第五章单基因遗传病1

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第,5,章 单基因遗传病,第五章 单基因疾病的遗传,系谱与系谱分析法,常染色体显、隐性遗传病的遗传,X,连锁显、隐性遗传病的遗传,Y,连锁遗传病的遗传,影响单基因遗传病分析的因素,Monogenic disease/,disorder,Single gene disease,/,disorder,单基因遗传病,:,疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。,单基因病分类,常染色体遗传,:,常染色体,显性,遗传,常染色体,隐性,遗传,X,伴性遗传：,X,伴性,显性,遗传,X,连锁,隐性,遗传,Y,连锁遗传： 限于男性,(,一,),系谱与系谱分析法,(pedigree analysis),先证者（,proband,）,是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员,。,系谱,从先证者,(proband),入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,家系图常用符号,(,二,),常染色体显性遗传病的遗传,(autosomal dominant inheritance,AD),1,、常染色体显性遗传典型系谱,2,、常染色体完全显性遗传的特征,男、女患病的机会均等；,患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有,1/2,的可能性也为患者；,连续传递,:,连续几代都有患者；,双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,3,、染色体显性遗传病的最常见婚配,4.,常染色体显性遗传病举例,P44,表,5-1,家族性高胆固醇血症,(,不完全显性或半显性,),短指,(,趾,),症,A1,型,成骨不全,I,型,(,不规则显性,),神经纤维瘤,多发性家族性结肠息肉,成年多囊肾,肌强直性营养不良,(,延迟显性, delayed dominance,),Huntington,舞蹈症,Marfan,综合症,目前已被认识的常染色体显性遗传病约有,160,余种,神经纤维瘤患者,（,1,）完全显性（,complete dominance,）：,AA,和,Aa,表型无差别。,仅有很少病种：,Huntington,舞蹈症,(Huntingdon chorea),并指症,型（,syndactyly type I,）,多发性内分泌腺瘤,(,multiple endocrine neoplasia,）,5.,一些特殊情况,P44,它是杂合子,Dd,的表现介于显性纯合子,DD,和隐性纯合子,dd,的表现型之间，即在杂合子,Dd,中显性基因,D,和隐性基因,d,的作用均得到一定程度的表现。,DDDddd,例、软骨发育不全,（,2,）不完全显性,(incomplete dominance),半显性（,semi-dominance,）,(3),不规则显性,杂合子（,Aa,）在不同条件下，可以不同程度地表现性状，甚至不出现相应的表型。,如多指（轴后,型,A,型）,1,2,3,4,1,2,3,4,1,2,3,4,一个多指系谱,a.,外显率（,penetrance,）,是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中得,以表现的百分比。,完全外显,（,complete penetrance,）,:,外显率,100,外显不全或不完全外显,（,incomplete penetrance,）,:,外显率低于,100,外显率是个统计数字,针对特定个体,:,有或无,外显率取决于考察的性状和检查手段：,多指症：肉眼观察正常，,X,线检查，外显率提高,外显率取决于考察的患者年龄组：,部分,AD,疾病随年龄增加，发病率增加,以多指（趾）症为例：,在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为,25,人，而实际具有多指（趾）表型的人类为,20,人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为,20/25100,=80,。,指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差异。,如多指,(,趾,):,桡侧、尺侧多指,手、脚多指,原因：基因（其他基因影响致病基因的作用）和环境因素的影响,b.,表现度（,expressivity,）,表现度：,例如：,多指症致病基因可以表现为：,左或右手,手指数多少的不一。,Camptodactyly (,屈指症,),双手,右手,左手,表现度,4.,共显性（,codominance,）,一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。