有机合成化学第六章

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,近代有机合成策略是指为到达合成的目的在较,广泛范围内应用的一种合成思路，它包括基团,的保护和去保护、基团的反响性转换和逆合成,分析及合成路线设计等。,第六章 近代有机合成策略,第六章 近代有机合成策略,6.1 基团的保护和去保护,6.2 基团的反响性转换,6.3 逆合成分析法与合成路线设计,当反响物分子内存在不止一个可发生反响的基团时，常使产,物复杂化，而且有时会导致所需反响的失败。这时就要采用基,团的保护策略。,6.1,基团的保护和去保护,将作用物分子中不希望作用的敏感基团转变为能经受所要,发生反响的构造，待反响完成后，可在无损分子其余局部的温,和条件下，除去保护基。,该基团应该是,在温和条件下引入,；,在化合物中其他基团发生转化所需的条件下是,稳定,的；,在,温和条件下易除去,。,选择保护基须考虑的三个因素,6.1.1,羟基的保护,1. 醇羟基的保护参见表61,1醚类衍生物,2缩醛和缩酮衍生物,3羧酸酯类 衍生物,1甲醚,优点：条件温和，保护基容易引入，对碱、氧化剂或复原剂都很稳定。多用于单糖环状构造的经典测定。,1醚类衍生物,优点：对催化氢化、氧化、复原反响稳定，广泛用于保护,糖、甾族类及其他醇的羟基。可以在非常温和的条件下引,入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性,条件下使用。,2三甲基硅醚,优点：苄醚在碱性条件下通常稳定，对氧化剂、LiAlH4与弱酸也稳定。在中性溶液中室温下能很快被催化氢解，通常用钯或金属钠在液氨或醇中脱保护。,3苄醚,优点,：,三苯基醚溶于许多非羟基的有机溶剂中。,对碱和其他亲核试剂稳定,，但,在酸性介质中不稳定,。,在多羟基化合物中选择性地保护伯醇羟基,。在糖、核苷和甘油酯化学中广泛地用来,保护一级羟基,。,4三苯基醚,除保护：80%乙酸回流，HCl/CHCl3和HBr计算量/,AcOH在0 ，将三苯甲醚吸收在硅胶柱上，几小时可脱醚。,2缩醛和缩酮衍生物,1四氢吡喃醚,优点：对碱、Grignard试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。但不能用于酸性介质中进展反响。它在室温条件下即能进展催化水解。,环状缩醛酮在绝大多数中性及碱性介质中都稳定，对铬酸酐/Py、过碘酸、碱性KMnO4等氧化剂，LiAlH4、 NaBH4等复原剂，以及催化氢化也都稳定。但对酸性水解极为敏感。,2缩醛和缩酮,3羧酸酯类衍生物,1乙酸酯,优点,：,对,CrO,3,/,吡啶,氧化剂,很稳定,。,选择性酰化只在一个或几个羟基比其他羟基的空间位阻小时才有可能 。用乙酸酐/吡啶于室温下反响，可选择性地酰化多羟基化合物中的伯、仲羟基而不酰化叔羟基。,用氨解反响或甲醇分解反响能够脱去保护基。,3羧酸酯类衍生物,2三氯乙基氯甲酸酯,优点,：,对,酸,和,CrO,3,/,吡啶,氧化剂,稳定,。广泛应用于类脂、核苷酸的合成中。,用ZnCu/AcOH复原分解能够脱去保护基。,2.,酚羟基的保护,与醇羟基有许多相似下性质，也分以下三类参见表62,1醚类衍生物,2缩醛和缩酮衍生物,3羧酸酯类 衍生物,6.1.2,羰基的保护,羰基具有多种反响性能，可与亲核试剂发生亲核加成等,许多反响。,1.,缩醛和缩酮衍生物,2.,烯醇醚和烯胺衍生物,1.,缩醛和缩酮衍生物,1二甲基或二乙基缩醛和缩酮,2环状缩醛和缩酮,这类衍生物对复原剂、中性或碱性条件下的氧化剂以及格式试剂都很稳定。用稀酸水解即可去保护。这类保护基只适用于醛或位阻小的酮来制备相应的缩醛酮。,1二甲基或二乙基缩醛和缩酮,醛酮与醇或原甲酸酯RC(OR)3在酸催化下反响。,2环状缩醛和缩酮,乙二醇,、,2-,巯基乙醇,和,乙二硫醇,是最常用的羰基保护试剂。,环状缩醛和缩酮,的脱保护,90%100%,90%,环状缩醛和缩酮,生成的难易程度,醛,非环酮及环己酮,环戊酮,-,不饱和酮,-,单取代及二取代酮,芳香酮,酸性条件下，脱保护的难易与形成的难易一致。