糖尿病肾病防治专家共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病肾病防治专家共识（,2014,版）,沂水县人民医院肾内科,张庆钊,糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（,end-stage renal disease,，,ESRD,）的首要原因。早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。,一、糖尿病肾病的定义与诊断,糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用,DN,（,diabetic nephropathy,）表示，,2007,年美国肾脏病基金会（,NKF,）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称,NKF/KDOQI,。该指南建议用,DKD,（,diabetic kidney disease,）取代,DN,。,2014,年美国糖尿病协会（,ADA,）与,NKF,达成共识，认为,DKD,（,diabetic kidney disease,）是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（,GFR,）低于,60 mlmin-11.73 m2,或尿白蛋白,/,肌酐比值（,ACR,）高于,30 mg/g,持续超过,3,个月。糖尿病性肾小球肾病（,diabetic glomerulopathy,）专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。,糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。肾脏病理被认为是诊断金标准。糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和,K-W,（,Kimmelstiel-Wilson,）结节等，是病理诊断的主要依据。糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。,目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。,（一）糖尿病肾病临床诊断依据,1.,尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。,其评价指标为尿白蛋白排泄率（,UAE/AER,）或,ACR,。个体间,UAE,的差异系数接近,40%,，与之相比,ACR,更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用,ACR,。,尿白蛋白排泄异常的定义见表,1,，因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需在,3-6,个月内复查，,3,次结果中至少,2,次超过临界值，并且排除影响因素如,24h,内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压、尿路感染，可做出诊断。然而，尿白蛋白对诊断,2,型糖尿病肾病的特异性不足，对预测病情的转归也存在局限性。长期观察结果发现，微量白蛋白尿的患者在,10,年中仅有,30%-45%,转变为大量白蛋白尿，有,30%,转变为尿白蛋白阴性，该现象在,2,型糖尿病患者中更为显著。,因此，尿白蛋白作为诊断依据时需进行长期随访、多次检测，结果重复时方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。,2.,糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变常早于糖尿病肾病发生，大部分糖尿病肾病患者患有糖尿病视网膜病变，但在透析的糖尿病肾病患者中，糖尿病视网膜病变的发病率反而减少，糖尿病视网膜病变被,NKF/KDOQI,指南作为,2,型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一。,2007,年,NKF,指南荟萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为,67%-100%,，阴性预测值为,20%-84%,，灵敏度为,26%-85%,，特异度为,13%-100%,；在微量白蛋白尿者中，阳性预测值为,45%,左右，但阴性预测值接近,100%,，灵敏度为,100%,，特异度为,46%-62%,。,Meta,分析结果表明糖尿病视网膜病变预测,2,型糖尿病肾病的灵敏度为（,95%CI,：），特异度为（,95%CI,：），阳性预测值为（,95%CI,：），阴性预测值为（,95%CI,：），提示糖尿病视网膜病变是,2,型糖尿病肾病诊断和筛查的有用指标。