胰岛素理论知识

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Slide no,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Slide no,*,胰岛素,理论,知识,糖尿病的定义,糖尿病（,DM,）是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的胰岛素分泌缺陷或 /和胰岛素作用障碍所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、多饮、多食及体重减轻 。,1,血糖调节,血糖,王海燕主编,.,北京大学医学教材,内科学,.,北京大学出版社,.P1108,来源,去路,食物摄取,碳水化合物,（,+,）,肝糖原分解（,+,）,脂肪酸,/,氨基酸转化（,+,）,外周组织摄取利用（,-,）,肝糖原合成（,-,）,转化成脂肪酸,/,氨基酸（,-,）,激素调节,胰岛素（）,胰高血糖素，生长激素，皮质激素。（）,2,胰岛素的生理作用,-,胰岛的基本解剖生理,正常胰岛结构模式图,正常胰岛结构,胰腺解剖位置,胰,岛中的,細胞,(,綠色和橘色,),2,胰岛素的生理作用,-,胰岛与内分泌细胞,胰腺 80克 内分泌 0.8克 100200万个胰岛,分类,所占百分比,分泌激素,A（） 2030,胰高糖素,B（） 4060,胰岛素、,C,肽、胰岛素原,D（） 515,生长抑素、胃泌素,D1 05,胰血管肠肽,F（PP） 510,胰多肽,Joslin,糖尿病学, 2007,；,45,2,胰岛素的生理作用,-,胰岛素原、胰岛素、,C,肽,胰岛素原胰岛素,C,肽 86 氨基酸 9000分子量,胰岛素,A,链,B,链 3个,SS 51,氨基酸 5800分子量,唯一降血糖激素,C,肽 31氨基酸 3020 分子量,21,A,链,C,肽,B,链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin,糖尿病学, 2007,；,69,70,2,胰岛素的生理作用,促进：,葡萄糖氧化利用，降低血糖,脂肪和蛋白质的合成,肝糖原和肌糖原合成,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌,(pmol/min),2,胰岛素的生理作用,-,正常人胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,2,胰岛素的生理作用,-,生理性胰岛素分泌的分类,根据进餐与否（糖负荷）分类,基础胰岛素分泌,餐时胰岛素分泌,分泌量：为全天总量的,50,，约为,18-32iu/,日。,生理作用：抑制肝糖原的分解。,临床意义：与胰高血糖素等升糖激素拮抗作用，,维持空腹和餐前血糖水平正常。,Melissa K, et al. Joslin Diabetes Mellitus(14,th,), p112.,2,胰岛素的生理作用,-,基础胰岛素分泌,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在,3-5,分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映,细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后,10-20,分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300,200,100,0,0 20 40 60 80 120,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,mmol,pmmol/L,Pratley RE et al. Diabetologia 2001; 44: 92945.,第二时相,2,胰岛素的生理作用,-1,相（早相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出,迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取,抑制胰高血糖素分泌,减少脂肪分解和游离脂肪酸释放,减小餐后血糖升高幅度,缩短血糖升高持续时间,抑制后期高胰岛素血症,餐后血糖的组成,餐前血糖,肝糖输出,降低,进餐吸收,餐后血糖,餐后血糖,=,餐前血糖,+,进餐吸收,-,肝糖输出减少,进餐,餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成,Kelley D et al.,Metabolism.,1994;43:15491557.,2,型糖尿病,正常人,Time (minutes),葡萄糖吸收,(mol/min/kg),内源性葡萄糖生成,(mol/min/kg),2,6,10,14,18,-30,-15,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,-2,2,6,10,14,18,进餐,餐后血糖的组成,餐前血糖,肝糖输出,降低,进餐吸收,餐后血糖,餐后血糖,=,餐前血糖,+,进餐吸收,-,肝糖输出减少,进餐,内源性葡萄糖的生成决定了,餐后血糖的升幅,2,胰岛素的生理作用,-,2,相,(,晚相,),胰岛素分泌,正常人,持续高糖负荷下出现的,2,个分泌高峰,2,相（晚相）分泌依赖于血糖水平升降,反映：储存,+,新合成胰岛素,胰岛素原比例正常,T2DM,患者,2,相（晚相）可病理性增高，随病程进展也逐渐下降,持续高糖刺激若超过,B,细胞应答能力,导致大量胰岛素原随之释放,3,糖尿病分型,I,、,1,型糖尿病,II,、,2,型糖尿病（大于,95%,）,III,、其他特异型,A.,细胞功能基因缺陷,B.,胰岛素作用的基因异常,C.,胰腺外分泌疾病,D.,内分泌疾病,E.,药物或化学制剂所致的糖尿病,F.,感染,G.,非常见的免疫介导的糖尿病,H.,并有糖尿病的其他遗传综合征,IV,、妊娠糖尿病,1,型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒,典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病,血浆胰岛素水平低,必须依赖胰岛素治疗,自身抗体（,GAD65,、,ICA,、,IAA,）,多为阳性,4,糖尿病发病机制,- 1,型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1,型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等,.,内分泌学,2004,1436-1438,2,型糖尿病,特征,多于成年尤其是,45,岁以上起病,多数起病缓慢，隐匿,血浆胰岛素相对性降低,胰岛素的效应相对不好,多数无需依赖胰岛素，但在诱因下可发生酮症。