但位阻很高的酮很难形成缩酮，一旦形成那么需在强烈条件下才能去保护。,通过控制反响条件可选择性保护多羰基化合物中位阻小的羰基；通过控制pH也可选择性地水解多缩醛酮中位阻者。,醛、酮的选择性保护和水解,通过控制反响条件可选择性保护多羰基化合物中位阻小的羰基；通过控制pH也可选择性地水解多缩醛酮中位阻者。,2.,烯醇醚和烯胺衍生物,1烯醇醚和硫代烯醚,-不饱和酮与原甲酸酯或2,2-二甲氧基丙烷在酸催下，以相应的醇或二氧六环为溶剂反响，可转化为稳定的烯醇醚。,2.,烯醚和烯胺衍生物,1烯醇醚和硫代烯醚,假设用活泼的硫醇，那么可得到相应的烯醇硫醚。,饱和酮在此条件下难以反响，故可选择性地保护不饱和酮。对酸性水解敏感。,2烯胺,烯胺作为酮的保护基仅限于甾体类化合物。烯胺对LiAlH4、Grignard试剂及其他有机金属试剂稳定。反响完成后，用稀酸处理可脱去保护。,丙二腈同羰基缩合,生成,二氰乙烯基衍生物,是目前唯一对,酸稳,定，对碱敏感,的羰基保护基。,6.1.3,氨基的保护,通过酰化转变为酰胺是保护氨基的一种常用方法。一般伯氨基的单酰化保护已能够防止氧化及烃化等反响。,常用的简单酰基及其稳定性次序为：,苯甲酰基,乙酰基,甲酰基。,多肽合成中氨基的保护,用构造较为复杂的三氟乙酰基Tfac、叔丁基羰基tBoc、三氯乙氧羰基等基团表6-3。因为，简单的酰基稳定性较差，难以对氨基提供完全保护；且在酸性或碱性条件下脱保护基可能对多肽键中的酰胺键产生不利影响。,叔丁氧羰基保护基可由叠氮酸叔丁酯或混合碳酸酯与胺反响来制备。该保护基对氢解、HNa/液氨、碱分解、肼解等条件稳定，在中等强度的酸中HBr/AcOH、F3CCOOH等即可脱去保护。类似的还有三卤乙氧羰基和苄氧羰基。,碳-氢键的保护,1.乙炔衍生物活泼氢的保护,通过炔烃转变为Grignard试剂后再与三甲基氯硅烷作用,进展保护。三烷基硅基对有机金属试剂、氧化剂稳定，,用硝酸银可去保护。,2.芳烃中CH键的保护,1间位定位基COOH、NO2、SO3H,2邻、对位定位基叔丁基、卤素,3.脂肪族化合物CH键的保护,脂肪族化合物,C-H,键的保护，一般是指,保护特定位置的,C-H,键,。,基团的反响性转换是指在有机化合物中某个原子或原,子团的反响特性亲电性或亲和性发生了暂时转换,的过程。,6.2 基团的反响性转换,6.2.1 羰基的反响性转换,1. 金属酰基化合物,2. 烯醇衍生物,3. 缩醛衍生物,4. Stetter反响,金属酰基化合物可由多种途径制取，其中酰羰基的反响性是反常的。,酰基镍化物2的构造式可表示为,1.金属酰基化合物,从中可以看到芳酰基类似于负离子ArCO那样参加反响。,酰羰基的翻转反响性作为亲核试剂,一般形式：醛首先转变为烯醇衍生物，在金属化。后者为一潜在的酰基，能与亲电试剂E+反响，接着水解即生成酮。,2.烯醇衍生物,烯醇衍生物 ，有很好的亲核性，与D2O、CO2、CH3I、醛和酮等反响，可生成相应的产物，收率很高。在氯化汞存在下酸性水解，生成羰基化合物。,烯醇衍生物的反响性,一般形式：醛首先变成缩醛型化合物，再金属化，与亲电试剂E+反响，生成物水解得羰基化合物。,3.缩醛衍生物,常见缩醛型化合物的制备方法,醛在催化剂作用下与，-不饱和酮、 ，-不饱和酯及，-不饱和睛加成分别生成1，4-二酮、4-羰基羧酸酯及4-羰基睛的反响称为Stetter反响。,4. Stetter反响,6.2.2 氨基化合物的极性转换,氨基化合物通常形成亚铵离子而使氨基的-碳原子带正电荷，从而能与各种亲核试剂进展反响。如Mannich反响：,Mannich碱,仲胺类的亚硝基化,如果仲胺类有-H，当用有机锂试剂处理进展金属化作用时，形成的锂化物的-碳原子带负电荷，它能与多种亲电试剂卤烷、醛、酮、 ，-不饱和醛酮等发生E反响。,仲胺类-H的亲核反响,仲胺类-H的亲核反响 制备环状化合物,用二卤代烷进展烷基化作用时，能形成环状化合物。,6.2.3,烃类化合物的极性转换,1.,芳香族化合物的极性转换,2.,烯烃的极性转换,通过使芳香族化合物与金属配合，可以实现,芳香族化合物的可逆极性转换，,即,使芳香环由亲核性变为亲电性,。,1.