病因学研究设计与评价

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病因学研究与评价,病因学研究的目的和意义,病因学研究的基本概念,病因学研究的基本过程与方法,病因学研究的测量指标,病因学研究的设计方案,病因学研究的评价原则,一、病因学研究的目的和意义,（一）病因学研究对医疗决策的价值,根据病因或危险因素采取针对性的阻断措施，可取得防治疾病的事半功倍的效果，有效利用卫生资源，可为政府合理的决策提供坚实依据。,随时掌握病因学的最新进展，可提高临床医务人员对疾病采取合理医疗决策的能力。,（二）病因学研究是医学研究的重要内容,正确认识疾病的发生、发展和流行规律,正确诊断疾病，有效地治疗和预防疾病,（三）病因学研究的目的,探讨疾病的病因，寻找各种病因之间的相互关系,预测疾病发生的危险性,有利于对疾病的正确诊断和早期诊断,有利于提高疾病的治疗效果,有利于疾病的预防,二、病因的概念,病因,cause,：,指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或者人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，在一定的条件下，可以引起致病效应的这类因素。,病因学,etiology,：,研究致病因素侵袭人体，在内、外环境综合影响下引起人体发病及其发病机制的科学。,疾病发生的条件：,致病因子、宿主、环境,上述三者的相互作用：,流行病学三角模式,轮状模型,致病因素网,宿主,环境,病因,流行病学三角模式,(triangle mode):,强调保持平衡状态以维持健康,轮状模型,wheel model:,强调环境和机体两者之间的密切关系，以及环境多样性和机体的遗传易感性。,理化,生,物,社会,机体,遗传内核,致病因素网：（,web of causation),疾病的发生受多种因素的影响,这些因素相互交错,各有前因后果,这种错综复杂的联系构成一个致病因素网,直接病因或主因（,proximity of cause,）,：只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，具有特异性。,也称为必备病因（,necessary cause,）,如结核杆菌与结核病,人类免疫缺陷病毒（,HIV）,与爱滋病（,AIDS）,伤寒杆菌与伤寒,乙肝病毒（,HBV,）与乙型肝炎,人乳头瘤病毒（,HPV,）与宫颈癌,间接病因,(,remote cause,）,：为发病有关的间接因素，它们的存在能促进发病。例如居住条件差，营养不良，社会经济环境的恶劣，心理和精神的刺激等，均可能导致机体功能失调，增加患病的易感性。这种内外环境的不良因素，即称间接病因。,居住环境阴暗潮湿,结核杆菌,疲劳,精神状态,营养状况,既往感染,遗传因素,间接病因 直接病因,宿主易感性,感染,结核病,危险因素,risk factor,：,与疾病的发生、消长有一定的因果关系的某种因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。,特点：,存在，疾病发病率增高；消除，发病率降低。,病因或伴随因素,多种危险因素在个体内并存，就有可能发生体内的交互作用，从而使发病率大大地提高，这些危险因素就形成了所谓的,致病因素网,web of causation.,如：高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。,病因概念的发展,医学模式的发展,生物医学模式,生物心理社会医学模式,生物心理社会生态医学模式,(,一,),、 单病因说,19,世纪末，由于微生物学的发展，在确定这些微生物是致病因子时，,1. Henle,及,Koch,提出四原则，即：,该传染因子在每个病例均存在；,此微生物必须能够分离并生长出纯培养；,将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；,由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。,2.,第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疽。根据,Koch,原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。,3.,在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：,生物因素，主要是各种病原微生物；,物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；,化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。