细胞凋亡的死亡受体途径

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/12/29,#,细胞凋亡的死亡受体途径,报告组成员：李超楠 宋正星,二,0,一四年,12,月,29,日,死亡受体：,Fas,、,FasL,是,Fas,的配体,DD (death domain),死亡结构域,caspase-8,凋亡蛋白酶,8,，又称半胱天冬酶,DED,（,Death effector domain,）死亡效应区,FADD,（,Fas-associated death domain,）死亡结构域结合蛋白,DISC,（,death-inducing signaling complex,）死亡诱导信号复合体,一、细胞凋亡（,Apoptosis,）,Apo-,离开,Ptosis,落下,PCD ( programmed cell death ),细胞凋亡,在多细胞生物的个体发育和机体,内稳态,平衡的维持中起着重要作用。凋亡规律一旦失常,机体,将出现病理,现象。,二、死亡受体,细胞凋亡,的死亡受体,(,death recepto,r , DR),途径是一,条,主要的细胞凋亡调控途径,。,（,1,）细胞,表面的死亡受体在细胞凋亡,过程,中发挥重要作用,它们通过结合特定的死亡,配体而,诱导细胞凋亡。这些死亡受体在与配体结合后,的几,秒钟之内,可激活效应分子天冬蛋白酶,( caspase,),并在几小时之内诱导凋亡发生。,（,2,）死亡受体家族的发现与肿瘤的治疗密切相关，人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感染时肿瘤会自然消退。人们从细菌中分离到一种使肿瘤消退的毒素，即细菌内毒素,( endotoxin),。用这种内毒素处理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏死的因子，不久揭开了对,TNF,受体膜蛋白超家族的研究。死亡受体均属于肿瘤坏死因子受体,( TNF,),超家族的成员。,（,3,）死亡受体家族成员特点,其共同特点是具有富含,Cys,的胞外结构域和胞内死亡结构域,DD(dea th domain),。,DD,使死亡信号得以进一步传递,启动,凋亡，为本途径的始动效应区,。,（,4,）几种典型的死亡受体,Fas,、,T,NFR1,、,T NFR2,、,DR3,、,DR4,和,DR5,等。,1,、,Fas,和,FasL,（,1,）,Fas,和,FasL,是细胞表面转膜蛋白，由胞浆的,C,末端区、跨膜区、胞膜外的,N,末端区三部分组成。,Fas,胞内区含有死亡结构域,DD,，在传递凋亡信号中发挥关键性作用。,（,2,）,FasL,是,Fas,的配体，膜结合型的,FasL,( mFasL,),可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的,FasL (,sFasL,),，而三聚化的,sFasL,才具有功能。,三、,Fas/FasL,死亡受体途径,2,、,Fas/FasL,受体途径的作用,细胞免疫反应结束时，除去活化的,T,细胞。,细胞毒,T,淋巴细胞和天然杀伤细胞杀死靶细胞,在一些免疫豁免器官,(,如眼睛,),中杀死炎症细胞。,3,、,Fas/FasL,介导细胞凋亡的调控途径,（,1,）,Fas / FasL,诱导细胞凋亡是,Fas,受体与,FasL,三聚体结合，,每一个,FasL,三聚体分子可结合,3,个,Fas,分子。因为死亡结构域有与另一个死亡结构域结合的倾向,所以,Fas,的受体死亡结构域相互聚集。,（,2,）,FADD ( Fas-asso ciated death domain,）是死亡结构域结合蛋白,;,通过自身的死亡结构域与聚集的受体死亡结构域结合。,FADD,还携带一个死亡效应区,DED( death effector domain),，通过同源相互反应可以募集到含无活性,procaspase,8,蛋白的,DED,，形成的蛋白复合物叫做,DISC,（,death-inducing signaling complex),。,Procaspase,8,被水解切割成有活性的,caspase,8,然后激活其下游效应蛋白酶使细胞走向凋亡。,Figure 2: Graphic illustration showing the organization of mammalian initiator proteases (procaspases),having either CARD (e. g. caspase-2 and 3) or two DEDs (e. g. caspase-8) associated with long prodomain. The proteolytic cleavage (shown by arrow) takes place at specific sites during the production of the active enzyme. The active site of a caspase is determined by the four loops (L1-4).Monomer form of caspases are generally formed by two subunits, i. e., a large (17-21 kDa) and a small (10-13k Da) subunit,.,Figure 3: Diagrammatic view of initiator procaspase-8 activation. The zymogens of initiator procaspase,exist as suppressed monomers. The prodomain of caspase-8 consists of two DED. The largeand small subunits are shown by L and S respectively. The dimerization of monomeric units of caspaseresults into active dimeric caspase due to their proteolytic,activation. The active dimeric caspase has two active-sites whose conformation is conserved in all known caspases.,4,、,Caspase,8,激活,caspase,3,有两种途径,:,一是，,caspase,8,切割,BID,，使它的,COOH,端转位到线粒体，触发线粒体促凋亡因子,Cyt C,和,SMAC/ DIABLO,的释放，进而激活,caspase,9,，通过活化的,caspase,9,激活,caspase,3,执行凋亡。,二是，,caspase,8,直接激活,caspase,3,，执行凋亡。,谢谢,！,