PKPD指导抗感染药物使用

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2020/11/3,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2020/11/3,*,从,PK/PD,看抗菌药物的合理应用,沈阳市第四医院重症医学科,冯 伟,2020/11/3,1,CASE,王,XX,男，,68,岁，,尿频、腰痛,2,日,钬激光碎石后寒战、发热,WBC 27X10,9,/L pct 26,诊断：尿路感染,泰能,0.5q12hIV drop 3,天仍发热,伴尿少、血肌酐升高,会诊 ？,2020/11/3,2,Content,利用,PK/PD,进行抗菌药物的优化,重症病人的病生改变对药物,PK,和,PD,的影响,病例分享,2020/11/3,3,Content,利用,PK/PD,进行抗菌药物的优化,重症病人的病生改变对药物,PK,和,PD,的影响,病例分享,2020/11/3,4,抗感染药物发展及细菌耐药简史,2020/11/3,5,细菌耐药已成为全球关注的焦点,美国：,2015.03,已实施抵抗耐药细菌威胁计划,17,全球范围内，“,ESKAPE”,耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,16,16. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15;197(8),：,1079-81.,17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03,18. WHO. 2014,年全球耐药报告,. http,WHO,：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来,18,抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”,“尽一切力量确保抗生素的有效性”,奥巴马,发现无效,2020/11/3,6,超级细菌（,Superbugs,）,PDR,Superbugs:,are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics,。,MRSA,、,VRE,、,hVISA,、,VISA,、,VRSA,碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌,(CRPA PDRPA,),碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌,(CRAB PDRAB,),碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（,KPC,、,IMP,、,NDM-1),碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（,CRE,）,。,（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）,主要超级细菌菌种,：,2020/11/3,7,超级细菌出现,超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。,目前临床遭遇的超级细菌一般指的是,“,ESKAPE,”,Enterococcus faecium VRE (,耐万古霉素肠球菌,),Staphylococcus aureus MRSA(,耐甲氧西林金葡菌,),Klebsiella pneumoniae CRKP(,耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌,),Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌,),Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(,耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌,),Enterobacter species CRE(,耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌,),ESKAPE,陈代杰,.,细菌耐药性,21,世纪全球关注的热点。,2010,；,31,（,11,）,2020/11/3,8,2007,年,IDSA,指南中指出：根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的,PK/PD,特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分,选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生,优化给药方案是抗生素管理的重要部分,随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题,2005,年,新英格兰杂志,杂志提出了优化抗菌治疗概念,1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352,：,17,：,1830-1831.,2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44,：,159-77.,2020/11/3,9,PK/PD,是评价抗生素药理特性的重要指标,PK,是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。,（机体对药物的作用）,目前，通常将抗菌药物的,PK,与,PD,结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系,药代动力学,Pharmacokinetics,药效动力学,Pharmacodynamics,PD,是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。,（药物对机体包括病原体的作用）,2020/11/3,10,药代动力学的相关参数,Cmax,：,单一剂量后达到的峰浓度（,peak concentration achieved after a single dose,，,Cmax),Vd,：,表观分布容积（,apparent volume of distribution,），是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。