,（二）多病因概念,multiple-factorial etiology,一病多因(相乘、相加、拮抗), 一因多病, 多因多病,弄清每个致病因素在致病中的作用强弱及其相互关系,便于采取综合措施,打断病因链。,病因链,Causal chain,：,一种疾病的发生常常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果。,高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。,没有以上危险因素,1.2%,仅有一种危险因素,2%,具有两种危险因素,6%,具有三种危险因素,31.7%,一病多因： 一因多病：,吸烟 肺癌,饮食习惯 口腔癌,口腔癌 口腔卫生 吸烟 肺气肿,长期慢性刺激 食道癌,遗传因子 胃溃疡,内分泌功能紊乱,心脏病,多病多因：,口腔卫生 高脂饮食,甜食 吸烟,细菌 饮酒,食物残屑 缺乏体力,牙结石 活动,肥胖,龋病,牙周疾病,脑血栓,心梗、,大肠癌、,乳腺癌,三,、病因学研究的基本过程与方法,1、从临床特殊病例的发现，提出病因假说,2、做临床回顾性的对照研究，初步验证病因假设,3、前瞻性的研究，证实病因,4、实验病因学研究或干预性研究,（描述性研究 试验性研究 干预性研究）,EXAMPLE,：,1960,年德国首先报道,2,例新生儿海豹肢畸形,(,phocomelia,),1961,年后 欧洲相继报道发现海豹肢畸形,首先排除：遗传,有人研究了,34,个家系,病毒、孕期,X,线、清洁剂、避孕药,目标集中于孕期服用反应停（,Thalidomide,沙利度胺,),(20-50%,的患儿母亲孕早期服用过反应停，该畸形发生率与反应停销售量呈明显的时间分布规律）,在随后的横断面调查中，亦发现这两者之间的关系：,（提出病因假说,-,病例报道，横断面研究）,反应停销售量与短肢畸形数的关系,国家 反应停销售量（公斤） 病例数,奥地利 207 8,比利时 258 26,英国 5769 349,荷兰 140 25,挪威 60 11,前西德 30099 5000,瑞士 113 6,进行病例-对照研究，,初步验证病因假设,反应停致畸效应的结果,反应停 病例组 对照组 合计,有暴露史 12 2 14,无暴露史 38 88 126,合 计 50 90 140,X,2,进行前瞻性的队列研究，以,证实病因,；,孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系,队 列 海豹肢畸形 合 计,+ -,服反应停 10 14 24（42%）,未服反应停 51 21434 21485（0.24%）,合 计 61 21448 21509,RR=175.95 AR=41.76% EF,暴露组,=,94.3%,干预性研究：采取禁止生产、销售反应停，教育孕妇停止服用反应停等措施，使海豹肢畸形患儿发生率相应锐减。,基础试验研究：用小鼠、大鼠及猴子作动物实验，结果均能发现致畸作用，而且猴子的畸形综合症与人类相似。,四、病因因果相关性强度判定指标,在,RCT,和队列研究中，常用的指标是,RR，AR,EF,队列研究发病（事件）率比较,暴露因素 发病（事件） 合计,+ -,阳性队列（,E） a b a+b,阴性队列（,E） c d c+d,合计,a+c b+d N,1、,相对危险度（,relative,risk, RR,),为暴露组与非暴露组两个发病率的比值,RR=a/(a+b),c/(c+d),意义：表示暴露组的发病率是对照组的多少倍。,还应计算,95,可信区间，当,RR,的,95,可信区间不包括时，则表明待研病因因素与待研疾病相关。,病例 对照,阳性队列,a b a+b,阴性队列,c d c+d,2、,归因危险度或特异危险度（,attributable risk, AR),为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值,意义：排除了对照组本身发病后，为被研究的病因引起疾病的净效应。,AR=a/(a+b) - c/(c+d),3,、,暴露组的病因学分数：是由病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率后的差值，再除以病因暴露组的发病率，所得的商数值，即为暴露组的病因学分数。,a/(a+b)-c/(c+d),EF,暴露组,= =(,RR-1)/RR,a/(a+b),其意义表示病因暴露组的这部分患者确为该病因所致。,4,、,总体的病因学分数：将病因暴露组的,EF,乘以病因暴露组发病人数与患者总数之比,a/(a+c),所得的值，它表示在总体的发病者中，这一部分患者确实与被研究的病因有关。,EF,总体,=(,RR-1)/RR,a/(a+c),5,、比值比（,odds ratio,OR,),（机会比）：在病例-对照研究中，由于不可能得出发病率，只能用比值比表示因果相关性。