心血管药理心功能不全

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,20,章 抗慢性心功能不全药物,慢性或充血性心力衰竭,（,chronic or congestive heart failure, CHF）,是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。,1,CHF,时心肌的功能和结构变化,：,心肌细胞凋亡、组织纤维化、心肌肥厚与重构。,一、,CHF,时心肌的功能变化,心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加，收缩及舒张功能障碍。,出现组织器官灌注不足，体循环、肺循环淤血等血流动力学的变化。,CHF,的病理生理,2,二、,CHF,时心肌的,结构变化,心肌细胞凋亡 ，能量生产障碍，细胞内,Ca+,超载。,心肌细胞外基质各成分增多，胶原量增加，心肌组织纤维化。,心肌细胞肥大，心肌肥厚与重构（心脏构形重建）。,3,三、,CHF,时神经内分泌变化,：交感神经系统激活、,RAAS,激活、,AVP,、,ET,、,TNF-,、,ANP,增多,1.,交感神经系统激活,2.,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,(RAAS),激活,3.,精氨酸加压素,(AVP),增多,4.,内皮素,(ET),增多,5.,肿瘤坏死因子,(TNF-,),增多,6.,心房利钠肽,(ANP),升高,7.,血管内皮舒张因子,(EPRF,即,NO),减少,8.,肾上腺髓质素,(AM),增加,4,四、,CHF,时心肌肾上腺素,受体信号转导的变化,：,1,密度降低、,G,s,脱偶联、,GRKs,活性倍增。,1.,心肌,1,受体密度降低。,2.,1,受体与兴奋性,Gs,蛋白脱偶联，,Gs,蛋白数量减少或活性降低。,3.,心肌细胞对,1,受体激动剂的反应性降低。,5,心 肌 病 变,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系 统 激 活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌,1,-,受体下调,心肌收缩力,心率,、耗氧量,心脏肥大、变形,心室重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,（扩血管药）,（利尿药，,醛固酮受体拮抗剂,）,(ACEI,，,AT,1,拮抗药,),（,受体阻断药）,(ACEI),（,正性肌力药物,）,CHF,病理生理机制及药物作用环节,前后负荷,6,传统药物治疗,：,以缓解症状为主。,现代治疗目标,：,缓解症状、并注重防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和改善预后，提高生活质,量。,CHF,药物治疗目的,7,CHF,药物治疗的演变,心脏模式,（洋地黄，,20,世纪,20,年代）,心肾模式,（洋地黄,+,利尿药，,40,60,年代）,心循环模式,（强心,+,利尿,+,扩血管药，,7080,年代）,神经内分泌综合调控模式,（,受体阻断药，,ACE,抑制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代）,8,加强心肌收缩力：,正性肌力作用药,(positive inotropic drugs),：,强心苷、非强心苷类的正性肌力作用药,(,受体激动药、磷酸二酯酶抑制药,),扩血管及逆转心肌肥厚：,血管紧张素,I,转化酶抑制药,(ACEI),、,血管紧张素,受体,(AT1),拮抗药、,受体阻断药,降低前后负荷：,扩血管药、利尿药（,氢氯噻嗪）,抗,CHF,药物的作用环节,9,治疗,CHF,药物分类,RAS,系统抑制药,：,1),ACEI,卡托普利；,2),AT,1,受体拮抗药 氯沙坦；,3),醛固酮拮抗药 螺内酯。,利尿药,：氢氯噻嗪，呋塞米,受体阻断药,：美托洛尔，卡维地洛。,强心苷类,：地高辛,其他,：,1),血管扩张药：硝普钠；,2),钙通道阻滞药：氨氯地平；,3),非苷类正性肌力药：米力农,10,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，,故又称洋地黄类,(digitalis),药物。临床常用的有,地高辛,(digoxin),洋地黄毒苷,(digitoxin),、,毒毛花苷,K,strophanthin K,及,毛花苷,C,(lanatoside C),。,强心苷类,cardiac glycosides,11,对心脏的作用,对心肌收缩力作用,对心率影响,心肌电生理特性影响,对,ECG,影响,对神经,-,内分泌作用,对血管及肾脏的作用,【,Effect and Mechanisms,】,强心苷类,cardiac glycosides,12,强心苷类,药理作用,1.,对心脏的作用,1),正性肌力作用,：加快心肌纤维缩短速率，对衰竭心脏作用尤佳，增加心输出量。