芳香族化合物的极性转换,芳香烃与金属配合后，由于电子效应和立体效应的影响，使,芳香配体局部发生很大的变化，因而能发生原来不能发生的亲,核反响，反响后，可以很方便的将配合的金属除去。,常用的,芳香配体,：,Ph-,、,Ar,、,稠环芳香烃,或,杂环化合物,；,配合的金属,大多数是,Cr,、,Pd,、,Rh,，,在少数情况下为,Fe,、,Mn,等。,芳香烃金属配合物的制备方法,该试剂制备方法简便，具有一定的稳定性和反响性能，在反响,完成后除去配合的金属也有方便可靠的方法。常用碘或四价铈,盐等氧化剂除去配合的金属。,一芳香烃三羰基铬,1芳香烃和三羰基铬的配位使芳核上电子云密度降低，有利于发生亲核取代反响；,2使芳核上其他原子、基团、侧键的性质都发生变化。如侧键-H酸性增强与芳香共轭的乙烯基和与羰基共轭的乙烯基相似，易发生Michael反响。,一芳香烃三羰基铬的主要特征,X,：卤素,Y,：H、N、氧负离子、硫负离子、磷负离子、碳负离子等,芳香烃金属配合物与碳负离子加成，是一种氧化型的亲核取代反响，不是取代芳香核上的卤素，而是取代芳香核上的氢，成为碳负离子向芳香核上引入侧链的方法。,芳香烃金属配合物与C-的反响,中间体负离子具有立体专一性,，亲核试剂,进入配合金属的反面,，当芳香核上具有取代基时，其定位效应有自己的特点。,当原有取代基为,-,OMe,时，,R,-,进入,-,OMe,的间位,。,R,：CN、COOR等基团,一芳香烃三羰基铬可,使芳香核侧链上的,-H,酸性增强,，在碱的作用下容易形成碳负离子而与亲电试剂作用。,芳烃金属配合物侧链-H的反响,89%,芳香核侧链上的共轭双键容易发生亲电加成反响，当芳香核与三羰基铬配合后，那么芳香核上能发生共轭双键的亲核加成作用，引入的烷基都在反面，因而得到立体选择性的芳香体系。,芳烃金属配合物侧链共轭双键的反响,吡啶由于氮原子的吸电子作用，吡啶环不能发生F-C反响。将吡啶转变为吡啶负离子一价铜配合物后，能使吡啶进展原来不能进展的某些亲电取代反响。,主要产物 主要产物80%,当烯烃分子中,双键碳上存在强吸电子的原子或原子团,如,X、CF,3,、CN、CHO,等取代后，碳,-,碳双键必受影响而改变极性，作为电子受体而,能发生亲核加成,。,2.烯烃的极性转换,二羰基环戊二烯铁与烯烃配合后，形成具有-烯烃构造的正离子，改变了双键的极性，可发生亲核加成反响,烯烃与有机金属化合物的配位,烯烃与有机金属化合物的配位,如果亲核试剂为烯胺，那么(CO)2Fe(- C5H5)(- C2H4)之,反响那么得到碳碳键增长的产物 。,如果分子内具有亲核原子团也能发生反响。,Wacker将乙烯氧化成乙醛的反响过程如下：,6.3,逆合成分析法与合成路线设计,逆合成分析法,逆合成分析法,由合成目标逆推到合成用起始原料的方法。,分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的构造单元。,1. 合成子,一个合成子可以到达接近整个分子，也可以小到只含一个氢,原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。,在这些构造单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。,有效合成子,识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系，而识别的依据是有关合成的知识和反响。,亲电体和亲核体相互作用可以形成碳碳键，碳杂原子键及环状构造等，从而建立起分子骨架。,给予合成子及承受合成子,式子反向便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体的方法，从而产生相应的合成子。这类合成子中，带负电的称为给予合成子d合成子；带正电的称为承受合成子a合成子。,与合成子相应的化合物称为,等价试剂,。,常见的d合成子相应等价试剂:,常见的,d,合成子及,a,合成子,常见的a合成子相应等价试剂:,逆合成转变是产生合成子的根本方法。