,Vd,越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；,Vd,越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,CL,：,清除（,clearance,，,CL),，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量。,清除半衰期,（,elimination half-life,）：血浆浓度降低到一半的时间。,蛋白结合,（,protein binding,）：药物结合到血浆蛋白的部分。,AUC 0-24,：,24,小时曲线下面积（,AUC 0-24,）：,0-24,小时在浓度曲线下的总面积。,2020/11/3,11,药效动力学的相关参数,MIC,（最小抑菌浓度）,:,体外培养基中孵育,18-24,小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度,。,MBC,（最小杀菌浓度）,:,体外培养基中孵育,18-24,小时后，能,杀灭,99.9%,细菌的最低抗生素浓度,。,MBC,与,MIC,值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,抗,生,素,杀,菌,曲,线,2020/11/3,12,B,药,联合药敏指数（,FIC）,：,FIC,指数=,MIC,A,药联用,/,MIC,A,药单用,+,MIC,B,药联用,/,MIC,B,药单用,FIC0.5-1,相加效应,FIC1-2,无关效应,FIC2,拮抗效应,药效动力学的相关参数,抗生素后效应（,PAE）,：,系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,2020/11/3,13,药代动力学,(PK),C,max,(,血药峰浓度,),C,min,(,血药谷浓度,),AUC,24h,(,药时曲线下面积,),T,1/2,(,半衰期,),Vd(,分布容积,),CL(,清除率,),药效学,(PD),MIC(,最低抑菌浓度,),MBC(,最低杀菌浓度,),PAE(,抗生素后效应,),MPC(,防耐药突变浓度,),PK/PD,C,max,/MIC,90,AUC,24h,/MIC,90,%TMIC,9,0,抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据,MIC,、,MBC,、,PAE,等为指导。,然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。,抗菌药物,PK/PD,研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。,抗菌药物,PK/PD,研究,2020/11/3,14,药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,2020/11/3,15,既然敏感菌,( ),能被某浓度（,MIC,）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌,( ),所必需的浓度,那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？,MPC (,防突变浓度,),既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度,能防止突变发生的浓度,耐药菌的,MIC, 选择窗 ?,2020/11/3,16,Baquero 19: 731-6,Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33,Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),Concentration (g/ml),Time post administration (h),Cmax,MPC,Tmax,MIC,选择窗,MIC,MPC,(MIC of mutants),Resistant mutant,Susceptible bacteria,2020/11/3,17,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,MSW,：耐药突变选择窗,MPC,：防细菌变异浓度,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于,MPC，,不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于,MIC，,自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变,2020/11/3,18,M,PC,临床应用如何避免细菌耐药,对于氟喹诺酮药物，浓度处于,MSW,的时间依次为左氧氟沙星,莫西沙星,小时,抗生素血药浓度,0,1,2,3,4,5,6,1,6,12,18,24,MPC,90,8ug /ml,MIC,90,1ug/ml,7,8,抗生素血药浓度,MPC,90,2ug /ml,小时,MIC,90,0.125ug/ml,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,左氧氟沙星：血药浓度,MSW,的时间为,0,小时,莫西沙星：血药浓度,MSW,的时间,18,小时,2020/11/3,19,抗菌药物杀菌模式和,PK/PD,参数,AUC,：药时曲线下面积；,C,max,：,峰值,血药浓度,0,AUC:MIC,TMIC,C,max,:MIC,药物浓度,时间,(h),MIC,时间依赖性,TMIC,给药间隔,浓度依赖性,100%=%TMIC,2020/11/3,20,时间依赖性抗生素的,PK/PD,主要参数,1,、,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42,2,. Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.,0,AUC,C,max,药物浓度,药物作用时间,(h),MIC,TMIC,%T,MIC,2020/11/3,21,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,Time above MIC (%),Penicillins,Cephalosporins,Mortality after 4 days of therapy (%),Craig.,Diagn Microbiol Infect Dis,1996;,25,:213217,Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae,细菌学疗效：,青霉素：,TMIC%40%,头孢菌素：,TMIC%50%,2020/11/3,22,Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995,抗菌药发挥作用所必需的,Time,MIC,给药间隔的多少,%,合适？,B,A,（,%,）,B : Time above MIC,时间,A:,给药间隔时间,2020/11/3,23,AUC,表,示,进,入,体,内,药,物,总,量,既,有,药,物,浓,度,的,概,念,也,有,药,物,持,续,时,间,概,念,效,果,与,抗,生,素,进,入,体,内,量,有,关,，,多,成,正,比,浓度依赖性抗生素,:,与时间关系不密切,PK/PD,参数,:Cmax/MIC,AUC,0-24,/MIC,也可,时间依赖性抗生素(无PAE):,与浓度关系不密切,PK/PD:TMIC,AUC0-24/MIC,时间依赖性抗生素(有PAE):,与浓度关系不密切,与进入体内药量有关,PK/PD:,AUC0-24/MIC,TMIC,2020/11/3,24,24Hr AUC/MIC=AUIC,30,125,For G,+,For G,-,2020/11/3,25,杀菌曲线与抗菌药物分类,LogCFU,3.5,2.5,1.5,4.5,5.5,6.5,9.5,8.5,7.5,0,2,4,6,3.5,2.5,1.5,4.5,5.5,6.5,9.5,8.5,7.5,0,2,4,6,3.5,2.5,1.5,4.5,5.5,6.5,9.5,8.5,7.5,0,2,4,6,8,control,1/4MIC,MIC,4MIC,16MIC,64MIC,Tobramycin,Ticarcillin,Ciprofloxacin,杀菌曲线,(time-kill curves):,将不同浓度,(,如,1,2,、,1,、,4,、,16,、,64MIC),的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间,菌浓度曲线，即杀菌曲线,2020/11/3,26,依据,PK/PD,抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用,取决于峰浓度,抗菌作用与,同细菌接触时间密切相关,时间依赖且,PAE,或,T1/2,较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、,酮内酯类、两性霉素,B,、,达托霉素、甲硝唑,多数,-,内酰胺类、,林可霉素类,恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、,碳青霉烯类、糖肽类、,大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数,AUC,0-24,/MIC(AUIC),C,max,/MIC,主要参数,%T,MIC,AUC/MIC,主要参数,%T,MIC, PAE,，,T1/2,AUC/MIC,浓度依赖性,2020/11/3,27,浓度,依赖性抗,菌素的应用,包括氟喹诺酮类、,氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素,B等,。,其对致病菌的杀菌活性取决于,峰浓度。,可以通过提高,Cmax,来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量。,其体内细菌清除率和临床有效率与,AUC/MIC,、,Cmax/MIC,呈正相关。,多数药物具有较长的,PAE,。,该类药物的,PK/PD,特征决定了,较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。,2020/11/3,28,主要,PK/PD,参数为,Cmax,MIC,。,在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的,Cmax,，从而使,Cmax,MIC,比值增大，提高临床疗效。,氨基糖苷类药物,PK/PD,研究,2020/11/3,29,在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。,因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。,此类药物的,PAE,也具有浓度依赖性。,高浓度不易选择耐药。,但要注意,Cmax,不可超过最低毒性剂量。,氨基糖苷类药物,PK/PD,研究,2020/11/3,30,Cmax/MIC,和,AUC/MIC,为预测其疗效的重要参数。,当,Cmax/MIC8,或者,AUC/MIC35/125,时，该类药物细菌学疗效较好。,多数喹诺酮类抗菌药物有较长的,PAE,和较高的组织浓度。,多数给药方案为日剂量,1,次给药。,AUC/MIC100,防止出现耐药。,氟喹诺酮类药物,PK/PD,研究,2020/11/3,31,时间依赖性抗菌素的应用,这类药物疗效的评价参数为,TMIC(,或,%TMIC,）。即要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在,MIC,以上，维持的时间即浓度在,MIC,以上的时间甚为关键。,在一般情况下，在临床当,40,60,时间体内血药浓度超过了,MIC,时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异。,如何优化？,2020/11/3,32,专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持,TMIC,时间达,66%-100%,部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物,TMIC,时间达,90%-100%,时可获得杀菌效应,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的,PK/PD,参数制定给药方案,TMIC,是评估时间依赖性抗生素,PK/PD,的重要参数，延长,TMIC,时间可获得更好的疗效,1.