,机制,：抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶，使心肌细胞内,Na,+,Ca,+,，,心肌收缩力加强。,NCE,NKA,AP,3Na,+,2K,+,K,+,i,Ca,2+,i,Na,+,i,13,1.,对心脏的作用,2),减慢心率作用,Negative chronotropic action,：,特点：只减慢,CHF,心脏窦性频率,机制：治疗量,CO,颈,A,窦、主,A,弓压力反射减弱，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，增强窦房结对,ACh,敏感性。,大量,直接抑制窦房结。,3),对心肌耗氧的影响,意义：负性频率,心动周期,舒张期,心室充盈好，利于,CO;,心肌自身供血,；心肌获充分休息心功能改善。,强心苷类,cardiac glycosides,14,1.,对心脏的作用,4),对传导组织及心肌电生理特性的影响,窦房结自律性,房室传导,心房,ERP,浦肯野纤维自律性，,ERP,机制：,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶细胞内,K,+,最大舒张电位（少负）自律性；除极速率,ERP,（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,强心苷类,cardiac glycosides,15,强心苷,对心脏传导组织及心肌,电生理特性的影响,电生理特性,窦房结,心房,房室结,浦肯耶纤维,自律性,传导性,有效不应期,强心苷类,cardiac glycosides,16,1.,对心脏的作用,5),对心电图的影响：,T,波幅度变小、倒置；,S-T,段鱼钩状；,P-R,间期延长；,Q-T,间期缩短；,P-P,间期延长。,正常,强心苷对心电图的特征性影响,强心苷类,cardiac glycosides,17,2.,对神经内分泌系统的作用,：引起呕吐、兴奋交感神经中枢、抑制,RAAS,。,对神经系统作用,治疗量：直接,/,反射性抑制交感神经活性；,长期应用降低循环,NA,，抑制交感活性，改善预后。,中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），促进心律失常发生。,神经内分泌作用,Digoxin,可抑制,RAS,；强心苷促进,ANP,分泌，恢复,ANP,受体敏感性而对抗,RAS,，产生利尿作用。,强心苷类,cardiac glycosides,18,3.,对肾脏、血管的作用,：,血管作用：,收缩血管平滑肌,外周阻力,局部血流,；,CHF,时，强心苷直接,/,间接抑制交感其缩血管效应,局部血流,肾脏作用：,CO,肾血流,间接,利尿；,抑制肾小管细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少对,Na,+,再吸收,直接,利尿,。,强心苷类,cardiac glycosides,19,T1/2,57,天,36h 23h 12-19h,地高辛,洋地黄毒苷,口服吸收,%,90100 6885 20-40,iv 2-5,iv,蛋白结合,%,97 25 5 5,肾排泄,%,10 6090 90-100 90-100,肝肠循环,27 6.8,少 少,生物转化,30-70 5-10,极少,0,毒毛花苷,K,西地兰,体内过程,洋地黄毒甙：肝功能不好易蓄积中毒，少用,.,地高辛：肾功能不好易蓄积中毒,.,强心苷类,cardiac glycosides,20,临床应用,1.,充血性心力衰竭,（,1,）对症治疗,（,2,）对不同原因引起的心力衰竭、疗效不一,2.,心律失常,：,1),心房纤颤；,2),心房扑动；,3),阵发性室上性心动过速。,强心苷类,cardiac glycosides,21,地高辛治疗,CHF,的优缺点,优点：,应用方便，每日口服一次即可。,长期久用疗效不减。,一般有效剂量毒副反应并不严重。,缺点：,没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,22,不良反应,1.,心脏毒性反应：各种心律失常,1,）快速型心律失常 室性早搏最早出现,2,）房室传导阻滞,3,）窦性心动过缓,2.,胃肠道： 注意与心衰未控制的症状相区别。,3.,神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视），应停药,心脏毒性机制,：,明显抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶，导致细胞内失,K,+,，,膜电位减小，自律性增高，传导减慢而引起心律失常。,23,防止中毒的措施,根据年龄、肾、心脏状况等制订用药方案，并随临床反应调整。,注意诱发因素,电解质紊乱 低,K,+,、低,Mg,2+,、高,Ca,2+,。,甲低、严重心衰、严重心肌损害。,肝、肾功能不全、老年人。,警惕中毒先兆,频发早搏、,窦性,心动过缓 、视觉障碍等。