,病例-对照研究结果分析,病例组 对照组 合计,有暴露史+,a b a+b,无暴露史-,c d c+d,合计,a+c b+d N,OR=ad/bc,比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比,比值比：病例组与对照组比值之比,组别,病例组,对照组,例数,暴露,a,b,n,1,（,a+b),未暴露,c,d,n,2,（,c+d),病例组的比值为：,(,暴露概率与不暴露概率之比,),对照组的比值为：,(,暴露概率与不暴露概率之比,),a/,（,a+c),c/,（,a+c),P,1,1-,P,1,odds,1,=,=,a,c,=,b/,（,b+d),d/,（,b+d),P,0,1-,P,0,odds,0,=,=,b,d,=,a/c,b/d,odds,1,odds,0,OR=,=,ad,bc,=,意义：表示病例组暴露危险因素机会比是对照组的多少倍。,应用：断面研究，病例,-,对照研究,孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系,（队列）,队 列 海豹肢畸形 合 计,+ -,服反应停 10 14 24（42%）,未服反应停 51 21434 21485（0.24%）,合 计 61 21448 21509,RR=175.95 AR=41.76% EF,暴露组,=,94.3%,反应停致畸效应的结果,（病例对照）,反应停 病例组 对照组 合计,有暴露史 12 2 14,无暴露史 38 88 126,合 计 50 90 140,X,2,五、病因学研究的设计方案,设计类型 性质 可行性 论证强度,SR,前瞻性 好 +,随机对照试验 前瞻性 较差 +,队列研究 前瞻性 好 +,病例-对照研究 回顾性 好 +,横断面调查研究 断面性 好 +,叙述性研究 前瞻/回顾 好 ,随机对照试验,RCT,特点:以人为对象;人为干预措施; 有统一的诊断标准及纳入排出标准；试验研究对象随机分组；统一使用标化干预措施； 避免沾染和干扰；盲法评定结果。,试验组：接受病原因子刺激,对照组：不接受病原因子刺激,在病因研究中的论证强度：最强,RCT,的优势：减少偏倚,随机分配可消除己知和未知混杂因素的影响,研究者对干预因素可准确地按照试验设计进行测量,盲法测量可消除观察者与被观察者主观因素的影响,RCT,在病因学研究中的应用,由于伦理学问题，,RCT,不适用于致病因素的试验性研究,可用于某种治疗措施的不良反应的研究,(,不良反应的研究实质上也是病因学研究,),在特定的情况下，亦可应用,RCT,，其应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但又不能排除与疾病的发生有关。如果从试验中证明了某因素对人体有害，就不允许将该因素做人体致病效应的随机对照研究。例妇产科为预防早产婴因缺氧带来的大脑损害和对今后智力发育不全的影响，曾对早产婴均施与高浓度的氧气疗法（导致晶体后纤维组织增生）。,随机对照试验,问题：“高浓度氧气疗法是否会导致早产儿视网膜病变？”,试验组,对照组,随机分配,研究对象,获得研究对象知情同意,（,使用低浓度氧）,（使用高浓度氧）,视网膜病变发病率,P,1,P,0,1952,年美国,RLF,研究结果，将出生体重在磅以下新生儿随机分成两组，第一组给,65-70%,的氧气,4-7,周，第二组给,40%,的氧气,1-2,周，追踪晶体后纤维增生发病情况。,不同浓度氧气治疗与,RLF,的关系,组别 婴儿数 正常婴儿数,RLF,例数,轻 中 重 失明,1 28 11 3 7 2 5,2 37 31 4 2 0 0,模拟随机对照试验,问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”,试验组,对照组,随机分配,研究对象,获得研究对象知情同意,（,使用安慰剂）,（使用钙通道阻滞剂）,癌症发病率,P,1,P,0,随机对照试验实例,问题：“万络（罗非昔布）是否会导致心血管事件 （中风、心脏病发作）发生 ？”,试验组,对照组,随机分配,研究对象,获得研究对象知情同意,（,使用安慰剂）,（使用万络）,心血管事件发病率,P,1,P,0,吸烟与肺癌,糖与龋病,粉尘与呼吸系统疾病,口腔卫生与牙周疾病,RCT,的应用？,队列研究,COHORT STUDY,优势：前瞻性，准,确的测量暴露因素与疾病,能确定致病因素与疾病的先后关系,可行性强,论证强度仅次于,RCT,缺点：致病因素不能为研究者控制,研究时间较长，对人力、物力、财力的要求高。尤其是发病率低、潜伏期长的慢性病。,问题：“吸烟是否增加患肺癌的危险？”,试验组,对照组,被观察人群,模拟队列试验,（吸烟队列）,（不吸烟队列）,肺癌发病率,P,1,P,0,问题：“乙肝是否增加患肝癌的危险？”