,人类,ABO,血型系统,MN,血型系统,HLA,系统的遗传,例如：,ABO,血型,(,I,A,与,I,B,共显性）,血型 基因型,AB,型,I,A,I,B,A,型,I,A,i /I,A,I,A,B,型,I,B,i/ I,B,I,B,O,型,ii,5.,延迟显性,(delayed dominance),杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病。,例如：,Huntington,舞蹈病常于,30,岁,40,岁间发病。,Huntington,舞蹈病,:4p16.3,Huntingtin,基因中,5-CAG-3,序列重复次数,:,正常的,6,35,次􀀅,36,121,个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大增加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。,6.,从性遗传,sex-influenced inheritance,杂合子,（,Aa,）的表达受性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。,从性遗传举例,:,原发性血色素病,遗传性铁代谢障碍疾病,，铁质蓄积到,10-35g,才出现症状；,典型症状,：皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病；,男性多于女性,：男性是女性发病率的,10-20,倍。,原因,：女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导,致铁丢失。,（三）常染色体隐性遗传病的遗传,(autosomal recessive, AR),1,、常染色体隐性遗传典型系谱,2,、常染色体完全隐性遗传的特征,男女发病机会相等；,散发的,无连续传递现象,;,患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的,肯定携带者,(obligate carrier),:,患儿占,1/4,，患儿的正常同胞中有,2/3,的为,可能携带者（,probable carrier,）,；,近亲婚配时，发病率高。,3,、常见婚配图解,4,、常染色体隐性遗传病举例,P57,表,5-4,镰状细胞贫血,婴儿黑朦性白痴,-,地中海贫血,同型胱氨酸尿症,苯丙酮尿症,型（,PKU ,）,尿黑酸尿症,Friedreich,家族性共济失调,半乳糖血症,肝豆状核变性,粘多糖累积症,I,型,先天聋哑,型,白化病,Gaucher,病,囊性纤维变性,先天性聋哑,I,型,苯丙酮尿症,型（,PKU,）发病机制,Omim,编号：,# 261600,发病率：,1/16500,基因座：,12q22-q24,病因：肝脏的,PHA,（,phenylalanine hydroxylase,）,缺乏,症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有,“,发霉,”,臭味或鼠尿味,，,智力低下，,60%,患儿有脑,电图异常。,产前诊断,:,PCR,扩增基因，结合测序，检测,PHA,基因,Phenylketonuria, PKU I,苯丙酮尿症发病机制,苯丙酮尿症,付产物,（,phenylketonuriapku,）,苯丙酮酸,苯乳酸、苯乙酸,（血、汗、尿）,基因突变,苯丙氨酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,苯丙氨酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,苯丙氨酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,苯丙氨酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,白化病发病机制,白化病,（,albinsm),终产物,遗传方式：,AR,代谢途径：,苯丙氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,基因突变,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,临床症状：皮肤、毛发白色,近亲婚配和亲缘系数,（,consanguineous marriage & coefficient of relationship),近亲婚配：是指配偶在,34,代之内有共同的祖先的婚配。,亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。,5.,近亲婚配情况下，子女,AR,遗传病发病风险高？,亲属级别和亲缘系数,一级亲属,-,父母、子女、同胞,父亲或母亲有,A,基因，子代得到,A,基因的机会是：,1/2,反之，若子代有,A,基因，其父或母有,A,基因的机会也是：,1/2,故,k,（亲子）,=,1/2,A,II 1,和,II 2,从父亲或母亲同时获得,A,或,A,的可能性？