cytokine(细胞因子)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,细胞因子（,cytokine,）,细胞因子（,Cytokine,CK,）是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。,细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用,1,一、,细胞因子的生物学活性,三、细胞因子的种类,二、细胞因子的特性,四、细胞因子的受体,五、主要细胞因子介绍,2,1.,抗感染和抗肿瘤,2.,参,及,和调节炎症反应,3.,调节免疫,4.,刺激造血,一、,细胞因子的生物学活性,3,1,、,是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白；,2,、,细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。,3,、,一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产,生一种或几种相同的细胞因子,；,4、,多效性；重叠性；拮抗效应；协同效应。,二、,细胞因子的共同特性,4,三、,细胞因子的种类,（一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类,1.,淋巴因子（,lymphokine),2.,单核因子（,monokine,）,3.,非淋巴细胞、非单核,-,巨噬细胞产生的细胞因子,5,（,二,）根据细胞因子主要的功能不同分类,7.,其它细胞因子如表皮生长因等。,1.白细胞介素（interleukinIL),2.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF),3.干扰素（interferonIFN),4.肿瘤环死因子（tumornecrosisfactorTNF),6.趋化因子家族（chemokinefamily),5.转化生长因子-家族,7.其它细胞因子如表皮生长因子（EGF）,、,神经生长因子（NGF）、,血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。,三、,细胞因子的种类,6,1.从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子,间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。细胞因子受体都是跨,膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。,2.细胞因子受体的分类：,（1）免疫球蛋白基因超家,（2）造血细胞因子受体超家族,（3）神经生长因子受体超家族,（,4）趋化因子受体家族,四、,细胞因子的受体,7,五、主要,细胞因子,介绍,（一）、,白细胞介素（IL),（二）、,肿瘤环死因子（TNF),（三）、,干扰素（IFN),(四)、,集落刺激因子（CSF),（五）、生长因子,（,GF,),8,（一）,概述,白细胞介素,是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。主要,作用于,T,细胞、,B,细胞,及,自然杀伤细胞,等多种靶细胞，通过靶细胞上的受体来,传递,免疫信息，,激活、调控,血细胞的生长、分化和增殖成熟，参及机体的免疫应答、参与某些疾病的病理过程。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。,（一）、,白细胞介素（IL),9,IL:一组由多种类型细胞所分泌的、结构和,功能各异的可溶性蛋白，参及细胞间信,息交换，目前已发现,IL-1,IL-33,。,一般具有,多来源、多功能,和,多作用途径,的特点。其立体结构有,三叶草型、,4-,螺旋束型,和,三明治型,等。信号转导方式有胞外因子,-,受体复合体相互作用和胞内信号传递途径等。,（二）定义,10,IL-1,(又称淋巴细胞刺激因子),IL-2,(又称T细胞生子,TCGF),IL-4,IL-6,IL-10,IL-12,目前发现了,33,个白细胞素，分别命名为IL-1-IL,33,.功能复杂，成网络，复杂重叠。,（三）分类,11,（四）重点,介绍,白细胞介素,1,白细胞介素,2,白细胞介素4,白细胞介素,6,12,白细胞介素1（IL-1,）,1.细胞来源,：,活化的单核巨噬细胞,2.存在形式：IL-1和IL-1。,3.,主要生物学功能,（1,）,局部低浓度,免疫调节,：,协同刺激APC和T细胞活化，,促进B细胞增殖和分泌抗体。,（,又称淋巴细胞刺激因子）,（2）大量产生,内分泌效应,：,诱导肝脏急性期蛋白合成；,引起发热和恶病质。,（3,）抑瘤作用,主要是通过,增强机体免疫力,而发挥作用,13,IL-33,及,RA,白介素33(interleukin-33，IL-33)是细胞因,子白介素1(IL-1)超家族的新成员，其受体为,ST2，包括跨模型ST2(ST2L)和可溶性,ST2(sST2)两种 IL-33可以通过调节Th2介导,的免疫应答，在诸多炎症中起着重要作用，,包括类风湿关节炎(rheumatoid,arthritis，A),14,白细胞介素2(IL-2),1. 细胞来源：T细胞,2. 作用方式,：,以自分泌和旁分泌方式发挥效应,3. 主要生物学功能,（1）活化T细胞，促进细胞因子产生（又称T细胞生长因子,TCGF) ；,（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞,因子，诱导LAK细胞产生；,（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；,（4）激活巨噬细胞。,15,白细胞介素4（,IL-4,）,细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜,碱性粒细胞产生。,主要功能：,（1）促细胞增殖、分化；,（2）诱导IgG1 和IgE产生；,（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；,（4）抑制Th1细胞活化、分泌细胞因子；,（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,16,白细胞介素6,(IL-6),1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。,2. 