细菌耐药与合理用药

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,细菌耐药与合理用药,儿科,主要内容,细菌耐药,各类抗菌药物的作用特点,特殊用药,抗菌药物的PK/PD原理及其临床应用,1,st,Penicillin,Patient,Treated,第一例青霉素,耐药报导,肺炎链球菌耐药时间线,Year,Cipro FDA Approved (Bayer),First Levo US,Resistant,isolate Report,4 yrs,红霉素,发现 第一例红霉素,耐药报导,-,15 yrs -,-,24 yrs,-,Antibiotic Resistance A Global Problem,MRSA,MBL,VISA,VRSA,PRP,ESB,L,VRE,1961,1967,1983,1986,1988,1996,2002,All,-lactams,P,enicillin,3rd gen,cephalosporin,C,arbapenem,V,ancomycin,V,ancomycin,and,teicoplanin,V,ancomycin,and,teicoplanin,Emergence,S,pread,革兰阴性杆菌,革兰阴性杆菌,肠杆菌科,非发酵菌群,弧菌科,其他,埃希菌属：,大肠埃希氏,菌,克雷伯菌属：,肺炎克雷伯,、产酸克雷伯,志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏,沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒,枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌,肠杆菌属：,阴沟、产气,、聚团、杰高,沙雷菌属：,粘质,、液化、芳香,假单胞菌属：,铜绿假单胞菌,、荧光假单胞菌,伯克菌属：,洋葱,、鼻疽、假鼻疽、皮氏,不动杆菌属：,鲍曼、醋酸钙,、溶血、洛菲,产碱杆菌属：粪产碱,窄食单胞菌属：,嗜麦芽,黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香,临床关注的主要,-内酰胺酶,超广谱,-,内酰胺酶,(,ESBLs,),高产头孢菌素酶,(,AmpC,酶,),碳青霉烯类酶,(,金属酶及,2f,组,-,内酰胺酶,),超广谱,-内酰胺酶 (ESBLs),的耐药特点,水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单酰胺类（氨曲南）药物，产生,ESBL,的细菌对上述抗菌药物耐药。,对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性,四代头孢 ?,由质粒介导的2be类,-内酰胺酶,质粒介导的耐药,以下情况提示产ESBLs菌感染,肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌,对一个或多个三代头孢敏感性下降,常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药,三代头孢用药史,对头孢呋新耐药,对碳青霉烯敏感,头霉素、部分酶抑制剂有效,三、四代头孢临床治疗效果不好,ESBL敏感报告,临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。,Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility TestingCLSI,ESBL菌株的治疗原则,1、,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与,否，应避免使用,头孢菌素。,2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的,问题，原则上，用它们治疗产ESBL,菌株是不安全的。,3、可以用头霉菌素、碳青霉烯类、,-内,酰胺酶抑制剂复方制剂。,ESBL菌株的治疗原则,针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用,（1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁,（2）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑,（3）-内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦,产AmpC酶菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-3代）、单酰胺类以及酶抑制剂复合抗生素耐药，而对碳青霉烯类和四代头孢较为敏感。,AmpC,治疗原则,避免用：,青霉素、1-3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂,可以用：,碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP）,第4代头孢菌素,碳青酶烯水解酶,能够水解碳青霉烯类抗菌药物内酰胺酶有3类：,A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群）,OXA 23-27,金属酶,碳青霉烯类酶治疗原则,避免用：,青霉素、头孢菌素和所有的-内酰胺类,碳青酶烯类抗生素、-内酰胺/酶抑制剂,可以用：,AK-氨基糖苷类抗生素,AK-FQ（CIP）,其他耐药机制,OMP通透性,外排泵,整合子、基因盒、转座子,铜绿假单胞菌的耐药性,耐药机制,外膜通透性降低,产生灭活酶或钝化酶,主动外排系统将抗菌药物泵出胞外,本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、优力新、一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺胺等天然耐药,各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程中都可能发生耐药。