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,2.,汪复等,.,实用抗感染治疗学,.,人民卫生出版社,.2005,年第一版：,73-75,对时间依赖性抗生素,延长,TMIC,的时间可达到最佳细菌学疗效,2020/11/3,33,延长,TMIC,的方法,增加单次剂量,增加给药次数,延长,输注时间或持续输注,2020/11/3,34,增加单次剂量,0,显著提高,Cmax,，对,TMIC,的改善有一定作用，但有限。,增加毒性反应：单次剂量限制。,增加医疗费用。,随着,MIC,的增加，,%T4MIC,呈下降趋势，当,MIC=4mg/L,时，亚胺培南,1g 2h,输注,T4MIC,的时间仍高于给药间期的,40%,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,%T4MIC,*P0.05 vs 0.5g 0.5h,输注,#,PMIC,增加毒性反应：日剂量限制,增加医疗费用,总药量不变通过增加,给药次数,可,增,加,%TMIC,可获得更高的,细菌学疗效,2020/11/3,36,延长输注时间或持续输注,0,0,%T4MIC,*P0.05 vs 0.5g 0.5h,输注,#,PMIC,时间,2020/11/3,37,患者百分比,(%),GFR(mL/min),1000mg q6h,750mg q6h,500mg q6h,250mg,q6h,53%,亚胺培南常用方案,(500mg q6h,给药,30min),获得,100%TMIC,的患者,53%,。,亚胺培南,(500mg q4h,给药,30min,）获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(750mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(1000mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者,90%,。,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长输注时间或持续输注,GFR=100mL/min,2020/11/3,38,延长输注时间,2020/11/3,39,美罗培南,1g,每隔,8,小时用,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴给药时的,40%TMIC,达标概率,%,（,TA%,）,2020/11/3,40,美罗培南每日剂量：,3g,关注,MIC,也是优化抗菌药物治疗重要部分,2020/11/3,41,G. L. Drusano,. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1):S42S50.,延长输注时间或持续输注,显著改善,TMIC,不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量,不增加医疗费用,0,0,延长输注时间或持续输注,2020/11/3,42,大环内酯类抗菌药物,PK/PD,研究,属于时间依赖性抗菌药物,药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高,传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素）,疗效评价参数为,TMIC,TMIC,为,40,50,时可以获得理想的疗效,需要每日分次给药,2020/11/3,43,新大环内酯类药物,(,如阿奇霉素,),。,能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低。,组织半衰期较长，并且有较长的,PAE,。,PK/PD,参数为,AUC/MIC,。,可每日给药一次。,大环内酯类抗菌药物,PK/PD,研究,2020/11/3,44,糖肽类药物,PK/PD,研究,万古霉素,万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于,MIC,的时间（,TMIC,）有关。,但其有较长的,PAE,和半衰期。,动物感染模型和临床,PK/PD,研究结果显示以,AUC/MIC,为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。,目前给药方法为：万古霉素,2.0g/d, 0.5 q6h,或,1.0 q12h,。,需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。,2020/11/3,45,PK/PD,优化抗菌药物应用的注意点,时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度。,MIC,值越低的药物越容易达到,PK/PD,的指标,时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在,MIC,的,4-5,倍。,浓度依赖性抗菌药物与,AUC,有很大的相关性。,无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与,PAE,有密切关系。,2020/11/3,46,PK/PD,优化抗菌药物应用的注意点,MIC,是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。,抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的。,我们知道测定,MIC,，知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？,如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测。,2020/11/3,47,Content,利用,PK/PD,进行抗菌药物的优化,重症病人的病生改变对药物,PK,和,PD,的影响,病例分享,2020/11/3,48,Content,利用,PK/PD,进行抗菌药物的优化,重症病人的病生改变对药物,PK,和,PD,的影响,病例分享,2020/11/3,49,一、,重视,ICU,细菌敏感性的改变,细菌发生突变。,细菌抗生素暴露增加。,细菌的数量增加：体外细菌,MIC,值与体内细菌,MIC,值的可能差异。