,可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。,常有家族史，但遗传因素复杂。,遗传,（,细胞缺陷）,4,糖尿病发病机制,-2,型糖尿病发病机制,环境因素（肥胖,、生活方式等）,2,型糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等,.,内分泌学,2004,1438-1446,0,30,45,60,遗传因素,胰岛素抵抗,胰岛素缺陷,肥胖,宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2,型糖尿病,3050,的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症,环境因素,后天获得性的肥胖,久坐的生活方式,吸烟,外源性的毒素,4,糖尿病发病机制,-,2,型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,廖二元等,.,内分泌学,2004,1438-1446,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2,型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,5,糖尿病症状,-,糖尿病典型表现,5,糖尿病症状,-,糖尿病的其他症状,6,糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度,200mg/dl(11.1mmol/l),或 者,空腹血浆葡萄糖浓度,126mg/dl,（,7.0mmol/l),或 者,OGTT2,小时血浆葡萄糖浓度,200mg/dl(11.1mmol/l),需在另外一天对上述结果进行核实,6,糖尿病的诊断标准,-,糖尿病诊断的注意事项,血糖为静脉血浆葡萄糖,随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系,空腹指无能量摄入至少,8-14,小时,随机血糖不能用于诊断,IGT,和,IFG,诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行,指尖血糖和尿糖不能用于诊断,7,糖尿病前期,-,糖调节受损,糖调节受损,（,Impaired Glucose Regulation; IGR,）：指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态,包括,：,1.,空腹葡萄糖调节受损,(Impaired Fasting Glucose IFG),：空腹血糖介于,5.6,(,6.1?,),之间,2.,糖耐量低减,(Impaired Glucose Tolerance IGT ),：,OGTT2,小时血糖介于之间,NGT,IFG,IFG+IGT,IGT,DM,7.0,11.1,FPG mmol/l,2hr PPG mmol/l,5.6,IFG,IFG+IGT,7,糖尿病前期,-,图示,8,糖尿病相关诊断技术,-,血糖方面的检查,口服葡萄糖耐量试验（,OGTT,）,：,用于诊断和鉴别糖尿病及糖尿病前期,正常上限值,：,OGTT,2h,：（,140mg/dl,）,操作方法,：,注意事项,：,试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动， 无需卧床；试验前停用影响,OGTT,的药物如避孕药、利尿剂、,-,肾上腺能阻滞剂。,正常人及,T2DM,病人,OGTT,时胰岛素分泌特点,Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,糖摄入后时间(,分钟）,2型糖尿病,正常人,8,糖尿病相关诊断技术,-,胰岛,B,细胞功能检测,血清,C,肽测定,胰岛素和,C,肽等分子从胰岛,B,细胞释放，但半衰期不同。,在未使用胰岛素治疗的病人，胰岛素和,C,肽水平是成正比的。,在使用胰岛素治疗或体内有胰岛素抗体的病人，只有,C,肽才能反映自身胰岛细胞功能。,8,糖尿病相关诊断技术,-,胰岛,B,细胞功能检测,胰岛素原：,胰岛素原包括胰岛素,A,，,B,，,C,链，生物活性只有胰岛素的,10%,正常情况下血总胰岛素中大约,20%,是胰岛素原,糖尿病状态下，胰岛素原的比例增高,9,中国,2,型糖尿病控制目标,理想,尚可,差,血糖,(mmol/L),空腹,非空腹,4.46.1,4.48.0,7.0, 10.0,7.0,10.0,HbA,1c,(%),6.5,6.5 7.5,7.5,血压,(mmHg),130/80,130/80 140/90,140/90,BMI(kg/m,2,),男性,女性,25,24,27,26,27,26,TC(mmol/L),4.5,4.5,6.0,HDL-C(mmol/L),1.1,1.1 0.9,0.9,TG(mmol/L),1.5,2.2,2.2,LDL-C(mmol/L),2.6,2.6 4.0,4.0,胰岛素治疗进展,目录,一 概论,二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症,三 人胰岛素,四 胰岛素类似物,五不良反应,胰岛素,世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素的研发史,18,世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：,发现胰岛素,得到胰岛素,了解胰岛素,合成胰岛素,改造胰岛素,1921,年,诺和诺德公司于,1923,年,开始胰岛素的商业化生产,诺和诺德公司创始人,丹麦生理学家,August Steenberg Krogh,诺贝尔奖,获得者,目录,一 概论,二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症,三 人胰岛素,四 胰岛素类似物,五不良反应,药用,胰岛素种类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,短效,人胰岛素,中效,人胰,岛,素,预混人胰岛素,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,胰岛素的结构,胰岛素的两个肽链分别为,21,个氨基酸组成的,A,链和,30,个氨基酸组成的,B,链，氨基酸排列有种属差异。