每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子构造单元，Corey称这种构造为逆合成子。,2. 合成子产生的根本方法,进展醇醛转变时要求分子中含有C(OH)CCO子构造。,上式中双箭头表示逆合成转变，和化学反响中的单箭头含,义不同。,切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。终究怎样切断，那么要根据化合物的构造，可能形成此键的化学反响以及合成路线的可行性来决定。,常用的逆合成转变法,切断法,原料来源方便,称为较优路线。,6.3.2 合成路线设计,1. 目标分子简化的一般性设计,2. 利用分子的对称性进展简化,3. 几种重要类型目标化合物的简化,1.,目标分子简化的一般性设计,1 在不同部位将分子切断,2 在逆合成转变中切断,3 参加基团帮助切断,4 在杂原子两侧切断,5 围绕官能团切断,6 变不对称分子为对称分子切断,当分子有一个以上可供切断部位时，,更多情况是在某一部位切断比在其他部位优越,，甚至,有时改在其他部位切断会导致合成失败,。故必须尝试不同的切断法。,1在不同部位将分子切断,在醇钠存在下，烷基卤会脱去卤氢,，其倾向是仲烷基卤大于伯,烷基卤，因此,应选择,b,处切断,。,有些目标分子不是直接由合成子构成，合成子只构成它的前体，而这个前体形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后再进展切断。,2在逆合成转变中将分子切断,有些目标分子要参加某些基团或官能团才能切断，从而找出正确的合成路线。,3参加基团帮助切断,合成引入羟基,在进展逆合成转变时，可省略亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。,3参加基团帮助切断,引入羰基,CX为极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反响形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，故可考虑目标分子的杂原子。,4在杂原子两侧切断,合成,因为官能团是分子最活泼的的地方。,5围绕官能团切断,合成,因为某些目标分子外表看似不对称的，实际上是潜在的对称分子。,6变不对称分子为对称分子,合成,一些目标分子常常,含有一定的对称因素,，如,对称面,、,对称中心,等。在逆合成分析过程中，利用这些因素可以使问题简化。,2.利用分子的对称性进展简化,普梅雷尔酮,对颠茄酮的合成,Robinson合成法,3.,几种重要类型目标化合物的,简化,1-羟基羰基化合物和,-不饱和化,合物的切断,21,3-二羰基化合物的切断,31,5-二羰基化合物的切断,-羟基醛酮切断规律：1切断,键；2切断-C上的OH键，OH中的氢变为-C上的氢；3-C和它上的OH中的氧变为羰基。,1-羟基羰基化合物和,-不饱 和化合物的切断,-不饱和羰基化合物切断规律：1切断,-烯键；2-C上加两个氢；3-C变为羰基。,-,不饱和羰基化合物的,切断,-和-羟基酸受热易脱水形成内酯,。,内酯,的,切断,-酸 -内酯,-酸 -内酯,当,-或-羟基酸的钠盐酸化时会自动形成内酯,，当内酯,与过量强碱回流,时，就,转变为酸的碱金属盐,。,内酯,的,切断,合 成,1,3-二羰基化合物的制备，通常用克莱森缩合反响。根据该缩合反响特点，可作如下切断。,21，3-二羰基化合物的切断,Michael缩合是合成1,5-二羰基化合物的重要反响，是含有活泼氢化合物在,-不饱和羰基化合物的共轭加成反响。,31，5-二羰基化合物的切断,从缩合前后分子构造的变化看，1,5-二羰基化合物可在两个不同部位切断,例题,10-甲基-,1,9,3,4,-六氢-2-萘酮,合 成,6.3.3,合成路线的评价,1.总体考察,应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好，在该,前提下，尽可能采用收敛式合成路线。,2.原料廉价易得,3.反响的选择性,4.反响条件温和或易于控制,5.整个过程的平安性,END,