,近来，发现一些因子对糖尿病肾病的诊断有价值，如转化生长因子,1,（,TGF-1,）、免疫球蛋白,G,（,IgG,）、转铁蛋白（,TRF,）、细胞外基质（,ECM,）、肾损伤分子,1,（,Kim-1,）及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（,NGAL,）。,利用糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图谱的比较中筛选到,22,个上调、,24,个下调的蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型，盲法验证模型的敏感性,90.9%,，特异性,89.3%,。上述检测方法被认为比微量白蛋白尿能更早地发现糖尿病肾病，可能作为糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目前尚未作为诊断依据。,（二）糖尿病肾病的筛查和肾功能评价,肾功能改变是糖尿病肾病的重要表现，反映肾功能的主要指标是,GFR,，根据,GFR,和其他肾脏损伤证据可进行慢性肾病（,CKD,）的分期（表,2,）。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在,GFR,下降，提示尿白蛋白阴性者也可能存在肾病，,GFR,可作为糖尿病肾病的诊断依据之一。,GFR,的评估方法分为外源性标志物的肾清除率测定法（如同位素稀释质谱法）和内源性标志物估算法。后者更经济实用，更适合于临床应用。估算,GFR,最常用的指标是血清肌酐，基于血清肌酐的肾小球滤过率的常用计算公式有,CG,（,Cockcroft-Gault,）公式和肾脏饮食修正公式（,MDRD,），,2009,年又提出了,CKD-EPI,公式，被认为比,CG,公式和,MDRD,公式能更准确地估算,2,型糖尿病患者的,GFR,，但存在争议。本共识推荐使用,2006,年我国预估肾小球滤过率（,eGFR,）协作组制定的适用于中国人的改良,MDRD,公式：,eGFR,（,mlmin-11.73 m-2,）,=175,血清肌酐（,SCr,）,-1.234 ,年龄（如果是女性）。,血清肌本酐在估算,GFR,中存在灵敏度不足，受个体肌肉量、蛋白质摄入、体内代谢水平、溶血、脂血等因素干扰等局限性。近年来，胱抑素,C,（,Cys C,）被认为在预测,2,型糖尿病肾病进展为,ESRD,的作用上比血清肌酐更好，,CysC,是由有核细胞以恒速产生的，可自由滤过，被肾小管上皮细胞重吸收和细胞内降解，但不会被肾小管上皮细胞分泌，可更准确地反映肾功能，但其检测的准确性尚未得到保障。一些学者提出了基于,Cys C,的,eGFR,计算公式和,CKD,分期。目前有研究提出，联合使用血清肌酐与,CysC,公式比单独使用基于其中一项指标的公式更好。,由于尿白蛋白和,GFR,对糖尿病肾病的重要性，对这两项的检测是目前糖尿病肾病的筛检项目，一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检：（,1,）所有,2,型糖尿病患者应从确诊时和,1,型糖尿病患者病程超过,5,年时每年检查,1,次以评估,UAE/AER,。（,2,）所有成人糖尿病患者，不管,UAE/AER,如何，每年应至少检查,1,次血清肌酐，并用血清肌酐估计,GFR,。如果有,CKD,，需进行分期。,（三）糖尿病肾病临床诊断标准,糖尿病肾病的国外诊断标准有美国肾脏基金会（,NKF,）肾脏病预后质量倡议（,K/DOQI,）指南标准（,2007,年）和英国国民医疗服务（,NHS,）标准（,2010,年）。我国目前仍无统一的糖尿病肾病诊断标准，本共识推荐采用表,3,诊断标准，符合任何一项者可考虑为糖尿病肾脏病变（适用于,1,型及,2,型糖尿病）：,诊断时，出现以下情况之一的应考虑其,CKD,是由其他原因引起的：,（,1,）无糖尿病视网膜病变；（,2,）,GFR,较低或迅速下降；（,3,）蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；（,4,）顽固性高血压；（,5,）尿沉渣活动表现；（,6,）其他系统性疾病的症状或体征；（,7,）血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）或血管紧张素,受体拮抗剂（,ARB,）类药物开始治疗后,2-3,个月内肾小球滤过率下降超过,30%,。,根据,NKF-K/DOQI,指南、,NHS,等标准，强调白蛋白尿是,2,型糖尿病肾脏病变诊断的必要依据，但不能涵盖正常白蛋白尿的糖尿病肾病，忽略了,GFR,的诊断价值。考虑到,ADA,指南建议每年检测,CKD,，本共识提出糖尿病视网膜病变并,CKD,任何一期的诊断标准，避免遗漏那些白蛋白尿正常但,eGFR,下降的糖尿病肾病。,（四）糖尿病肾病的临床分期和病理分级,1987,年,Mogensen,建议，根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，将,1,型糖尿病患者的糖尿病肾病分为,5,期。