,猪胰岛素与人胰岛素仅在,B,链第,30,位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在,A,链上还有两个氨基酸不同。,人胰岛素的一级结构,降糖激素,胰岛素,升糖激素,皮质醇,甲状腺素,生长激素,肾上腺素,胰高糖素,胰岛素,体内唯一的降糖激素,胰岛素治疗的适 应 症,1型,DM,2,型,DM,急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等,肝、肾功能严重损害,不能耐受口服降糖药,口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效,口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素,空腹血糖大于250,mg/dl,糖尿病合并妊娠,其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、,伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病,用于糖尿病的,治疗-目的,预防严重代谢紊乱,预防长期的大血管和微血管并发症,缓解高血糖引起的症状,避免频繁的低血糖发生,改善生活质量,，延长寿命,何时开始胰岛素治疗,国际性指南,IDF 2005:,实际上大部分,2,型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗,当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；,当口服药物已使用至最大剂量仍,HbA1c 7.5%,，开始胰岛素治疗,ADA 2006,：,对于病人个体而言，,HbA1c,的控制目标应该是：在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（,6.0%,）,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础,从小剂量开始,剂量个体化,监测血糖，防治低血糖反应,1,型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化,开始胰岛素剂量为,公斤,(,体重,)/,天,每,3-4,天逐渐调整,2-4,单位,直到血糖滿意控制,内分泌学，廖二元、超楚生主编，,2004,年,1,型糖尿病胰岛素治疗,注意:,1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品,2. 注意夜间低血糖，睡前加餐,3.,注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药,4.,运动前进餐，饮食、运动要定时定量,5.,感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量,6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖,7. 应坚持,“,蜜月期,”,使用少量胰岛素,1,型糖尿病胰岛素治疗方案,(1),基础,餐前加強疗法,每日注射,4,次,短效胰岛素,中效或长效胰岛素,预混型人胰岛素每日注射两次,1,型糖尿病胰岛素治疗方案,(2),预混型人胰岛素,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足,改善胰岛素敏感性,改善内源性胰岛素分泌,抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出,降低高糖对,-,细胞的毒性作用,在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用,补充治疗,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在,B,细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因,补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,原发性口服药物失效,在使用口服药治疗的第一,个月内，无法达到满意的血糖,控制,(FPG,14mmol/L),，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性口服药失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制,血糖， 最近,2-3,个月内，口服药已使用到次,大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：,空腹血糖,口服降糖药物失效,-,糖尿病,进展的结果,约有,30%,的,2,型,DM,患者磺脲类药物原发性失效,每年大约有,10%,的,2,型糖尿病患者出现继发失效,糖尿病病程为,5,年时,50%,2,型糖尿病患者需用胰岛素,糖尿病病程为,10,年时,60%,2,型糖尿病患者需用胰岛素,糖尿病患者病程,14,年后，,细胞功能衰竭,任何口服,降糖药均无法维持血糖控制,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素,一般睡前给予中效或长效胰岛素，空腹血糖下降满意后白天餐后血糖可以明显改善,每日,2,次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂,口服药失效后胰岛素的起始方案,加用每日,1,次,NPH,或长效胰岛素类似物,优点：方便，易于接受,缺点：血糖控制不如次注射预混胰岛素类似物，对餐后血糖控制不好；,每日,2,次预混胰岛素类似物,满足以上所有要求，在提供基础胰岛素的同时控制餐后血糖，可使绝大多数患者得到很好的血糖控制,型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗,继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变,晚餐前,单位,/,公斤体重中效胰岛素,NPH,或长效胰岛素,必要时早晚各一次中效或长效胰岛素,诺和灵,N(,中效,) (,特充、瓶装,笔芯,),2,型 