主要功能,（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,（2）,刺激细胞增殖及CTL活化；,（3）,刺激肝细胞合成急性期蛋白，,参,及,炎症反应；,（4）促进血细胞发育。,17,（二）、,肿瘤环死因子（TNF),1975年E.A. Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)。,TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。,18,分类,巨噬细胞产生的,TNF,命名为,TNF-,T,淋巴细胞产生的淋巴毒素（,lymphotoxin,，,LT),命名为,TNF-,虽然TNF-,及,TNF-仅有约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。,TNF的生物学活性占TNF总活性的70 %95 %，因此目前常说的TNF多指TNF-。,19,TNFR,型TNF-R（又称TNFR1、CD120a、p55）,：,可表达于所有类型的细胞上，在溶细胞活性上起主要作用,。,多项研究证实，肿瘤坏死因子主要通过,及,TNF-R1作用而发挥生物活性。TNF蛋白与TNF-R1胞外区相结合,，,诱导TNF-R1聚集和释放死亡结构域沉默子（SODD），随后TRADD与TNF-R1中的死亡结构域结合招募更多的接头蛋白，例如RIP，TRAF-2和FADD等。这些接头蛋白再招募其它参与信号转导的重要蛋白而发挥作用。,型,TNFR,（又称,TNFR2,、,CD120b,、,p75,）仅表达于免疫和内皮细胞上，,及,信号传递和,T,细胞增殖有关,TNF-R2,可以通过活化,NF-B,和,JNK,通路或者抑制,TRAF-2,干扰程序性细胞死亡（,PCD,）,TNF结合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式,，TNF-BP可及TNF特异结合，抑制TNF活性。,20,1.1 杀伤或抑制肿瘤细胞,1.2 提高中性粒细胞的吞噬能力,1.3 抗感染,1.5 促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化,1.6 促进细胞增殖和分化,TNF,的生物学活性,21,干扰素,：,由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激网状内皮系统（人体免疫系统的一种）、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性，包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。,（三）、,干扰素（IFN),22,干扰素分类,按其,抗原性,不同,IFN,白细胞干扰素抗原,(Le),由白细胞（主要单核吞噬细胞）产生,IFN,人成纤维细胞干扰素抗原,（F）,由成纤维细胞产生,IFN,T淋巴细胞干扰素抗原,（T）,主要有,活化的Th1细胞、CTL和NK细胞,产生,23,I 型干扰素：IFN-,、,IFN-,（1）抗病毒和抗肿瘤：,A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰,病毒复制；,B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤,细胞杀伤;,C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对,病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞杀伤；,（2）免疫调节：抑制MHC-II类分子表达，,限制Th细胞活化。,主要生物学活性,24,II,型干扰素：,IFN-,（,1,）免疫调节作用,(,主要,),：,a.,活化巨噬细胞；,b.,促进,APC(s),表达,MHC-II,类分子，提高,抗原递呈能力；,c.,促进,MHC-I,类分子表达，增强,NK,细胞,和,CTL,细胞的杀伤活性；,d.,促,B,细胞分化、增殖；,e.,抑制,Th2,细胞分化及细胞因子合成。,（,2,）抗病毒和抗肿瘤作用,(,及,I,型干扰素类似,),。,25,(四)、,集落刺激因子（CSF),概念：,选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细,胞谱系的细胞因子的统称。,1、粒细胞CSF（G-CSF）,2、巨噬细胞CSF（M-CSF）,3、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）,4、多重集落刺激因子（multi-CSF，又称IL-3）,5、干细胞因子（SCF）,6、红细胞生成素（EPO）,26,集落刺激因子,27,神经生长因子 （ nerve gowth factor， NGF ）， 属于神,经营养因子家族， 能够促进神经元的分化， 维持神经元的存活,NGF 以多聚体形式存在， 两个,亚基和两个,亚基及两个,亚,基按照,2,2,2 的形式组成 7sNGF 复合体,。,其中,亚基是具有 NGF 生物学活性部分， 被称为,-,NGF,。,（五）生长因子神经生长因子,28,结构,:,成熟 NGF 链内共有 6 个半胱氨酸残基， 可对应,形成 3 对链内二硫键，二硫键的形成是 NGF 具有活,性的必要条件,。,NGF 可以调节周围和中枢神经元的发育， 并维持神经元的存活。NGF 不仅作用于神经系统， 还参,及,免疫系统、 内分泌系统和神经系统之间的相互作用,。,功能：,29,NGF 受,体,和信号通路,:,在哺乳动物体内存在 4种神经营养因子， 即 NGF、 BDNF、 NT,-,3 和 NT,-,4,/,5，它们通过结合 4 种受体 （ p75NTR、 TrkA、 TrkB 及 TrkC ）发挥作用。4 种神经营养因子均可结合 p75NTR,受体， 却选择性地,及,Trk 受体结合。,NGF 结合两种跨膜受体： 酪氨酸激酶受体 TrkA和肿瘤坏死因子受体 p75NTR。TrkA 是成熟 NGF的高亲和力受体； p75NTR 是成熟 NGF 的低亲和力受体。,TrkA 受体通过 P,I,3,-,Akt 和 Ras,-,MAP 激酶途径促进神经突起的生长和存活。p75NTR 受体通过神经酰胺、 p53 和 JNK 途径介导细胞凋亡。当 TrkA 与p75NTR 共表达时， p75NTR 能够增加 TrkA 受体对NGF 的结合力， 通过 NF,-,kB 和 Rho 信号途径促进神,经突起的生长和存活； 然而， 如果 NGF 仅与 p75NTR结合， 会促进细胞凋亡。,30,31,32,