第十三章单基因遗与单基因遗传病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,(single-gene disorders),第十三章 单基因遗传与单基因病,掌握：单基因遗传病 单基因遗传病各种,遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险,的估算方法 不完全显性 共显性 不规则显性,延迟显性、携带者、外显率、表现度、,亲缘系数 交叉遗传 遗传背景 基因多效性,遗传异质性 基因组印记 遗传早现,限性遗传 从性遗传,单基因遗传,：,指某种性状的遗传受一对等位基因控制。,单基因遗传病,：,指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制。,它们的遗传方式符合孟德尔定律。,从基因的水平看，人类遗传病分为,单基因遗传病,多基因遗传病,根据致病基因所在,染色体,及,性质的不同,，可分为：,常染色体显性遗传病,常染色体遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁显性遗传病,性连锁遗传病,X连锁隐性遗传病,Y连锁遗传病,线粒体遗传病,单基因遗传病,一 遗传学中几个常用的,基本概念,第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法,同源染色体,等位基因,性状与相对性状,纯合子与杂合子,显性基因,隐性基因,显性性状,隐性性状,基因型与表现型,(,homologous chromosome,),同源染色体,形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自母方，上面载有等位基因的一对染色体。,等位基因,位于一对,同源染色体,上的相同位置、控制相对,性状的一对基因。,基因在染色体上的位置称为,基因座位,。,等位基因,(allele),系谱分析,(,pedigree analysis,)：,是判断某种遗传病遗,传方式最常用的方法。,第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法,二 单基因遗传的研究方法,系谱(pedigree)：,是指从,先证者,入手，追溯调查其所有家庭,成员（直系和旁系亲属）的,数目、亲属关系,及,某种,遗传病,（或性状）的,分布,等资料，并按一,定格式将这些资料绘制成的一个,图解,。,先证者：,是指某个家族中临床上,第一个被发现,的遗传病患,者或具有某种性状的成员。,系谱分析法,：,根据系谱图，分析疾病,传递规律,，确定,传递方,式,，以及,遗传因素,的作用,为诊断、治疗和预防,同类遗传病提供依据。,常用系谱符号,控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号,常染色体,上，其性质是,显性,的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。,由这种致病基因导致的疾病称为,AD遗传病,。现已知有4458种，占绝大多数。,一 常染色体显性遗传,（,autosomal dominant，AD,）,第二节 单基因遗传病,遗传性结肠息肉症,人类耳垂,AA、Aa:有耳垂；,aa:无耳垂,举例：常染色体显性遗传,常染色体显性基因的遗传病,软骨发育不全症,是指杂合子,Aa,与显性纯合子,AA,的表型完全相同,。,（一）完全显性(,complete dominance),如：短指（趾）症,家族性结肠息肉,并指（趾）症,短指症,为一种较常见的手足部畸形，由于指骨或掌骨变短，或指骨缺如，致使手指变短。,首先理解为什么实际上大多数患者的基因型为Aa ？,婚配类型和子代发病风险的估计,假设短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则患者基因型应为BB或Bb。但实际上,绝大多数短指症的基因型为Bb。,原因:,只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出BB型子女，而这种,婚配机会在实际生活中很少,。,AD致病基因在群体中的频率(p)很低,，约为1/1001/1 000; BB的频率(p,2,)则更低。,显性纯合子致死,。,故绝大多数短指症患者为Bb。,例:,短指症,Aa,A,a,aa,a,Aa,患者,aa,正常,a,Aa,患者,aa,正常,患者亲代,正常亲代,若AD,杂合子患者,与,正常人,婚配，其子女发病风险为：,子代表现型,概率,概率比,患者,正常,1/2,1/2,1:1,Aa,A,a,Aa,A,AA,患者,Aa,患者,a,Aa,患者,aa,正常,患者亲,代,患者亲,代,子代表现型,概率,概率比,严重患者（AA一般致死）,正常（aa）,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者(Aa),1/4,3,若AD杂合子患者相互婚配，其子女发病风险为：,一例并指症的系谱,常染色体完全显性遗传的遗传特征,男女患病的机会均等。,患者的双亲中必有一个为患者，且多为杂合子。,患者的同胞、子女中约有1/2的发病风险。,系谱中，可见本病的连续传递。,（5）,双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,指杂合子,Aa,的表现介于显性纯合子,AA,和隐性纯合子,aa,的表现型之间，也称半显性,(semidominance)。,如：,-,地中海贫血,0,为致病基因，,0,/ ,0,病情严重患者，未成年即死亡,0,/ ,A,病情较轻，可出现轻度溶血,A,/ ,A,正常,（二）不完全显性,(incomplete dominance),由于某些因素的影响，,杂合子,(Aa),显性致病基因的作用没能表达，或在表达的前提下，不同个体表达的程度有差异的现象。,如：,（三）不规则显性,(irregular dominance),多 趾 症,Marfan综合征,成骨不全症,人类多指,如：,10名杂合体（Aa）中,（1）均表现A的表型外显率为100%完全外显,（2）8名表现A的表型外显率80%不完全外显或外显不全,完全外显：外显率100%；,不完全外显：外显率100%；一般为7080；,完全不外显：,外显率为,。