,每种感染预备,2,3,个方案,例如：,imipenem + amikacin,pip/tazo + amikacin or cipro,Etc,为什么联合应用抗生素,扩大抗菌谱,限制耐药产生,如何联合,(,革兰阴性菌,)?,b-lactam,Amikacin,或,Ciprofloxacin,针对铜绿假单胞菌严重感染（多重耐药）,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌,(,排序第,5,位,),包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果,耐药率低于,50%,的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮,/,舒巴坦钠等,可作为临床选用药物,亚胺培南仍高度敏感,(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌还剩下什么药？,粘菌素或多粘菌素,B,舒巴坦,替加环素、米诺环素、多西环素,嗜麦芽窄食单孢菌,磺胺/四环素,+,头孢哌酮/舒巴坦、,头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、喹诺酮类,革兰阳性球菌,微球菌科,常见：葡萄球菌属,链球菌科,链球菌属,常见：,肠球菌属,粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（,VRE,）,金葡菌,表葡菌,（,VRE,）,溶血葡萄球菌,（,VRE,）,柠檬色葡萄球菌,A群链球菌 化脓链球菌,B群链球菌 无乳链球菌,肺炎链球菌（,PRSR,）,草绿色链球菌、D群链球菌,甲氧西林,(,或苯唑西林,),耐药葡萄球菌菌株（,MRSA,和,MRSCN,）感染的发生率增多,这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关,还出现了耐糖肽类抗生素,(,万古霉素和壁霉素,),的肠球菌,尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等,耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,*,耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义,：,对所有,b,-,内酰胺类,(,青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类,),抗生素,耐药,对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药,万古霉素和替考拉宁极少耐药,MRS的治疗（ MRSA和 MRSCN ）,治疗困难,旧药,万古霉素或去甲万古霉素利福平 或庆大霉素,喹诺酮类耐药性增加不推荐常规使用,替考拉宁,新药,利奈唑胺,达托霉素,替加环素,抗生素治疗无效情况的分析,出现耐药菌株,抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足,患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶,抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌,病灶不易清除,肺,病灶尚未引流，病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。,真菌感染或其他特殊的微生物感染,抗菌药物的作用特点和注意事项,抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性,如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制,杆菌肽 霉菌素,5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成,DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环,喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素,阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇,常用抗菌药物的抗菌作用特点与注意事项,一、青霉素类 杀菌、低毒、价廉,1.,青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V,溶血性链球菌,肺炎链球菌,草绿色链球菌,肠球菌,消化球菌,消化链球菌等,白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等,2.,耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等,用于产青霉素酶的葡萄球菌感染,3. 