,2020/11/3,50,ICU,的细菌敏感模式发生改变,ICU,内病原体对抗生素的敏感性下降,需要增加剂量以达到,PK/PD,的目标值,AAC 2010; 54(6): 2360-4,如碳青霉烯类,设定,PD,目标值为,40%,或,100%,f,T,MIC,目标浓度,4 mg/L Vs 8 mg/L,使用,1g,剂量与,2g,剂量时明显差异！,在,ICU,内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌,MIC,值增加，,抗生素要达到,PK/PD,的目标值，其剂量必须相应增加！,2020/11/3,51,Sujata M. Bhavnani,et,al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011,；,10651072,Tigecycline MIC distribution stratified by VAP and non-VAP status,与,Non-VAP,比较，,VAP,时病原体的,MIC,值增加，对抗生素的敏感性下降,2020/11/3,52,细菌,MIC,值随着细菌数量密度的增加而升高；,由于,MIC,值的升高，低剂量和高剂量抗生素组细菌清除率出现明显差异；,2020/11/3,53,微生物接种效果，,即细菌数量对抗生素剂量的影响,与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降；,MIC,增加是和细菌浓度的增加相联系：,哌拉西林抗绿脓杆菌的,MIC,在细菌浓度为,10,-5,CFU/ml,时是,8.0ug/ml,但在细菌浓度是,10,-6,CFU/ml,，,MIC,可能增加到,32-64ug/ml,；,细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；,内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。,David A,Williams,et al.Foyes principles of medicinal chemistry.2002,P948-949,Mary anne koda-kimble,et al.Applied therapeutics the clinical use of drugs.2005,P56-23,2020/11/3,54,二、重度感染对药物,PK,和,PD,的影响,重症感染的特点,血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积（,Vd,）的变化,肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（,CL,）的变化,免疫功能失调,有,MDR,病原菌感染的倾向,PK/PD,在一般患者与重症感染患者中存在差异,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,2020/11/3,55,PK/PD,在重症感染时的变化,脓毒症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的,PK/PD,状况。,最主要的,PK,变化是,表观分布容积（,Vd),和,清除率（,CL,）,不同程度脓毒症的,PK,（,Vd,和,CL),也不尽相同,脓毒症早期,重度脓毒症,脓毒症休克,2020/11/3,56,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素,PK,的影响,2020/11/3,57,水溶性抗生素：,优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。,分布容积（,volume of distribution,，,Vd),等于细胞外水。,主要以原型从肾脏清除。,包括,-,内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。,脂溶性抗生素,能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效。,Vd,依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。,主要通过肝脏代谢后清除。,包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,2020/11/3,58,ICU,患者,Vd,的主要特点,补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积增加,心输出量增加,肝、肾血流增加,血清蛋白水平降低，随之蛋白结合降低,清除增加,ICU,特有的肾脏替代治疗,2020/11/3,59,Effect of SIRS on Volume of distribution,Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011,2020/11/3,60,重症感染的抗生素使用调整,抗生素的最初负荷剂量,最初,24h,首次剂量,-,负荷剂量,(LD),：,LD = VdCt,（目标药物浓度），单独依赖于药物的,Vd,，与肝、肾功能无关,脓毒症早期,Vd,通常增加,脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准剂量,对水溶性抗生素有较大影响：,-lactams,、,glycopeptides,、,aminoglycosides,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,2020/11/3,61,脓毒症的抗生素使用调整,抗生素的最佳维持剂量,肝肾功能正常时,根据,VD,和,CL,调整,VD,和,CL,增大时，需增大剂量,VD,和,CL,减少时，需减少剂量,考虑是否存在耐药菌,-,若存在耐药菌感染，需增大剂量,2020/11/3,62,三、低血浆蛋白浓度对重症患者 抗生素,PK/PD,的影响,40-50%,的重症患者血白蛋白低于,25g/L,高蛋白结合抗生素,2,或,3,药物联合应用的竞争性影响,对于高蛋白结合的药物，连接部分的改变将对游离药物浓度有较大的影响,;,蛋白连接从,99%,改变到,98%,，药物浓度将加倍，使药物较快的清除和较广泛的分布,;,蛋白连接从,99%,改变到,95%,，游离浓度可能将增加,5,倍；,高蛋白结合药物的游离部分的改变能够引起,PK,的较为显著性改变。