,由于,外显不完全,，在一些显性遗传病的系谱中，可以出现,隔代遗传,的现象。,外显率(penetrance),指带有显性致病基因的,全部杂合子（Aa）,个体中表现相应病理表型的个体所占的百分率,。,例：轴后型,多指症,一例轴后型多指的系谱,（P30 图4-5）,未外显,显现，,致病基因来源于谁？,1,2,1,2,3,4,1,2,3,4,1,2,3,4,5,3,未发病，其子女患多指症的可能性为多少？,答：1/2,例：,指关节僵直症（AD）,外显率为75,杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是（ ）,D,表现度,：,具有特定基因型（Aa）而又表现出该基因型所控制的性状的个体，对于该性状的表现程度，即个体间基因表达的变化程度。,例,:,多指是由显性基因,(A),控制的，带有一个有害基因,(A),的人都会出现多指，但多出的这一手指有的很长，有的很短，甚至有的仅有一个小小突起，表明都有一定的表型效应，但变异程度不同。,表现度(expressivity),湖南某福利院收养的弃婴,外显率与表现度,外显率：,杂合子致病基因有无表现，,基因表,达与否,；,质,的概念；,表现度：,杂合子致病基因表现程度有差异，,在表达的前提下,，表现程度有轻重,的差异；,量,的概念。,为什么会出现不规则显性呢？,遗传背景：等位基因、非等位基因，如修饰基因 可增强或减,弱主基因的作用,环境因素：细胞内环境 如 PH值、金属离子、温度等,细胞外环境 如 阳光、温度等,是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时，两种基因的作用都完全表现出来。,(四)共显性,(codominance),人类的血型,人类的血型,如：,ABO血型的基因已定位于,9q34,，在这一座位上，由,I,A,、I,B,、i,组成复等位基因，其中,I,A,、I,B,对,i,为显性,，,I,A,、I,B,共显性。,人类的ABO血型,人类ABO血型决定于一组,复等位基因,。,复等位基因,：,是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。,由I,A,、I,B,和i组成的基因型如下：,I,A,I,A,、I,A,i,A型,I,B,I,B,、I,B,i,B型,ii,O型,I,A,I,B,AB型,根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。,例：,父亲为A型血，母亲为AB型血，其子女中可能出现的血型是？不可能出现的血型？,见书P31 表4-1,要求： 根据亲本的血型，能判断出子代可能的血型,。,指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。,此病致病基因位于,6p21-25,，杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，35-40岁以后才逐渐发病。,（五）延迟显性,(delayed dominant inheritance),如,遗传性小脑共济失调,亨廷顿氏病,(Huntington,s disease ， HD) 又称舞蹈病,常中年起病，以舞蹈样动作，进行性痴呆为临床特征。,控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号,常染色体,上，其性质是,隐性,的，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（,AR,）。,二 常染色体隐性遗传（,autosomal recessive，AR,）,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子,AA Aa aa,正常个体,携带者,患者,这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为,携带者,白化病,(一) 常染色体隐性遗传病举例,先天性高度近视,先天性聋哑,(二),婚配类型和子代发病风险,Aa,A,a,Aa,A,AA,正常,Aa,携带者,a,Aa,携带者,aa,患者,杂合子亲代,杂合子亲代,子代表现型,概率,概率比,正常,携带者,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者,1/4,3,在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子(AaAa)的婚配,Aa,A,a,AA,A,AA,正常,Aa,携带者,A,AA,正常,Aa,携带者,杂合子亲代,正常亲代,子代表现型,概率,概率比,正常,携带者,1/2,1/2,1:1,在实际人群中最常见的是杂合子和正常人(AAAa)的婚配,(三),常染色体隐性遗传的遗传特征,常染色体隐性遗传的遗传特征,男女患病的机会均等,。,系谱中患者的分布往往是,散发,的，呈,隔代传递,，有时,在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。,患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带,者，,此时出生患儿的可能性约占,1/4,，患儿的正常同,胞中有,2/3,的可能性为携带者。,近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲,婚配者高得多，,这是由于他们来自共同的祖先，往往,具有某种共同的基因,几个有关常染色体隐显遗传的问题,当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中；只有当这个孩子是患者时 才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却 100% 的发病。,( 1 ) 患者同胞的发病比例偏高的问题？,只生一个孩子的情况,A,两个孩子都没有病的概率： 3/4 3/4 = 9/16,（不会就诊）,B,第一个孩子无病第二个孩子有病的概率： 3/4 1/4 = 3/16,C,第一个孩子有病第二个孩子无病的概率： 1/4 3/4 = 3/16,D,两个孩子都患病的概率 ：1/4 1/4 = 1/16,将B、C、D 三项相加得到 7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR 的比例就接近 1/2。