细胞分化与肿瘤

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞分化（cell differentiation）是指同源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲，这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑葚胚、中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个胚层的细胞，这时胚层的细胞合成潜力已经受到限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向发育为相应的终分化细胞，并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。,在高等生物体，细胞分化的一个显著特点是分化状态，一旦确立将十分稳定。换句话说，细胞一旦分化为某一稳定类型后，就不能逆转到未分化状态。例如已分化的成熟血细胞不能重新回复到相应前体细胞状态。但是，在体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为“永生”细胞株的去分化（dedifferentiation），细胞很可能转化为瘤细胞。,与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样，细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占有重要地位。深入研究细胞分化及其异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治疗提供新的手段。,第一节 细胞分化的调控,一、转录水平的调控,细胞分化过程中，基因表达的调控主要发生在转录水平，即细胞是否出现某种性状取决于它是否存在相关的m RNA。基因转导的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件（cis acting elements）和反式活化因子（anti-activating factor）即转录因子（transcription factor,）,(一)、基因的活化,真核生物DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结合蛋白质，使RNA聚合酶不能和DNA链接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色体松解，以保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。细胞分化过程中，基因活化的高度特异性决定了相应部位染色质松解的特异性。这一特异的染色体松解过程涉及一系列相关事件。,包括,、松解染色体DNA的端和端，产生对DNA酶（DNase1）敏感或高敏感区域。其中，Dnase1高敏感区域大多位于待转录基因的旁区 。,、高迁移组分（HMC）等非组蛋白与染色体特定部位的结合,、DNA的甲基化和螺旋结构改变等。,（二）、顺式作用元件,顺式作用元件是指那些与被转录基因在距离上比较接近，并对转录具有调控作用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增强子。,、启动子,是决定基因转录的起始，能被RNA聚合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是基因准确和有效的进行转录所必需的结构。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录。而TATA盒主要是调节转录起始点的选择过程。如果这些短序列发生突变，这可能导致启动子功能丧失。,、增强子,从病毒到真核细胞均发现有增强子的存在，它是存在于生物体基因中的一个调节序列。实验证明这一类特定的DNA序列通过结合特定的转录因子或影响DNA构象，能大大地增强与之相连锁的基因转录活性，从而明显地提高RNA的转录速率。,真核细胞增强子是一种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。某些真核细胞增强子存在组织特异性，这种组织特异性是细胞分化过程中特异基因表达的重要调控机制决定的。另一方面，某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用。,增强子常由几个亚基组成，其中每个亚单位都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。增强子有下列特征：,（）与启动子的相对位置无关，且具远距离效应。,（）与启动子取向无关，它可位于启动子上游或下游区，或在内含子中，都能表现出其增强功能。,（）增强子的生物学效应需要特定的转录因子参与。,（）多数增强子具有组织和种族特异性少数增强子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。,（三）转录因子基因调控的反式作用因子,基因调控的反式作用因子转录因子有两大类。一类是通用录因子，另一类是特定的转录因子（是与DNA调节序列结合的基因调节蛋白）。现已发现有数百种以上。,转录因子是一类细胞内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。其中，DNA结合位点具有特殊的机构以识别特异的DNA序列，而活化位点往往富含酸性氨基酸。,在一定条件下，DNA结合位点活化位点可以相互交换。细胞核固定位点能使转录因子在合成以后进入细胞核中；而配体结合位点则使这些转录因子能被激素、生长因子、分化因子和其它外源性刺激因子所激活。根据DNA结合结构域或蛋白蛋白相互作用结构域的结构特点，转录因子可划分为结构和功能相似的几类。,结构模式：,螺旋转角螺旋，锌指型。亮氨酸拉链，螺旋环螺旋,种类,1、AP-1/Fos/Jun,2、细胞分化相关的转录因子,3、肝细胞分化相关因子,4、POU结构域蛋白,5、红细胞系分化相关转录因子,二、转录后的调控,基因转录为mRNA后，mRNA的翻译过程涉及一系列事件，如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工、mRNA编辑，mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。,mRNA的转运及其与核糖体的结合也受到RNA结合蛋白的调控。在高等真核细胞中，mRNA通过其自身结构调控mRNA的翻译和蛋白质的生物合成过程。,mRNA的降解速率在调控mRNA翻译中也起重要作用。某些激素和外源性因子就是通过稳定mRNA，减缓其降解速率而增加某些基因的表达的。,三、细胞微环境对分化的影响,（一） 细胞外基质,ECM包含有组织细胞分泌的多种成分。分两类：,、细胞基质的粘附蛋白：胶原纤维、弹性纤维、LN（层粘素），FN(纤粘素),、调控细胞基质相互作用的成分,血栓敏感素（TSP），肌腱蛋白（Tenascin）、骨粘连蛋白（osteondctin）,ECM作用，ECM作为细胞之间的中介物，对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。,（二） 生长和分化因子,生长和分化因子通常是在一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用于较远、邻近和自身细胞，对细胞的分化和发育起着关键作用。,如：造血生长因子（HGF）调节造血干细胞,促细胞生长素（EPO）红细胞系,IL-3和粒细胞单核细胞集落刺激因子 （GM-CSF）作用广泛（红细胞系、白细胞系）,（三 ）位置效应和细胞细胞间的相互作用,在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置及相邻细胞所能提供的物质。,细胞粘附分子（CAM）可能具有重要意义。如钙粘连蛋白(cadherin)在维持成人上皮组织的完整性，促进细胞之间的结合方面起着关键作用。,CAM基因的表达随着细胞分化程度而发生改变。CAM作为一个细胞的受体，同时又可作为另一个细胞的配体。,（四） 细胞内钙离子和PH,某些刺激生长的药物引起细胞分裂增殖的同时常伴有暂时性钙离子内流和细胞内PH升高。,第二节 细胞分化异常和急性早幼粒细胞性白血病,第三节 诱导分化治疗恶性肿瘤的临床实践,第四节 实体瘤细胞分化治疗面临的若干问题,细胞分化的判定标准问题,、细胞周期的测定,、细胞酶学的测定,、基因型变化的测定,目前治疗肿瘤的现状：,诱导分化治疗肿瘤的前景广阔,全反式维甲酸治疗白血病和其它恶性肿瘤,