广谱青霉素,药理特点,（,1）,氨苄西林、阿莫西林,对革兰阳性球菌：上述各类链球菌,部分革兰阴性杆菌：,流感杆菌,沙门菌属,大肠埃希菌（耐药株85%）,（2）,哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林,铜绿假单胞菌,肠杆菌科细菌,革兰阳性球菌,注意事项,询问过敏史及做青霉素皮试,发生过敏性休克就地抢救,大剂量可引起青霉素脑病,不作鞘内注射,青霉素钾盐不可快速静注,青霉素类,通 用 名,商 品 名,规格/包装,注射用青霉素钠,400万u,注射用青霉素钠,80万u,注射用苄星青霉素,长效青霉素,120万u,注射用氨苄青霉素,0.5g,阿莫西林胶囊,阿莫仙,250mg24片,阿莫西林胶囊,阿莫西林,250mg20片,阿莫西林克拉维酸分散片,君尔清,12片,注射用阿莫西林舒巴坦,倍舒林,3g,注射用哌拉西林,氧哌嗪青霉素,2g,注射用哌拉西林舒巴坦,百定,1.25g,注射用哌拉西林他唑巴坦,康得力,2.25g,注射用美洛西林,力扬,2.0g,注射用美洛西林钠舒巴坦,佳洛坦,2.5g,注射用萘夫西林,欣轻三,1.0g,注射用呋布西林钠,2g,注射用呋布西林钠,二叶神,1g,二、头孢菌素类,第一代头孢菌素,品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等,药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌）,有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、,肺炎链球菌；,2. 对革兰阴性杆菌作用差,3.,头孢唑林常用于预防手术切口感染；,4. 对,-内酰胺酶不稳定；,5. 不能透过血脑屏障；,6. 有一定肾毒性。,第一代头孢菌素,通 用 名,商 品 名,规格/包装,注射用头孢唑林,塞福宁,1.0g,注射用五水头孢唑啉钠,新泰林,1.0g,注射用头孢噻吩,罗吩,2.0g,注射用头孢噻吩,罗吩,3.0g,注射用头孢替唑,特子社复,1.0g,注射用头孢替唑,洛亭,1.5g,注射用头孢硫脒,佳素,2.0g,注射用头孢硫脒,罗冰,1.0g,第二代头孢菌素,品种：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等,药理特点：1. 对革兰阳性球菌不如第一代；,2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代,3. 对,-,内酰胺酶稳定性增加；,4. 头孢呋辛透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎,5. 用于预防手术切口感染,6. 肾毒性低。,7. 对厌氧菌有一定作用。,第二代头孢菌素,通 用 名,商 品 名,规格/包装,注射用头孢呋辛（1）,西力欣,0.75g,注射用头孢呋辛（2）,明可欣,0.75g,头孢呋辛酯片（1）,西力欣,250mg12片,头孢呋辛酯片（2）,赛福欣,0.25g12片,注射用头孢替安,佩罗欣,1.0g,注射用头孢替安,锋替新,0.25g,头孢克洛胶囊,希刻劳,0.25g12粒,头孢克洛分散片,达富康,0.25g8片,第三代头孢菌素,品种：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪等,药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一代头孢弱；,2. 对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大；,3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用；小剂量头孢曲松可用于淋病的治疗。,4. 对,-,内酰胺酶稳定；,5. 部分透过血脑屏障；,6. 肾功能正常的很少引起肾功能的改变。对于肾功能不正常的病人 应根据肌酐清除率调整剂量。,第三代头孢菌素,通 用 名,商 品 名,规格/包装,注射用头孢哌酮,先锋必,1.0g,头孢哌酮舒巴坦（1）,舒普深,1.0g,头孢哌酮舒巴坦（2）,先舒,1.0g,注射用头孢曲松（1）,罗氏芬,1.0g,注射用头孢曲松（2）,先嗪,1.0g,注射用头孢他啶（1）,复达欣,1.0g,注射用头孢他啶（2）,益他欣,0.5g,注射用头孢噻肟,凯福隆,0.5g,注射用头孢甲肟,雷特迈星,0.5g,注射用头孢甲肟,雷特迈星,1.0g,注射用头孢匹胺,誉衡,1.0g,注射用头孢匹胺,希柏澳,2.0g,头孢泊肟酯片,纯欣,0.1g6片,头孢地尼分散片,希福尼,50mg12片,头孢特仑新戊酯片,富山龙,100mg10片,第四代头孢菌素,品种：头孢吡肟、头孢匹罗,药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢；,2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌,属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强；,3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定；,4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗）,注意事项,1.,有过敏史及青霉素过敏性休克史禁用；,2.本类药从肾脏排泄，肾功能不全调整剂量；,3.氨基糖苷类和第一代合用可能加重肾损害；,4. 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素K预防出血。,三、其他,内酰胺类,头霉素类,品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等,药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同；,2. 对肠杆菌科ESBLs株有效、对AmpC株无效；,3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；,4. 