,血浆蛋白连接对药物游离浓度的影响,2020/11/3,63,高蛋白结合抗生素在低蛋白血症时的,PK/PD,改变,在其他影响抗生素,PK/PD,因素不变的情况下，低蛋白血症主要使高蛋白结合抗生素出现：,时间依赖型抗生素：抗生素的,Vd,和,CL,增加，,t1/2,缩短,周围组织的分布增加，,TMIC%,的比率减少；,时间依赖型抗生素：抗生素周围组织的分布增加和,AUC,减低，,CL,增加和,t1/2,缩短，使,AUC/MIC,比率减低；,通常意味着抗生素更快的清除，从而导致药物浓度降低（,in ICU,）,浓度依赖型抗生素：,Cmax,增加，毒副作用可能增加。,2020/11/3,64,增加抗生素初始剂量,增加抗生素给药频次或维持剂量,补充血浆白蛋白到,3035g/dl,针对低蛋白血症采取的解决方法和措施,2020/11/3,65,重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐,抗生素 标准,ICU,剂量 推荐的负荷剂量 推荐的维持剂量,内酰胺类,安曲南,1g q8h 2g q8h 3,剂 增加投入次数,1g q6h,头孢曲松,1g q12h 2g,最初剂量 增加投入次数,1g q8h,氟氯西林,2g q6h 2g q6h,延长滴注,812g q24h,双氯西林,碳青霉烯类,厄他培南,1g q24h,2g,最初剂量 增加投入次数,1g q12h,糖肽类,万古霉素,1g q12h 2030mg/Kg,增加剂量,1.5g q12h,持续滴注,3g,q24h,目标谷浓度,1525mg/L,替考拉宁 负荷剂量,6mg/Kg 6mg/Kg q12h3,剂,36mg/Kg q12h,目标谷浓度,q12h3,剂，维持剂,15mg/L,量,6mg/Kg q24h,其他,达托霉素,46mg/Kg q24h 68mg/Kg 6mg/Kg q24h,2020/11/3,66,四、增加的肾清除率,vs,降低抗生素浓度,140 ml/min/1.73 m2,2020/11/3,67,2020/11/3,68,出现,ARC,患者的特征：,更年轻,(P 100ml,；,任何原因引起的梗阻性尿路疾病；,膀胱输尿管反流或其他功能异常；,尿流改道；,化疗或放疗损伤尿路上皮：,围手术期或术后尿路感染；,肾功能不全、肾移植、糖尿病免疫缺陷；,2020/11/3,74,尿路感染细菌学构成,2020/11/3,75,尿分离大肠杆菌的耐药率,2020/11/3,76,2005-2013,年,CHINET,耐药监测结果显示，我国,G,-,菌的检出率逐年上升,，,G,+,菌的检出率则逐年下降,我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学,（,CHINET 2005-2013,）,2020/11/3,77,肠杆菌科细菌一直是检出率最高的,G,-,菌,（,CHINET 2005-2013,）,2020/11/3,78,产,ESBLs,菌株的检出率,(CHINET 2005-2016),2020/11/3,79,CASE,XXX,男，,68,岁，,尿频、腰痛,2,日,钬激光碎石后寒战、发热,WBC 27X10,9,/L pct 26,诊断：尿路感染,泰能,0.5q12hIV drop 3,天仍发热,伴尿少、血肌酐升高,会诊 ？,2020/11/3,80,CASE 1,诊断,-,复杂尿路感染,可能的致病菌：大肠埃希氏菌,耐药情况：,ESBLS,可能大,疗效不佳原因,治疗方案？,-,PK/PD,2020/11/3,81,产,ESBLs,肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗,产超广谱,-,内酰胺酶,(ESBLs),肠杆菌科细菌感染,临床决策流程图,2020/11/3,82,延长输注时间或持续输注,0,0,%T4MIC,*P0.05 vs 0.5g 0.5h,输注,#,PMIC,时间,2020/11/3,83,患者百分比,(%),GFR(mL/min),1000mg q6h,750mg q6h,500mg q6h,250mg,q6h,53%,亚胺培南常用方案,(500mg q6h,给药,30min),获得,100%TMIC,的患者,53%,。,亚胺培南,(500mg q4h,给药,30min,）获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(750mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(1000mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者,90%,。,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长输注时间或持续输注,GFR=100mL/min,2020/11/3,84,患者百分比,(%),GFR(mL/min),1000mg q6h,750mg q6h,500mg q6h,250mg,q6h,53%,亚胺培南常用方案,(500mg q6h,给药,30min),获得,100%TMIC,的患者,53%,。,亚胺培南,(500mg q4h,给药,30min,）获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(750mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者可达,90%,。,亚胺培南,(1000mg q6h,给药,120min),获得,100%TMIC,的患者,90%,。,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长输注时间或持续输注,GFR=100mL/min,2020/11/3,85,CASE,会诊：泰能,1.0q12hIV drop,（,2,小时）,第二天体温正常,血培养 大肠埃希氏菌（,ESBLS+,）,2020/11/3,86,了解医院病区的细菌流行病学,-,对抗感染治疗思路有帮助,ICU,数据分析,8,月份共培养出阳性结果,71,株,多重耐药菌,47,株，占,66.20,%,，新发耐药菌占,5.63,%,，占,MDR,菌株,8.51,%,致病菌株,4,株,占阳性菌株,5.63,%,（每名患者按照部位阳性结果分开统计，连续同一部位同期相同结果按,1,株统计）,2020/11/3,87,抗菌药物,病原菌,机体,耐药性,抗菌作用,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病能力,2020/11/3,88,如何合理抗感染治疗？,病人情况？,PK PD,合理选择抗菌药物,+,2020/11/3,89,谢 谢 ！,2020/11/3,90,