,期：急性肾小球高滤过期，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加，,GFR,升高，伴或不伴肾体积增大；,期：正常白蛋白尿期，,UAE,正常（,20g/min,或,30mg/24h,）（如休息时），或呈间歇性微量白蛋白尿（如运动后、应激状态），病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚；,期：早期糖尿病肾病期（,UAE 20-200g/min,或,30-300 mg/24h,），以持续性微量白蛋白尿为标志，病理检查肾小球基底膜（,GBM,）增厚及系膜进一步增宽；,期：临床（显性）糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，部分可进展为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，如肾小球硬化，灶性肾小管萎缩及间质纤维化；,期：肾衰竭期。,2,型糖尿病患者的糖尿病肾病可参考以上标准分期。,病理活检被认为是糖尿病肾病诊断的金标准，不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时，需考虑进行肾穿刺以确诊。,2010,年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准，在,1,型和,2,型糖尿病患者中均适用。根据肾脏组织光镜、电镜及免疫荧光染色的改变对肾小球损害和肾小管,/,肾血管损伤分别进行分级、分度。肾小球损伤分为,4,级：,级：,GBM,增厚；,a,级：轻度系膜增生；,b,级：重度系膜增生；,级：一个以上结节性硬化（,K-W,结节）；,级：晚期糖尿病肾小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分，肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。,二、糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的防治分为三个阶段。第一阶段为糖尿病肾病的预防，对重点人群进行糖尿病筛查，发现糖耐量受损或空腹血糖受损的患者，采取改变生活方式、控制血糖等措施，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。第二阶段为糖尿病肾病早期治疗，出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。,第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。糖尿病肾病的治疗以控制血糖、控制血压、减少尿蛋白为主，还包括生活方式干预、纠正脂质代谢紊乱、治疗肾功能不全的并发症、透析治疗等。,（一）生活方式指导,改变生活方式包括饮食治疗、运动、戒酒、戒烟、控制体重，有利于减缓糖尿病肾病进展，保护肾功能。近期研究证明控制多种危险因素（降糖、降脂、降压并注意生活干预后）糖尿病肾病发展至肾功能衰竭的比例明显下降，生存率明显增加。,1.,医学营养治疗：医学营养治疗应强调饮食结构合理，包括对碳水化合物、蛋白质、脂肪、钠、钾、磷等营养素的管理。,每日摄入的总热量应使患者维持接近理想体重，肥胖者可适当减少热量，消瘦者可适当增加热量。高蛋白摄入（超过总热量,20%,）与轻度肾损伤糖尿病患者中肾功能的下降、糖尿病合并高血压患者中微量白蛋白尿的发展相关联。因此糖尿病肾病患者应避免高蛋白饮食，严格控制蛋白质每日摄入量，不超过总热量的,15%,，微量白蛋白尿者每千克体重应控制在，显性蛋白尿者及肾功能损害者应控制在,0.6-0.8 g,。,有随机对照试验的,meta,分析表明，低蛋白饮食治疗对蛋白尿的控制有益，但对,GFR,或内生肌酐清除率（,Ccr,）的改善无显著作用。由于蛋白质的摄入减少，摄入的蛋白质应以生物学效价高的优质蛋白质为主，可从家禽、鱼、大豆及植物蛋白等中获得。有研究表明，,ARB/ACEI,类药物在低钠饮食下对糖尿病肾病及心血管疾病的改善作用更明显，但在高钠饮食下则可能存在危害，因此应限制钠盐摄入，每日摄入量控制在,2000-2400mg,，高血压者可配合降压药物治疗。尚无明确证据表明富含纤维的蔬菜的摄入对糖尿病肾病有益。与执业营养师一起完成营养控制目标，可改善糖尿病肾病患者的预后。,2.,运动：体力活动可诱导糖尿病肾病早期的尿蛋白暂时升高，长期规律的运动可通过提高胰岛素敏感性、改善糖耐量，减轻体重，改善脂质代谢，改善内皮功能，控制血糖、血压，减缓糖尿病及糖尿病肾病的发生发展。,糖尿病控制和并发症防治试验（,DCCT,）的回顾分析却表明运动对,1,型糖尿病微血管病变的预后无改善作用，但无证据表明运动带来危害，故仍建议,1,型糖尿病患者运动。,FinnDiane,研究结果显示，低频率低强度体育锻炼的,1,型糖尿病患者发生糖尿病肾病的比例更高。因此糖尿病肾病患者运动的频率和强度应达到一定的要求。