对铜绿假单胞菌耐药；,5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。,碳青霉烯类,品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南,，,厄他培南等,药理特点：1. 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、,厌氧菌均有较强作用。,2. 对产ESBLs株及持续高产AMPC酶株有效；,适应证：1. 多种耐药革兰阴性杆菌感染；,2. 需氧和厌氧混合感染；,3. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。,注意事项,不用于治疗轻症感染和预防性用药；,亚胺培南不适用于中枢神经系统感染。,单环-内酰胺类,品种：氨曲南,药理特点：1. 对革兰阴性杆菌的作用强；,2. 对革兰阳性球菌和厌氧菌无效；,3. 过敏反应少；,4. 二重感染少；,-内酰胺酶抑制剂,品种：舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦,药理特点：本身抗菌活性差，与不耐酶抗菌药合用发,挥抗菌作用,复合剂：氨苄西林/舒巴坦,阿莫西林/克拉维酸,头孢哌酮/舒巴坦,替卡西林/克拉维酸,哌拉西林/三唑巴坦,后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效,阿莫西林,/,克拉维酸 用于产,内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌及,MSSA,；,氨苄西林,/,舒巴坦 同 阿莫西林,/,克拉维酸；,头孢哌酮,/,舒巴坦、替卡西林,/,克拉维酸、哌拉西林,/,三唑巴坦用于产,内酰胺酶的肠杆菌科细菌，铜绿假单孢菌和拟杆菌属厌氧菌。,注意事项,青霉素皮试及询问过敏史；,肾功能不全时应调整用量；,本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西,林,/,三唑巴坦也不推荐在儿童患者应用。,第四代头孢菌素,注射用头孢匹罗,华士德,1.0g,注射用头孢匹罗,福瑞波康,1.0g,其他-内酰胺类抗生素,通 用 名,商 品 名,规格/包装,注射用头孢美唑,1.0g,注射用头孢西丁,信希汀,2.0g,注射用头孢米诺,悦奇,1.0g,注射用亚胺培南西司他汀（1）,泰能,0.5g/0.5g,注射用亚胺培南西司他汀（2）,齐佩能,0.5g/0.5g,注射用美罗培南（1）,美平,0.5g,注射用美罗培南（2）,海正美特,0.5g,注射用厄他培南,怡万之,1.0g,法罗培南片,君迪,0.2g12片,注射用氨曲南,慈宁,0.5g,注射用氨曲南,海美兰,1.0g,注射用舒巴坦,苏泰,0.25g,二、氟喹诺酮类,品种：萘啶酸、吡哌酸,诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、,左旋氧氟沙星、司帕沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、莫西沙,星、加替沙星等。,药理特点：1. 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；,2. 体内分布广，,痰、胆汁、前列腺,等浓度高；,3. 细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、,支原体、衣原体等作用良好；,4. 半衰期较长，每日给药次数少；,1.,孕妇、儿童及哺乳期避免应用本类药；,2. 耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等；,3. 交叉耐药严重;,4. 可能引起过敏反应、心电图QT间期延长及严重中枢神经系统不反应（抽搐、神志改变等）。,注意事项,第一代,第二代,第三代,第四代,代表药物,荼啶酸,氧氟沙星,帕珠沙星,曲伐沙星,吡哌酸,环丙沙星,司帕沙星,莫西沙星,抗菌谱,革兰阴性杆菌,革兰阴性杆菌为主,革兰阴性杆菌,革兰阴性,杆菌,革兰阳性球菌,革兰阳性,球菌,厌氧菌,应用范围,尿路与肠道感染,各系统,感染,各系统,感染,各系统,感染,8. 氟喹诺酮类药物的新分类方法,三、大环内酯类,品种：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等,新品种：阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、,地红霉素等,药物特点：1. 抗菌谱与青霉素相似，是青霉素过敏患者的,替代药物；,2. 对支原体、衣原体、军团菌有良好作用；,3. 新品种对流感杆菌及上述病原体活性增,强，吸收完全，消化道反应少，半衰期,长，有抗生素后效应；,4. 对细菌生物膜有抑制与破坏作用；,5. 目前认为是社区肺炎的第一选择。,6. 红霉素酯化物包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）易发生肝毒性，肝功能减退者不宜应用,注意事项,孕妇及肝病患者不宜用红霉素酯化物；,哺乳期患者用药应暂停哺乳；,不宜与特非那丁合用以免严重心律失常；,红霉素针剂应先用注射用水溶解后，加入生理盐水或,5,葡萄糖溶液中，浓度不宜超过,0.1%-0.5%,，缓慢静滴,四、氨基苷类,品种：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、,依替米星、异帕米星、阿司米星、链霉素等。,药理特点：1. 对革兰阴性杆菌有强大杀菌作用，包括,肠杆菌科及假单胞菌属；,2. 对葡萄球菌有一定作用，对溶血链,球菌、肺炎链球菌作用差；,3. 与,-,内酰胺类联合呈协同作用，治疗严,重感染；,4. 具有抗菌药物后效应（PAE）。