,24,中毒的救治,1.,及时停用强心苷,2.,补,K,+,，快速型心律失常者可用。,轻者口服，重者静滴。,3.,使用抗心律失常药,频发室早、室速、室颤者使用：,Phenytoin sodium,、,Lidocaine,窦性心动过缓、房室传导阻滞：,Atropine,4.,地高辛抗体的,Fab,片段：与强心苷有高度选择性和强大亲合力，可用于严重中毒。,25,使用方法,目前倾向于小剂量化，少采用全效量法,.,小剂量维持疗法：地高辛每日,0.25mg,（），经,6-7d,达到,Css.,肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少。,26,非苷类的正性肌力药,（一）儿茶酚胺类,1.,针对,CHF,致,1,受体下调，用于强心苷反应不佳或禁忌者，伴心率减慢或传导阻滞更适宜。,2.,多巴胺类引起死亡率高，不作常规用药。,3.,多巴胺、异布帕明,激动,D,1,、,D,2,、,、,受体。,多巴酚丁胺,主要激动心脏,1,受体。,27,非苷类的正性肌力药,（二）磷酸二酯酶抑制药,( PDEI ),抑制,PDE,，明显提高细胞内,cAMP,的含量,增加心肌收缩力，扩张动、静脉。,作用强、持久，无耐药现象出现。,长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致 死性心律失常、增加病死率，不宜长期用药。,28,非苷类的正性肌力药,3,.,临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。,4.,药物,米力农、氨力农、依诺昔酮。,左西孟旦,维司力农、匹莫苯：抑制,PDE,，并有钙增敏作用，为开发正性肌力药物的新方向。,29,受体阻断药,是,CHF,治疗学的一大创新性转变,药理作用,：,1),抗交感神经作用，阻断儿茶酚胺及,Ang,心肌毒性作用；上调,受体；阻断,1,受体。,2),对心脏功能与血流动力学影响：,抑制,RAAS,的激活水钠潴留、血管扩张、心脏前后负荷，逆转心肌重构。,3),抗心律失常、心肌缺血。,30,受体阻断药,临床应用,：,1.,扩张型心肌病者尤为合适，,尽早应用。,2.,目前已作为常规用药，同时与地高辛，利尿剂和,ACEI,联合应用。,卡维地洛,：,阻断,1,、,2,、,1,受体、,兼有扩血管,抗氧化。,注意事项,：,久观察，小剂量，合并用药。严重心动过缓、左室功能减退、传导阻滞、低血压、支哮者慎用。,31,RAAS,抑制药,血管紧张素原,Ang,Ang,ACE,AT,2,受体,肾素,缓激肽,失活,激肽原,AT,1,受体,糜酶旁路,1.,收缩血管+醛固酮：血压上升,2.促进细胞增殖肥大：心血管重构,释放,NO，,部分对抗,AT,1,受体受体作用,NO,PGI,2,32,ACE,抑制药,常用药物,：卡托普利,captopril、,依那普利,enalapril、,西拉普利,cilazapril、,贝那普利,benazapril、,培哚普利,perindopril、,雷米普利,ramipril、,福辛普利,fosinopril,等。,临床应用,：,CHF,基础用药。,33,ACE,抑制药,药理作用,阻止,AI,形成及其作用。保存缓激肽活性；减少缓激肽降解。,对血流动力学影响：降低全身血管阻力与左室充盈压、扩张冠脉与肾血管。,阻止心血管病理性重构。,抑制交感神经活性。,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。,34,AT,1,受体拮抗药,对,两种,途径产生的,Ang,都有拮抗作用；,不易引起,咳嗽,；,也能预防及逆转心血管,重构,。,CHF,血中醛固酮高，有保钠排钾、促生长作用。,螺内酯,spironolacton,降低,CHF,发病率、死亡率。,抗醛固酮药,35,利尿药,diuretics,药理作用,：排钠利尿，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉充血、肺水肿及外周水肿。,临床应用,：轻度者可单独应用，水肿明显者尤为适用；中度可联合用药，根据体重调节剂量；严重者可用高效利尿药。,注意事项,：肾功能不良、肾衰者影响药物疗效。,36,【,抗,CHF,机制,】,1,、扩张,V,回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）,2,、扩张小,A,外周阻力后负荷,COA,供血,(,用于,CO,明显减少而外周阻力升高者）,硝酸甘油：主要扩,V,。肼屈嗪：主要扩,A,。,硝普钠：扩,A,、,V,。哌唑嗪：扩,A,、,V,。,血管舒张药,37,血管舒张药,特点：,（,1,）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳,（,2,）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；,（,3,）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,38,