糖 尿 病胰 岛 素 补 充 治 疗,-,继 续 口 服 降 糖 药 物 治 疗 ， 原 口 服 药 剂 量 不 变,从 早 餐 前 或 晚 餐 前,0.1 - 0.2,u,/,公 斤 体 重 预 混 胰 岛 素,(,如诺和锐,30,或诺 和 灵,30R,、,50R),开 始,2,型糖尿病的,胰岛素替代治疗,理由,口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,胰岛,B,细胞胰岛素分泌的进行性减退,血糖控制需更严格,出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗,出现严重并发症,替代治疗,可停用口服降糖药物，改为胰岛素替代,:,每日两次,：早晚餐前预混胰岛素,每日四次,：三餐餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物，,睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物,胰岛素泵治疗,目录,一 概论,二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症,三 人胰岛素,四 胰岛素类似物,五不良反应,胰岛素不断研发进步的趋势,动物胰岛素的副作用,免疫反应,胰岛素耐药,高血糖、低血糖反复发生,注射部位脂肪萎缩,水肿（水钠潴留）,诺和灵,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致,以酵母细胞为宿主基因合成,免疫原性最低,副反应最低,使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵,人胰岛素，平均剂量减少,15,30,剂型完全，满足不同糖尿病患者血糖控制的要求,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素,无色澄清溶液,可以皮下注射、肌肉注射、,静脉点滴,起始作用时间小时,最大作用时间,:1,至,3,小时,作用维持时间,:8,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,R,国际色标,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：小时,最大作用时间：,4,至,12,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,N,国际色标,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,30R,30%R+70%N,国际色标,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素,白色混悬液,只用于皮下注射,起始作用时间：小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,诺和灵,50R,50%R+50%N,国际色标,通过辩别颜色就可以选择诺和灵,的种类,短效,诺和灵,R,黄色,中效,诺和灵,N,绿色,预混,诺和灵,30R,红棕色,预混,诺和灵,50R,灰色,瓶装与笔芯浓度不同，相差倍！,胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐,上午 下午,R R,NPH,NPH,30R/50R,30R/50R,早餐 午餐 晚餐,上午 下午,(30R,或,50R ),R R R,NPH,胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（,10,：,00,）,上午 下午 夜间,R R R,NPH,胰岛素治疗方案,目录,一 概论,二 胰岛素的种类、结构、作用、适应症,三 人胰岛素,四 胰岛素类似物,五不良反应,生理胰岛素模式,:,基础胰岛素,餐时相关的胰岛素峰值,生理胰岛素作用模式,可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配,可溶人胰岛素,可以模拟基础和餐时胰岛素分泌,但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式,双相人胰岛素,30R,中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是,存在变异性大，有峰值的缺点,NPH,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,10,3,10,4,10,5,10,8,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,作用时间长,注射时间不方便,餐后高血糖,低血糖危险增加,超过,3/4,的患者无法,在餐前,30,分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,200,，持续,48,小时者可以确诊为,胰岛素抗药性,（六,）,胰岛素水肿,：,糖尿病未控制前，体内有失水、失钠、细胞外液减少，一旦接受胰岛素治疗，血糖控制后,46,日内，体内水钠潴留，出现颜面与四肢水肿，一般数日内可自行吸收,（七）,屈光不正,：,胰岛素治疗后血糖迅速下降，引起眼晶体、玻璃体渗透压改变，晶体内水份外溢而视物模糊，屈光率下降，一般,24,周自愈,（远视近视）,（八）,体重增加,：,尤以老年,2,型糖尿病人多见。在注射胰岛素后引起腹部肥胖，为高胰岛素血症的表现，可改用纯化胰岛素或加服口服降糖药，以减少胰岛素用量,12,胰岛素治疗,-,胰岛素治疗中常见现象,黎明现象,是生理反应，由于午夜后和清晨升高血糖的激素（反调节激素）分泌增多，而糖尿病病人胰岛素的分泌不足或完全缺乏，不能使升高的血糖下降，因而清晨空腹血糖升高，称为“黎明现象”。,Somogyi,现象,是由于胰岛素用量过大引起，经常在午夜后凌晨,2-4,时发生明显或不明显的低血糖，引起反调节激素的分泌增多，导致清晨血糖升高。,12,胰岛素治疗,-,胰岛素治疗中常见现象,胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖,胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖,10pm12am2am4am6am8am,正常血糖水平,血糖水平,黎明现象,苏木杰现象（,somogyi),提 问 与 回 答,