,1/4+,1/4=1/2,A,二级亲属,（祖父母,/,外祖父母，叔姑,/,舅姨，半同胞，侄与侄女,/,甥与甥女，孙子女,/,外孙子女）,现以祖孙为例：祖父有,A,基因，孙子也有,A,基因的机会是：,1/2 x 1/2 = 1/4,故,k,（祖孙）,=,1/4,三级亲属,（曾祖父母,/,曾外祖父母，曾孙子女,/,曾外孙子女，一级表亲）,以一级表亲为例：,III,1,和,III,2,同时从,I,1,得到,i,基因的机会是1/4,x 1/4 =1/16,同理，,III,1,和,III,2,同时从,I,2,得到,i,基因的机会也是1/4,x 1/4 =1/16,故他们从共同的祖先,I,1,或,I,2,得到同一基因的机会是,1/16+1/16=1/8,k,（三,级亲） = 1/8,亲缘系数,(k) =,(1/2),亲属级数,上图提示了近亲婚配的危害性：,随机婚配每胎得患儿的概率为：,1/90 000,姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：,1/4 800,？,？,6. Weinberg,先证者法,(,自学,)P50,小家庭,AR,病的同胞发病比例偏高？,（四）,X,连锁显性遗传病,X-linked inheritance (XD),基因位于,X,染色体上,为显性,1,、,X,连锁显性遗传病典型系谱,2,、,X,连锁显性遗传病婚配图解,男,:XY (,半合子,),女,:XX,女性发病率高,1,倍,病情比男性轻,Y?,3,、,X,连锁显性遗传特点,：,女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；,患者的双亲中必有一名是该病患者；,男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；,女性患者（杂合子）的子女各有,50,的可能性是该病的患者；,连续传递现象,(,如何与常染色体显性遗传区分,?),。,4. X,连锁显性遗传病,X-linked dominant,XD,表,5-6 P60,口面指综合征,型,型高氨血症,(,鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏,),Alport,综合征色素失调症,抗维生素,D,佝偻病,(# 307800),vitamin D-resistant Rickets,家族性低磷血症,familial hypophosphatemia,肾性低血磷性佝偻病,renal hypophosphatemic,rickets,临床症状：,血磷低下，对一般剂量维生素,D,没有反应；尿磷增加；钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常；佝偻病症状发生在一周岁以后；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常,例如：抗维生素,D,佝偻病,(# 307800),牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；,并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身材矮小,例如：口面指综合征,(,五,),连锁隐性遗传病基因位于,X,上,隐性,(X-recessive inheritance, XR),1,、,X,连锁隐性遗传病的遗传典型系谱,2,、,XR,常见的遗传婚配图解,常见婚配方式,3,、,X,连锁隐性遗传病的遗传特点,：,男性患者远多于女性患者多；,双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有,1/2,的可能性为携带者；,男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；,如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,4. Lyon,假说（,Lyon hypothesis,）,在,雌性,的哺乳动物体细胞,间期,核中，除一条,X,染色体外，其余的,X,染色体常浓缩成染色较深的染色质小体，此即为巴氏小体,(Barr body),。,巴氏小体,-,浓缩的、惰性的异染色质体,-,失活的,X,染色体,4. X,染色体失活,Lyon,假说的要点,1,）正常雌性哺乳动物体细胞中的,两个,X,染色体,之一,在遗传性状表达上是失活的；,2,）在同一个体的不同细胞中，,失活是随机的,-,来源于雌性亲本或来源于雄性亲本,3,）,失活发生在胚胎发育的早期,，人在胚胎发育的第,16,天。,5. XR,遗传病举例,红绿色盲,(red green color blindness),假肥大型肌营养不良症（,Duchenne Muscular Dystrophy,）,Lesch-Nyhan,综合征,眼白化病（,ocular albinism,）,P5, 表,5-5,血友病遗传异质性,血友病是一种遗传性出血性疾病。