,注意事项,该类药物过敏者禁用；,该类药物均有耳、肾毒性和神经肌肉阻滞作用；,社区获得性上、下呼吸道感染不宜选用；,新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用，若有明确指征，应进行血药浓度监测；,妊娠期应避免使用；哺乳期应避免使用或停止哺乳；,不与其他类耳、肾毒性药物同用；,庆大霉素耐药株近年增多。,五、林可霉素类,品种：林可霉素、克林霉素,药理特点：1. 主要用于敏感金葡菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌,及厌氧菌感染，特别适用于金葡菌所致急、慢性,骨髓炎。,2. 抗菌谱窄，对大多数革兰阳性菌及厌氧菌有良好,抗菌活性；,3. 在胆汁、骨与骨髓中浓度高，易透过胎,盘进入胎儿循环；,4. 林可霉素与克林霉素间有完全交叉耐药,性，后者的抗菌作用较前者强4-8倍；,注意事项,1.,可引起伪膜性肠炎（3%）；,2. 该类药有神经肌肉阻滞作用，避免与其他阻滞剂合用；,3. 不推荐用于新生儿；,4. 妊娠期、哺乳期慎用；,5. 静脉缓慢滴注，不可静脉推注。,六、磷霉素,品种：磷霉素钙（口服）、磷霉素钠（静注或静滴）,药理特点：1. 抗菌谱广，但作用不强（与,内酰胺类,比较）。对葡萄球菌、肠杆菌科细菌,及绿脓杆菌均有一定抗菌活性；,2. 与其他抗菌药之间无交叉耐药性，无交,叉过敏性；,3. 体内分布广，可通过炎症脑膜；,4. 不良反应轻，一般不影响治疗。,七、多肽类,品种：万古霉素、去甲万古霉素 、替考拉宁,药理特点：1. 抗菌谱不广，但抗菌作用强，细菌不易产生耐药性,2. 用于严重革兰阳性球菌感染，特别是MRSA、,MRCNS、肠球菌及耐青霉素肺炎链球菌；,3. 替考拉宁 不良反应较万古霉素低，可为万古霉素替,代药物。,4. 体内分布广，可透过炎症脑膜；,5. 可用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。,HICPAC与CDC联合制定的万古霉素应用指证,-,内酰胺类耐药革兰阳性球菌所致严重感染；,-,内酰胺类严重过敏患者的严重革兰阳性菌感染；,甲硝唑治疗无效的抗生素相关性肠炎或危及生命者,在,MRS,感染高发医疗机构，用以预防人工材料或装置手术，术前,30min,单剂，超过,6h,追加,1,剂，最多,2,剂。,注意事项,具有耳、肾毒性，注意尿常规、肾功能及监测血药浓度；,妊娠期应避免应用，哺乳期暂停哺乳；,肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿、原有耳、肾疾病者，应根据肾功能调整剂量，同时监测血药浓度,不用于,预防用药；,MRSA,带菌者；,粒细胞缺乏伴发热患者常规经验用药；,局部用药。,八、氯霉素,药理特点：1. 抗菌谱广，对多数革兰阴性与阳性,菌、厌氧菌有良好抗菌活性；对支原,体、衣原体，立克次体也有一定作,2. 易透过血脑屏障，治疗敏感菌所致,的化脑。,注意事项,对造血系统有抑制作用；,妊娠末期、产后一个月、哺乳妇女、新生儿、早产儿不宜应用；,3.,上感、咽痛、腹泻等不要轻易选用。,九、四环素类,品种：四环素、二甲胺四环素、金霉素、土霉素、米,诺环素、多西环素（强力霉素）。,药理特点： 1. 近年来细菌（常见革兰阳性、阴性菌）,耐药性趋于严重；,2. 对立克次体、支原体、衣原体、霍乱弧,菌、螺旋体及多种厌氧菌有良好作用；,3. 嗜麦芽窄食单孢菌的敏感率较高。,4. 不良反应较多，肝、肾功能不全不宜选用,5. 8岁以下儿童及孕妇避免使用。,十、抗厌氧菌药,品种：甲硝唑、替硝唑；,氯霉素,克林霉素,头孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、亚胺培南,青霉素G,大环内酯类,甲硝唑抗菌特点：,1. 对革兰阳性、阴性厌氧菌均有良好抗菌作用；,2. 用于治疗肠道及肠道外阿米巴病；,3. 口服可用于伪膜性肠炎,4. 能透过血脑屏障；,5. 不良反应以消化道常见，尚可发生神经系统症状及 过敏反应。,十一、抗真菌药,深部真菌感染药物的选用,感染菌,首选药物,替代药物,念珠菌属,两性霉素B,酮康唑、氟康唑、咪康唑,两性霉素B+氟孢嘧啶,隐球菌属,两性霉素B,氟康唑、咪康唑、酮康唑,两性霉素B+氟孢嘧啶,曲菌属,两性霉素B,无可靠替代药,毛霉菌属,两性霉素B,无可靠替代药,组织孢浆菌属,两性霉素B,酮康唑、伊曲康唑、氟康唑,球孢子菌属,两性霉素B,酮康唑、伊曲康唑、氟康唑,着色真菌,氟孢嘧啶,酮康唑、咪康唑等,氟孢嘧啶+两性霉素B,申克孢子丝菌,碘剂（碘化钾）,两性霉素B、酮康唑等,皮炎芽生菌,两性霉素B,酮康唑、伊曲康唑等,特殊用抗菌药物,大多数抗生素进入动物机体后，在肝、肾、肺组织中浓度较高，而在骨、脑等组织中较低，不易达到杀菌或抑菌浓度，但不同的抗生素在体内组织分布也不同。,骨组织中浓度较高的药物：克林霉素、林可霉素、磷霉素、有些氟喹诺酮类等,前列腺中浓度较高的药物：氟喹诺酮类、红霉素、复方新诺明、四环素等,胆汁中浓度高的药物：大环内酯类、林可霉素、头孢曲松、头孢哌酮、氟喹诺酮类等,抗菌药物在体内的分布,较易透过血脑屏障的抗生素,哌拉西林、阿莫西林、头孢曲松钠、甲硝唑 利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、氟胞嘧啶,、,异烟肼、利福平、氯霉素、磺胺嘧啶、吡嗪酰胺、利福喷汀。,一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障的抗生素,青霉素钠、氨苄西林、舒巴坦-氨苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢哌酮钠 头孢吡肟、美罗培南、,氨曲南、,硫酸阿米卡星、克林霉素、,磷霉素、,盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、利福平、四环素。