,试验组,对照组,被观察人群,模拟队列试验,（感染乙肝队列）,（未感染乙肝烟队列）,肝癌发病率,P,1,P,0,病例对照研究,CASE-CONTROL STUDY,回顾性,确定病例与对照后，比较暴露比值,不能确定暴露因素与疾病的先后关系,只能使用,OR,分析危险性,可能偏倚因素: 回忆偏倚、选择偏倚、测量偏倚、 患病率发病率偏倚等,在病因研究中的价值：弱,常用于少见疾病、潜伏期长的疾病的研究,例：输血与乙肝,吸烟与肺癌,小剂量放射线接触与白血病,单纯疱疹病毒与神经麻痹,雌激素与阴道癌,女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用乙烯雌酚关系的研究,病例,-,对照研究实例,美国波士顿妇产科医生,Herbst(1970,年,),报道了,1966,年至,1969,年间,Vincent,纪念医院有,7,例,15,岁一,22,岁女青年患阴道腺癌。,Boston,医院另一,20,岁阴道腺癌病例,7,例阴道腺癌病例,+,32,名对照,母亲怀孕早期服用乙烯雌酚（,OR=28,）,母亲既往有流产,史（,OR=,10.5,）,母亲此次怀孕时,有出血史（,OR=2,）,（,1,4,）,横断面研究,CROSS-SECTIONAL STUDY PREVALENCE STUDY,现况调查: 可调查暴露于危险因素的情况,宿主(生活习惯、心理，遗传因素)，,环境（自然环境，社会环境）,可结合病例对照研究、队列研究、干预研究等。,可能偏倚因素: 应答偏倚、回忆偏倚、测量偏倚等,在病因研究中的价值：弱,横断面研究 实例,1988,年,1,月,19,日某市发生急性病毒性甲肝爆发， 至,3,月,18,日止，共有报告病例,29230,例，罹患率达,10,万人，为常年发病的,12,倍。,流行病学调查发现许多年龄、性别、职业、饮用水源都不相同的病人的共同特点是生食毛蚶。 反之，未患病者均未生食毛蚶，由此推测：生食毛蚶可能是急性甲肝病毒感染的影响因素。,描述性研究（病例报告、个案调查等）,提供线索，在病因研究中的作用最差,个案调查,（case investigation),定义,指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例可以是传染病患者、非传染病患者或病因未明疾病的病例。,特点,它的调查数是“,l”,，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。,个案,调查,1859,年冬，德国医生,Zenker,诊治了一位“伤寒患者”。该患者为,20,岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，,1,月,20,日到医院就诊，,1,周后不治身亡。尸检时,Zenker,在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，,1859,年,12,月,21,日该店曾宰杀过一头猪。,Zenker,从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。,是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。,病例报告,(case report),定义,特点,是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。,病例报告,(case report),1981,年，,Gottlieb,等报道在,，在洛杉矶的三家医院收治了,5,例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎（,PCP,）的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，,Kien,博士等向美国疾病控制中心,(CDC),报告在,1981.7,他发现,26,例同性恋男性患卡波济肉瘤（,KS,），平均,39,岁。,7,例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，,6,例患有肺炎，,4,例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国,CDC,的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。,六、病因学研究的评价原则,论证强度高的病因学的研究结果，能揭示致病的真实的因-果效应,论证强度最强的为随机对照试验，其次为前瞻性的队列研究，能比较可靠的回答病因学因果效应的真实关系。,回顾性的病例对照研究由于受很多偏倚因素的影响，通常只能提供病因学线索，叙述性研究的论证强度更为逊色。,1,、,病因学的研究结果，是否源于真正的人体试验,？,所谓真正的人体试验结果，是研究者主动地将人体暴露于被研究的致病因素中，并且和未暴露该致病因素的个体进行对照研究，观察他们之间的发病，比较造成损害的结果，借以评价因-果效应。,YES =,随机对照试验,NO =,队列研究,病例对照研究 横断面研究,描述性研究,2、因果关系的相关强度有否显著性意义,当人体暴露于致病因素后，可能引起致病效应。