,的正常人；,为患者；,的为携带者,只生两个孩子时有以下几种的情况,1）,近亲,：,3-4代内有共同祖先的个体。,2）,近亲婚配,：,近亲个体之间的婚配。,3）,血亲：,在遗传学上的含意是指具有或多或少有,共同遗传基础的个体（或具有共同的祖先）。,4,）,直系血亲：,指父母与子女，祖父母、外祖父,母与孙子女、外孙子女。,5,）,旁系血亲：,指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以,及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他们都有三,代以内的共同长辈。,近亲婚配相关概念,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,6）,亲缘系数：,指2个有共同祖先的个体在同一个基因座位上,具有相同等位基因的概率。,一级亲属：,父母、子女、同胞。亲缘系数,1/2。,二级亲属：,父母的父母、子女的子女、父母的,同胞、同胞的子女等。亲缘系数,1/4。,三级亲属：,与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘系数,1/8。,7）,血亲和姻亲：,血亲不等于,姻,亲。,如： 哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。,嫂、 姐夫、弟媳、妹夫是亲属。,又如： 姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。,姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属,亲属级别,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,人群中，,致病基因,的频率非常低 ，约为 0.01 0.001 ，群体中,携带者,的频率为仅为 0.02 0.002，即 1/50 1/500,。,近亲婚配与随机婚配的比较（见书 p40-41）,1,和,2,都是携带者：,2,和,4,是携带者的可能性均为2/3。,1,和,2,是携带者的可能性均为2/31/2 = 1/3。,1,发病的可能性为：1/31/31/4=1/36。,家庭有AR病患者,：,近亲婚配：,设群体中该病：,携带者频率为：,20.010.99=0.0198，约1/50,子女的发病风险：,1/501/31/4=1/600,相对风险： (1/36)(1/600 )17,随机婚配,家庭有AR病患者,：,三 性连锁遗传,概念：一些遗传性状的,基因,位于,性染色体,（XY）上，这些,基因,在上下代之间,随着性（X/Y）染色体,而,传递,。,包括 X连锁遗传,Y连锁遗传。,交叉遗传：（criss-cross inheritance）,X连锁基因的遗传，,男性,的X连锁基因只能随X染 色体从,母亲,传来，将来只能传给,女儿,，不可能传递给儿子。,X连锁显性遗传,X连锁隐性遗传,X连锁遗传,返回,（,一）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）,此类疾病目前已知不足20种。,XD,概念,：,X染色体,上的,显性基因,所控制的性状或疾病,的遗传,X连锁显性遗传（病）,男性：XY;只有1条X染色体，致病基因只有1个，,X,A,Y患病；,-半合子,女性：XX；2条X染色体， X,A,X,A,：患者，很少,三种基因型,X,A,X,a,：大多数患者,X,a,X,a,：正常,即低磷酸盐血症。,肾小管对磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增,加，,肠对钙、磷的吸收不良。,一周岁发病，开始为型腿表现,男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重,大剂量VitD不能纠正发育异常。,例：,抗维生素D性佝偻病,遗传学病因：XD病，致病基因位于Xp22,抗维生素D性佝偻病,婚配类型和子代发病风险,X,a,Y,X,a,Y,X,A,X,a,X,A,X,A,X,a,患者,X,A,Y,患者,X,a,X,a,X,a,正常,X,a,Y,正常,正常男性,杂合子女性患者,子代表现型,概率,概率比,正常女性,杂合女性患者,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,杂合子女性和正常男性婚配,正常男性,1/4,1/4,X,A,Y,X,A,Y,X,a,X,a,X,a,X,A,X,a,患者,X,a,Y,正常,X,a,X,A,X,a,患者,X,a,Y,正常,半合子男性患者,正常女性,子代表现型,概率,概率比,杂合女性患者,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,X伴性显性遗传的遗传特征,X伴性显性遗传的遗传特征,人群中女患者多于男患者，,但女患,者病情较男患者轻；,男患者的母亲是患者，女患者的双,亲之一是患者；,男患者的女儿都患病，儿子都正,常，女患者的子女1/2患病；,系谱中常可看到连续传递现象，,这点与AD遗传一致。,（二）X伴性隐性遗传（X-linked recessive，XR）,1.,概念,：,X染色体,上的,隐性基因,所控制的性状或疾病的遗传,。,男性：XY;只有1条X染色体，,致病基因只有1个，,X,h,Y,患病；,女性：XX；2条X染色体， X,H,X,H,：正常,三种基因组合 X,H,X,h,：携带者,X,h,X,h,：患者,男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。,皇家病,1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特结婚，他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病-血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。,她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明，于是不少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为皇室病。