,难于透过血脑屏障的抗生素,头孢克洛、头孢拉定、头孢唑啉、林可霉素、红霉素、亚胺培南-西司他丁钠(泰能)、替考拉宁。, 妊娠期,对胎儿及母体均无明显影响：青霉素类、头孢菌素和磷霉素等,对胎儿和母体均有毒性作用者：氨基苷类、 万古霉素避免应用,对胎儿有致畸或毒性者：喹诺酮类、四环素类应避免应用,特殊生理、病理状态患者抗菌药物的应用, 哺乳期,对乳儿有影响、在乳汁中浓度较高的抗菌药应暂停哺乳,磺胺药、TMP、四环素类、氨基苷类、大环内酯类等。,青霉素类与头孢菌素类在乳汁中浓度虽低，经消化道吸收率又低，但对乳儿仍具潜在影响，仍以暂时哺乳为妥, 新生儿,应避免应用毒性大、经肾脏排泄的氨基苷类、万古霉素及经肝脏代谢的氯霉素。, 禁用影响生长的四环素类、喹诺铜类，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类和呋喃类, 减量应用经肾脏排泄的安全有效的杀菌剂青霉素类、头孢菌素。, 大剂量的亚胺培南可引起惊厥、意识障碍等严重的CNS不良反应。因此CNS感染和3个月以下婴幼儿不宜使用。, 小儿患者, 有耳、肾毒性的氨基苷类、万古霉素应避免应用或慎用, 四环素不可用于8岁以下，喹诺酮类避免用于18岁以下患者, 老年患者, 主要自肾排泄的青霉素类、头孢菌素类可用正常治疗量的2/31/2, 宜选用毒性低并有杀菌作用的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类，尽可能避免氨基苷类、万古霉素等毒性大的药物,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高,肝解毒功能降低,组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌,水量减少，药物在脂肪中浓度高,白蛋白减少，游离药物多,老人感染特点,易发生细菌感染,常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、浓毒血症,常见菌：,G-,杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂,避免肾毒性药物,有条件的做,TDM(,特别用肾毒性药物时,),不良反应多，且不易发现,肝肾清除减退、剂量低、分次,注意全身状态，心功能、水盐平衡,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量,红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑,可选用，剂量需中等度减少者,青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*,避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用,庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等,氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶,不宜用者,四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,肝功能减退时如何合理使用抗菌药物,对主要由肝脏清除或代谢，肝功能减退时，药物清除减少，并可导致毒性反应发生的药物，肝病时应避免应用：四环素类、氯霉素、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素、磺胺药、酮康唑、咪康唑、氨苄西林酯化物等。,对主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物如红霉素、林可霉素、克林霉素等可减量慎用。,对经肝肾两种途径清除的药物，在肝功能严重减退时，可减量使用，如美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等。,对主要由肾排泄的药物，如青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素以及氨基糖苷类抗菌药物剂量可不作调整。,抗菌药物的药动学和药效学原理及其临床应用,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。,过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,一、抗菌药物的药代动力学(PK),1.吸收：,吸收半衰期(T,1/2,)、生物利用度(F)、,达峰时间(T,max,)、 血药峰浓度(C,max,)等。,2.分布：,表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。,3.代谢：,肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转,化的主要酶系。,4.排泄：,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出,主要参数为：血浆消除半衰期(T,1/2 ,),消除速率常数(Ke),药物清除率(CL)。,二体外抗菌活性(药效学参数之一),抗菌活性,主要参数：,最低抑菌浓度,（MICs; Minimal Inhibitory concentrations),最低杀菌浓度,（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations),MIC,50,、 MIC,90,MBC,50,、MBC,90,优点：,评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,抗菌药物后效应（,Postantibiotic effect, PAE）,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）,系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。