患者每周应至少进行,150 min,以上中等强度的有氧运动（运动时心率达到最高值的,50%-70%,），每周至少运动,3 d,，每周至少安排,2,次对抗性训练。,不适当的运动可因胰岛素水平不足诱发酮症，也可因过度耗能诱发低血糖，因而运动强度、持续时间、频率、项目的选择都要个体化，建议糖尿病肾病患者在专业人士的指导下制定合理的运动方案，或参加运动计划，提高依从性，减少运动不良后果的发生。对于进展至,ESRD,的糖尿病肾病患者，每周,2-3,次以上的有氧运动、对抗性运动有利于控制血压、减轻炎症、改善生活质量，但证据大多来自小样本试验。,3.,戒烟：吸烟是糖尿病肾病患者蛋白尿及肾功能进展的危险因素，戒烟或减少吸烟是糖尿病患者预防或控制糖尿病肾病进展的重要措施。,（二）控制血糖,DCCT,及其后续的糖尿病干预和并发症流行病学研究（,EDIC,）、英国,2,型糖尿病前瞻性研究（,UKPDS,）及美国退伍军人合作研究（,VAC,）分别验证了在,1,型糖尿病和,2,型糖尿病患者中，严格控制血糖可减少糖尿病肾病的发生或延缓其病程进展。,1.,血糖控制目标：糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：糖化血红蛋白（,HbA1c,）不超过,7%,。对中老年患者，,HbA1c,控制目标适当放宽至不超过,7%-9%,。由于,CKD,患者的红细胞寿命缩短，,HbA1c,可能被低估。在,CKD 4-5,期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。,2.,抗高血糖药物的选择：包括双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、,-,糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶,（,DPP-4,）抑制剂、胰高血糖素样肽,1,（,GLP-1,）类似物及胰岛素。某些在肾脏代谢或排泄的药物，在糖尿病肾病尤其是肾功能不全的患者中，经肾排泄减少或其活性代谢产物的清除减少，可引起低血糖等不良反应，这些药物在,GFR,低于,60 mlmin-11.73 m-2,时需酌情减量或停药（图,1,）。,（,1,）双胍类：目前，二甲双胍被推荐作为,2,型糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的,2,型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素联合用于,1,型和,2,型糖尿病。,其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，二甲双胍可以使,HbA1c,降低,1%-2%,，并可减轻体重且不增加低血糖风险。,UKPDS,研究显示，二甲双胍可降低伴有肥胖的,2,型糖尿病患者的心血管事件和死亡风险。糖尿病结果预防试验（,ADOPT,）研究显示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量白蛋白尿的进展。二甲双胍不经肝脏代谢，直接以原形经肾脏排泄，当肾功能受损时，易发生二甲双胍和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险。,因此二甲双胍用于,CKD 3a,期以上的患者时应减少剂量，,eGFR45 mlmin-11.73 m-2,时停用。肾功能受损的患者应用二甲双胍时应注意肾功能变化，每年至少检查一次肾功能。,（,2,）磺脲类：第一代磺脲类药物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，应用于,CKD,患者时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。,第二代磺脲类药物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物可在,CKD,患者体内积聚，可能引起严重的低血糖反应，且持续时间可超过,24 h,。,因而格列本脲仅可用于,CKD 1-2,期的患者；格列美脲用于,CKD 3-4,期的患者时，应从小剂量开始用药，即起始剂量为每日,1mg,；由于还未积累关于透析患者的用药经验，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于前两者。格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅,5%,由肾脏排泄，受肾功能影响较小。因而格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮于,CKD 1-3,期患者无需调整剂量。,（,3,）格列奈类：格列奈类药物是非磺脲类胰岛素促泌剂，其具有葡萄糖依赖性，需餐前服用。由于其对基础胰岛素分泌物无明显刺激作用，其引起低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。其他不良反应有过敏反应、胃肠道不适、眼睛异常、肝功能损害等，均较罕见。