由于人体的抗病机制及内外环境各异，有的可能发病，有的不一定发病，即使发病，也会有个体差异和不同的结局，但是病因暴露组的发病率应该高于对照组，且应有致病的因-果相关性。,在不同的试验设计中，用不同的参数表示相关性，队列研究中: 相对危险性,(RR),，即试验组（暴露组）发病为对照组（非暴露组）发病的倍数,Example:,Beasley, 1975 -8,年队列研究:,HBsAg+,与肝癌的关系:,肝 癌,+ 合计,HBsAg+ + 40 3414 3454, 1 19252 19253,RR=(40/3454) /( 1/19258) = 223,EF=(RR-1)/RR=(223-1)/223=99.6%,高胆固醇血症致冠心病因-果效应表,冠心病 合计 发病率,+ -,高胆固醇队列 83（,a) 867(b) 950(a+b) 8.7%,正常,队列 23（,c) 917(d) 940(c+d) 2.5%,106（a+c) 1784(b+d) 1890（N）,结论：高胆固醇血症确系冠心病发病的危险因素，,与对照组比较当消除对照组的因素后，6.2%的病例归因于高胆固醇血症。,在高胆固醇血症组发生的冠心病病例，71%（,EF）,与高胆固醇血症有关。,3,、试验组和对照组的暴露因子、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法？,应保持所致疾病的诊断标准及测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致，且观察方法宜为盲法，才能保证结果的真实性。,4,、观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？,研究某些慢性疾病的危险因素时，往往需要足够时间才能观察到结果的发生。,随访中途丢失的病例不应超过总观察数的,10,，一旦超过,20,，则结果可能失去真实性。,5,、致病因素因果效应的时序性是否明确,？,致病因素引起发病，应该是因在前，果在后，不能相反。因此，除了前瞻性研究如,RCT,或队列研究，回顾性的或叙述性的研究不可能正确回答因果效应的时序性。,6,、病因与所致疾病是否有剂量效应关系？,最常见于某些化学、物理有害因素对人体的危害，其致病效应往往于接触的剂量和接触时间呈正相关关系，如果达到超容许剂量水平，则有可能致病；如果在容许剂量的安全范围内，即使与毒物接触，一般不一定致病。当然机体本身的敏感性也要充分注意。,危险因素是否存在量-效关系是指致病效应强弱与危险因素的不同水平有显著的相关性。例如，每天吸烟的只数与肺癌发病率是呈量-效关系。,吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量,效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度,(RR),也增加。,（,1-19,包：,RR,；,20,一,39,包：,RR,5.47),7,、病因因果关系是否符合流行病学规律？,疾病在人群中的分布特点和消长的变化，往往与相关的危险因素消长的变化相吻合，当危险因素增强时，某种疾病的发病率与患病率随之增高。例如，第二次世界大战前，日本每人每年糖的平均消耗量为15,kg, 6,9,岁,儿童患龋率为90%，大战期间糖的消耗量在1,kg,以下，,患龋率下降50%,70%,，1962,年糖的消耗量增加到12,15,kg,，,患龋率又明显上升。,8,、病因与发病的相关性，符合生物学研究结果吗？,如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据，结果的真实性高。,临床流行病学对于疾病致病因素的宏观研究结果可以与基础医学的生物学微观研究相结合，在分子生物学、细胞生物学、组织学水平探讨致病的生物学机制和基础，促进病因学研究的深入发展。,钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生，但其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。,1747,年,Lind,发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素,C,，最终确定坏血病,是维生素,C,缺乏所致。,9,、在不同的研究中，病因学研究结论是否一致？,在不同的地区和单位，不同的研究者，采用不同或相似的研究设计和方法，应用有关测量指标，对某种疾病的病因学进行研究，所得出的结论如果一致，该病因结论就比较可信。,例,1,：吸烟与肺癌的关系，已有余次病例对照研究，7次队列研究，结果基本相同。,例,2:,钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例,对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。,