,对于G,球菌，所有抗生素都有PAE；,对于G,-,菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE,短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G,-,菌。,T,cfu,PAE,对照组,实,验组,Fig PAE,表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群:,浓度依赖的杀菌剂,抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或Cmax/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类等,时间依赖的杀菌剂,杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，克林霉素等。,药动学/药效学相关性模式图,抗菌药物分类,主要药效参数,药物,时间依赖性,（短PAE）,Time above the MIC,50% interval,青霉素、头孢菌素类、氨曲 南、大环内酯（除阿奇霉素） 、林可霉素,时间依赖性,（长PAE）,24-hr AUC/MIC,阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、quinupristin、daltopristin,浓度依赖性,（长PAE）,Cmax /MIC (810) 24-hr AUC/MIC,氨基甙类、氟喹诺酮类、,抗菌药的PK/PD分类,-内酰胺类PK/PD特性与给药方案,时间依赖性抗生素，,PK/PD,参数为,TMIC,。,到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。,多无,PAE,，浓度降至,MIC,期望值应为青霉素类,45,，头孢菌素类,50,，碳青霉烯类,40,临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效,。,TMIC,tMIC,tMIC,tMIC,时间,浓,度,半衰期比较长的,-,内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5 h12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。,碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日2次的给药方案。,并不是所有,-,内酰胺类抗生素都需要,通过增加给药次数来提高临床疗效,大环内酯类PK/,PD特性与给药方案,基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述。,红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与,-内酰胺类相似符合,TMIC,，,TMIC,期望值为,4050,临床经验用药应每日多次给药。,克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的抑菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。,参数,为,AUC,0-24,/MIC，,期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。,氨基糖苷类PK/,PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强,持续长久的药效及,PAE,及,PALE,。,PK/PD,评价参数为,C,max,/MIC,，对常见细菌的期望值应在,8 10,以上,。,临床用药建议在日剂量不变的情况下，,单次给药,，以获得较1日多次给药更大的,C,max,。,PAE,也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢,。,耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管C,max,相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。,氟喹诺酮类PK/,PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，,PAE,较长。,PK/PD,评价参数为,AUC,0-24,/MIC,与,C,max,/MIC,。,AUC,0-24,/MIC,期望值必须高于,100125,，,C,max,/MIC,一般要求大于,8,。,毒性作用呈浓度依赖性。,日剂量单次,应用于这类药物的争议较大。,临床给药间隔时间可参考,t,1/2,、PAE、 C,max,/MIC,、,AUC,0-24,/MIC,，多数为日剂量,12,次给药。,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素,关键：,优化细菌暴露于药物的时间,临床使用：,采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间,浓度依赖性抗生素,关键：,增加AUC,0-24,/MIC 和C,max,/MIC,临床使用：,保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,。,祝 大 家,工 身 合 新作 体 家 春顺 健 欢 愉利 康 乐 快 ！ ！ ！ ！,