,格列奈类的主要代表药物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，仅,50 mlmin-11.73 m-2,的,CKD,患者时无需调整剂量，当,GFR,在,30-50 mlmin-11.73 m-2,时减量至,50 mg,每日,1,次，,GFR 30 mlmin-11.73 m-2,或透析的患者可减量至每日,25mg,，但相关的临床经验尚不丰富。沙格列汀和维格列汀可用于,CKD 1-2,期患者，用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于,3-5,期患者，仅有利格列汀在,CKD 4-5,期时无需减量。,（,8,）胰岛素：胰岛素是糖尿病的基础用药，适用于,1,型糖尿病、有急性并发症或严重合并症或处于应激状态或口服降糖药物疗效不佳或有口服降糖药禁忌的,2,型糖尿病、妊娠糖尿病、继发于严重胰腺疾病的糖尿病、严重营养不良等。不良反应主要有低血糖发作、体重增加、治疗初期的外周组织水肿、过敏反应等。肾功能受损者胰岛素的排泄减少，故,CKD 3,期以上的患者胰岛素用量需减少。,（三）控制血压,血压升高不仅是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。在,2,型糖尿病肾病患者中，血压对肾功能的影响更加突出，收缩压超过,140 mmHg,（,1mmHg=0.133 kPa,）的患者，其肾功能下降速度为每年,13.5%,，而收缩压,140 mmHg,者每年肾功能下降的速度是,1%,。,UKPDS,研究显示，在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了微血管病变发生的风险。大量临床观察也证实，严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降,20%-30%,。,1.,血压控制目标：糖尿病患者的血压控制目标为,140/90 mmHg,，对年轻患者或合并肾病者的血压控制目标为,130/80 mmHg,。,130/80mmHg,2.,降压药物的选择：,ACEI,或,ARB,在糖尿病肾病中有控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用，是目前治疗糖尿病肾病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗糖尿病肾病的一线药物。,糖尿病肾病或糖尿病合并高血压的患者首选使用其中一种，不能耐受时以另一种替代，使用期间应监测血清肌酐及血钾水平。,ACEI,或,ARB,降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂（,CCB,）、噻嗪类或袢利尿剂、,受体阻滞剂等降压药物。,ACEI,及,ARB,应用于糖尿病肾病的一级预防治疗存在争议。一项临床试验研究将伴有高血压的,2,型,DM,患者分为群多普利组、维拉帕米组、群多普利联合维拉帕米组及安慰剂组，发现群多普利组及群多普利,+,维拉帕米组两组患者微量白蛋白尿的出现明显延迟，提示,ARB,对,2,型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生可能具有一级预防作用。糖尿病视网膜坎地沙坦临床试验,-,肾脏研究（,DIRECT-Renal,）和肾素,-,血管紧张素系统研究（,RASS,）的结果却表明,ACEI,或,ARB,改善微量白蛋白尿、保护肾脏的作用并不明显。,因此，本共识暂不推荐应用该类药物作为糖尿病肾病的一级预防。,（,1,）,ACEI,：,ACEI,主要药理作用是抑制血浆及组织中的血管紧张素转换酶，减少血管紧张素,的生成，减少血管收缩和醛固酮的分泌。,在用药过程中需要注意观察患者肾功能及血钾的变化，对伴有肾动脉狭窄的患者要慎用或禁用。有报道显示该药物在妊娠早期可能对胎儿有害（新生儿急性肾损伤、肺毒性作用、先天心血管系统畸形、中枢神经系统畸形、肾脏畸形、头颅发育不全等）。,培哚普利在糖尿病及肾功能减退患者中无不良代谢作用，但在透析中可被清除，中重度肾功能损害患者应根据肾小球滤过率变化调整剂量，起始剂量,2mg/d,，最大剂量不超过,8mg/d,，在透析患者中培哚普利清除率同肾功能正常患者。卡托普利在肾功能严重减退患者中应谨慎使用。,贝那普利的药代动力学和生物利用度在轻中度肾功能不全中不受影响，重度肾功能不全患者需减量，透析对贝那普利的浓度无影响，透析后无需补充药物。,雷米普利在中度肾功能不全患者中需减量，且不能应用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜或血液透析。,福辛普利在肾功能不全患者中应减量或停药，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜进行血液透析时较易引起类过敏反应。,赖诺普利在严重的肾功能不全患者中半衰期可达,40 h,以上，可在体内发生蓄积，蓄积的原药可在透析中去除。