根据缺乏因子的不同分为：,血友病甲（缺乏凝血因子,，又称血友病,A,、,血友病乙（缺乏凝血因子,，又称血友病,B,）,血友病丙（缺乏凝血因子,）。,哪种是,X,性连锁遗传的血友病,?,X,连锁隐性遗传病举例,Hunter,综合征,无丙种球蛋白血症,Fabry,病,(,糖鞘脂贮积症,),Wiskott-Aldrich,综合征,鱼鳞癣,肾性尿崩症,慢性肉芽肿病,假肥大型肌营养不良症（,Duchenne Muscular Dystrophy,）由编码抗肌萎缩蛋白,Dystrophin,的基因缺陷引起,编码抗肌萎缩蛋白,dystrophin,的基因结构,编码抗肌萎缩蛋白,dystrophin,的基因突变类型,假肥大型肌营养不良症的临床症状：,血清生化检查 肌酸磷酸激酶,(CK),明显升高；,肌肉活体组织检查 特征性的病理改变有散在的退行性变和坏死肌纤维。随着时间的延长，出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维的丧失，脂肪组织的替代 ；,肌电图：为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形持续时间缩短，而多相波增高。其他尚应做心电图、脑电图等检查。,六、,Y,连锁遗传病,-,全男性遗传,(Y-linked inheritance),1,、,Y,连锁遗传病的遗传典型系谱,外耳道多毛基因,无精子基因,睾丸决定因子基因,Y,连锁性状的遗传举例,1.,外耳道多毛,2.,睾丸决定因子（,TDF,）,Y,染色体的性别决定区（,SRY,）,引起的性腺发育不全,3.,无精或少精因子,（,OMIM 415000,）,P55,若干问题,1.,遗传异质性,genetic heterogeneity,表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可,能具不同的基因型（,等位异质性,和,非等位异质性,）,.,如,dystrophin,基因不同突变所引起的临床症状各不相同的,DMD,或,BMD-,等位异质性,由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。从已知的综合征中分出了亚型,(,遗传异质性,),。,遗传异质性几乎成为遗传的普通现象,。,遗传异质性,genetic heterogeneity,视网膜色素变性（,retinitispigmentosa,RP,）,具有遗传异质性,(,非等位异质性,),:,AD,、,AR,、,XR,连锁遗传，可能还有,Y,连锁遗传。,XR,： 伴高度近视,AR,和,AD,多为低度近视,;,病程进展（,AD,快，,AR,慢）,预后情况（,AD,较轻，,AR,致盲）,2.,基因多效性,genetic pleiotropy,一个基因可以决定或影响多个性状,产生多种表型效应。,半乳糖血症,:,神经系统,:,智力发育不全,消化系统,:,黄疸、腹水、肝硬化,眼： 白内障,初级效应,：蛋白质或酶直接或间接影响不同组织或器官的正常功能,.,次级效应：,在基因初级效应的基础上，通过连锁反应引起的一系列异常症状。,如,HbA HbS,红细胞镰刀型,(,初级效应,).,血液黏度增加、局部血流停滞、血管堵塞，出现各种临床症状,(,次级效应,).,遗传早现（,anticipation,）,遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,遗传性小脑共济失调,(Marie,型,),Spinocerebellar ataxias,SCAs,AD,1,个,Huntingdon,舞蹈症家系,限性遗传,sex-limited inheritance,基因位于,常染色体,或,性染色体,上，由于基因表达的性别限制，,只在一种性别表现,，而在另一种性别则完全不能表现。,例如： 男性的前列腺癌,;,女性的子宫阴道积液症。,遗传印迹,genetic imprinting,一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）来自其父方或母方，功能不同,.,又叫基因组印记（,genomic imprinting,）或,亲代印记（,parental imprinting,）,。,例如：,Huntington,舞蹈病,(#143100) Huntingdon Disease, Huntingdon Chorea,致病基因 由母亲传递 不呈早现现象,而由父亲传递 呈早现现象,原因：,HD,基因,(4p16.3),的动态突变,第,1,个外显子内存在一段多态的,CAG,重复序列,正常：,11,34,异常： 大于,34,其他疾病：脊髓小脑性共济失调,强直性肌萎缩及多发性神经纤维瘤,临床症状,:,慢性进行性加重的大舞蹈样动作,精神异常和智能衰退,表现型模拟（,phenocopy,）,由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。,例如：孕期病毒感染所致先天性聋哑,药物致聋哑（如链霉素致聋）,遗传病所致先天性聋哑,(,遗传,),请同学们预习,线粒体病,多基因病,