,例1：血友病,例2,Duchenne 型肌营养不良症,注：,假肥大型肌营养不良；,腓肠肌假性肥大；,下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤；患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起（,Gower征）,。,Gower征：,例3 红绿色盲,见书p35-36,X,A,Y,X,A,Y,X,A,X,a,X,A,X,A,X,A,正常,X,A,Y,正常,X,a,X,A,X,a,携带者,X,a,Y,患者,正常男性,杂合子携带者女性,子代表现型,概率,概率比,正常女性,携带者女性,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,杂合子携带者女性 和 正常男性婚配：,正常男性,1/4,1/4,X,a,Y,X,a,Y,X,A,X,A,X,A,X,A,X,a,携带者,X,A,Y,正常,X,A,X,A,X,a,携带者,X,A,Y,正常,半合子男性患者,正常女性,子代表现型,概率,概率比,携带者女性,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,X伴性隐性遗传的遗传特征,人群中男性患者远较女性患者多，系谱,中往往只有男性患者；,双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发,病；儿子的致病基因来自于携带者母亲；,男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外,甥等也有可能是患者,；,如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，,母亲也一定是携带者,（三）连锁遗传,(Y-linked inheritance),概念：,是指致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体传,递,称为Y连锁遗传。,只有男性才出现症状，父传子，子传孙，又称全,男性遗传。,人类的耳道长毛症,系谱特点,：,（1）家族中只有男性患病；,（2）呈连续遗传。,外耳道多毛症的系谱,第三节 影响单基因遗传病分析的因素,一、遗传异质性（多因一效）,二、基因多效性（一因多效）,三、基因组印记,四、限性遗传,五、从性遗传,六、表型模拟（拟表型）,七、X染色体失活,等位基因异质性,位点（基因座）异质性,一 遗传异质性（genetic heterogeneity）,（多因一效）,概念：,指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。,分为,概念,：,指同一基因位点发生不同的突变，导致同一类疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。,多因一效,例如,：,珠蛋白基因突变（点突变、移码突变等）导致地,中海贫血,127谷氨酰胺脯氨酸，-Houston-地中海贫血，AD,26谷氨酸赖氨酸，-E-地中海贫血, AR,概念：,指不同基因座上的突变作用于同一器官发育，产生相同或相似的表型效应。,多因一效,2.,位点（基因座）异质性,例：,先天性聋哑 多对基因控制,AD：,6,个基因座位,病因 AR：,XR：,4,个基因座位,I型：35个基因座位,II型：6个基因座位,例如,先天性聋哑,（大多为AR）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为,不同基因座,致病基因的纯合子。,概念,：,是指一个基因可以决定或影响多个性状。,二 基因的多效性,(pleiotropy)一因多效,个体发育过程中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常常会,直接影响以,该基因为主的生化过程,，同时也影响与之,有联系的其它生化过程,，引起,一系列的生化代谢及组织结构的异常，从而呈现出疾病的多种表现。,半乳糖血症（AR病）：,由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。,初级效应,表现为：肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,次级效应,如：,三 遗传印记（,genetic imprinting）,概念,来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型的现象。又称 基因组印记,，或,亲代印记,如,Huntington舞蹈病 ：,致病基因经母亲传递，子女与母亲的发病年龄相,似；经父亲传递，则子女比父亲年龄提前。,Huntington舞蹈病的遗传印记现象,四 限性遗传（sex-limited inheritance）,概念,指位于,常染色体,上的某些基因(,显性或隐性,)的表达受性别的限制，只能在一种性别表达，在另一性别完全不表达。,如：,子宫阴道积水,属于,AR,，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，但可向后代传递该基因,。,五 从性遗传（sex-influenced inhertance; sex-conditioned inhertance）,概念：,指位于,常染色体,上的基因在不同性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异。,如：,秃顶,属于AD，男性女性,杂合子男性（Bb）秃顶；,杂合子女性（Bb）头发稀疏或不表现秃顶；,与雄激素的作用有关。,概念：,环境因素所引起的表型与由基因突变所产生的,表型相同或相似的现象，也称拟表型。,模拟的表型是不遗传的,。,如,1.先天性聋哑 AR 药物（链霉素等）引起的聋哑,2.海豹肢畸形,AR 反应停,六,表型模拟,(phenocopy)或,拟表型,对于女性来说，两条X染色体存在嵌合现象。某一XR病携带者，如果失活的恰好是带有正常基因的X染色体，而带有隐性致病基因的那条染色体恰好有活性，则该女性会表现出或多或少的临床症状。,七 X染色体失活,