,（,2,）,ARB,：,ARB,通过双重方式降低血压：其一是阻断血管紧张素,（,Ang,）与血管紧张素,1,型受体（,AT1R,）结合，从而直接或间接抑制血管收缩，减少血管加压素和醛固酮释放，减少肾脏水钠重吸收；其二是促使,Ang,与,AT2R,结合，使血管舒张，抑制细胞分化生长，抑制钠水重吸收和交感神经活性。,氯沙坦在肾功能不全患者中无需调整剂量，缬沙坦在肾功能减退的大部分患者中都无需调整用药，但在严重肾功能不全患者中用药经验不足，应谨慎用药。替米沙坦及坎地沙坦在轻中度肾功能不全患者中无需调整用量，重度肾功能不全患者禁用。厄贝沙坦在肾功能不全及血液透析的患者中可能需要调整剂量。,（,3,）,CCB,：非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫,?,和维拉帕米能够减少蛋白尿；二氢吡啶类钙拮抗剂能维持和增加肾血流量，改善,Ccr,和,GFR,；可以抑制内皮素对肾脏的影响以及预防肾脏肥大。,国际拜新同抗高血压干预研究（,INSIGHT,）证明，与利尿剂相比，硝苯地平胃肠控释系统能显著提高肾小球滤过率，保护肾功能。一般认为，,CCB,延缓高血压患者的肾功能进展的机制，主要是通过降低血压减轻了体循环对肾小球内压力的传导，从而改善肾小球内高滤过、高灌注状态。,在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量，尤其适用于合并冠心病、肾动脉狭窄、重度肾功能不全、存在,ACEI,或,ARB,使用禁忌的患者。,CCB,是治疗,CKD,合并高血压最常用的选择之一，但若尿蛋白持续增多，需加用,ACEI,或,ARB,药物才能达到保护肾功能的作用。,有临床研究表明，二氢吡啶类,CCB,氨氯地平联合贝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延缓肾病进展方面优于贝那普利与噻嗪类利尿剂组合，非二氢吡啶,CCB,类药物在降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾病进程方面明显优于,ACEI,及,受体阻滞剂，且不受血压控制的影响。,（,4,）利尿剂：,60%-90%,糖尿病肾病合并高血压的患者使用噻嗪类或袢利尿剂。,GUARD,临床研究表明,ACEI,与氢氯噻嗪联合用药在降低患者尿蛋白水平方面优于,ACEI,与,CCB,组合。对收缩期高血压患者应用联合治疗以预防心血管事件（,ACCOMPLISH,）临床研究的结果却表明，在糖尿病高血压高危患者中，,ACEI,与氢氯噻嗪联合用药对减缓患者肾小球滤过率下降的作用不及,ACEI,与,CCB,组合。,虽然噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药是否强于,CCB,存在争议，多数糖尿病肾病合并高血压的患者，尤其血压高于,130/80mmHg,者需要一种以上药物控制血压，故推荐噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药。氢氯噻嗪促进钾钠排泄，造成低钠血症时可引起反射性肾素和醛固酮分泌，在无尿或肾功能损害患者的效果差，大剂量使用易导致药物蓄积，增加毒性，故其慎用于该类患者，应从小剂量每日,25 mg,开始。,（,5,）,受体阻滞剂：尽管,ACEI,在降低糖尿病患者蛋白尿方面较,受体阻滞剂更有优势，但两种药物均可延缓患者肾功能的衰退。,UKPDS,研究亦认为,ACEI,与,受体阻滞剂在降低,2,型糖尿病患者微血管和大血管并发症方面临床价值相当。,受体阻滞剂可作为降压治疗的联合用药。,第一类为非选择性,受体阻滞剂，主要代表药物是普萘洛尔，目前已较少使用。第二类主要作用于,1,受体，代表药物有美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔主要经肝脏代谢，,5%,以原型经肾排泄，用于肾功能损害者剂量无需调整。,比索洛尔,50%,通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余,50%,以原形药的形式从肾脏排出，轻中度肾功能不全患者剂量不需调整，当,GFR3.38 mmol/L,（,130 mg/dl,），甘油三酯（,TG,）,2.26 mmol/L,（,200mg/dl,）。治疗目标：,LDL-C,水平降至,2.6 mmol/L,以下（并发冠心病将至,1.86 mmol/L,以下），,TG,降至,1.5 mmol/L,以下。,2.,降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以,TG,升高为主时可首选贝特类降脂药。,2,型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。尽管目前有证据表明两药合理联用是安全的（,ACCORD,已经证明是安全的），但除非特别严重的混合性血脂异常，一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。,有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。他汀类和依折麦布联用：单用他汀类调脂药治疗后,LDL-C,仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。,（,1,）三羟基三甲基戊二酰辅酶,A,（,HMG-CoA,）还原酶抑制剂（他汀类）：抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即,HMG-CoA,还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面,LDL,受体的表达，因而使细胞,LDL-C,受体数目增多及活性增强，加速了循环极低密度脂蛋白（,VLDL,）残粒或中间密度脂蛋白（,IDL,）和,LDL-C,的清除。,轻至中度肾功能患者无需调整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类的药物用量，但在重度肾功能不全（如,Ccr30 ml/min,）时需减量或禁用。肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度和其降低,LDL-C,的效果，故肾功能不全患者均无需调整其用药剂量，同时，由于阿托伐他汀与血浆蛋白的广泛结合，血液透析并不能显著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用药经验，故仍需谨慎用药。,（,2,）胆汁酸螯合剂：包括考来烯胺、考来替泊，主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻断胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，能降低血总胆固醇（,TC,）及,LDL-C,水平，但对,TG,无降低作用。胆汁酸螯合剂在此肠道内不吸收，不参与肾脏代谢。,（,3,）烟酸：烟酸的降脂作用机制尚不明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中,VLDL,合成和分泌有关，此外，烟酸还具有促进脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中,TG,的水解的作用，因而其降低,TG,的作用明显。但烟酸可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖尿病患者中使用，若必须使用，应该定期监测血糖水平。烟酸和阿昔莫司在肾功能减退患者中应用证据有限，应谨慎或减量使用。,（,4,）苯氧芳酸类：能增强脂蛋白酯酶的活性，加速,VLDL,分解代谢，并能抑制肝脏中,VLDL,的合成与分泌，可降低,TG 22%-43%,、,TC 6%-15%,，并有不同程度升高高密度脂蛋白胆固醇（,HDL-C,）的作用。有证据显示贝特类药物将会升高增加心血管事件风险的血清肌酐和同源半胱氨酸（,Hcy,）水平。,肾功能减退的糖尿病患者应根据其,GFR,水平减少非诺贝特、吉非贝齐及苯扎贝特等贝特类药物，并在严重的肾功能不全患者中禁用。如非诺贝特不能用于透析，且当,GFR50 mlmin-11.73 m-2,时禁用。当患者的,GFR60 mlmin-11.73 m-2,时应将吉非贝齐的用量减至,600 mg/d,，当,GFR15 mlmin-11.73 m-2,时禁用吉非贝齐。,（,5,）胆固醇吸收抑制剂：依折麦布附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。依折麦布在不同肾功能水平下均无需调整剂量。,（五）肾脏替代治疗,GFR,低于,15 mlmin-11.73 m-2,的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。,（六）其他治疗药物应用、研制及展望,1.,微循环扩张剂：（,1,）胰激肽原酶肠溶片（怡开）：有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（,2,）羟苯磺酸钙（导升明）可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症（基,-,威氏综合征），严重肾功能不全需透析的患者应减量。,2.,探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病：中药抽提物（如大黄酸、雷公藤甲素等）及中成药（如复方血栓通胶囊、金水宝等）对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。,3.,开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗,AGE,药物,Pyridorin,、抗纤维化类药物舒洛地昔，内皮受体拮抗剂阿曲生坦进入临床试验，但其应用尚缺乏经验。,谢谢！,