药品注册工作中存在一些问题

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药品注册工作中存在一些问题,一、几个重要的图表,一、中药、化学药品收费表,二、新药仿制补充申请申报资料邮寄部门、寄地址、邮寄资料要求、其他事项,三、药品现场核查情况表,（一）中药、化学药品收费表,药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收,；如再,增加一种规格，则按相应类别增收,20审批费,。补充申请除,增加规格,外仅,技术转让,收费,1500元。,（二）,新药仿制补充申请邮寄地址、邮寄资料要求、其他事项,1. 申报资料邮寄部门,（,1）注册：,国家食品药品监督管理局药品审评中心。（仿制：,生产现场检查,3批抽样后把企业自检该3批报告书补到邮寄国家局的对应资料项目中）,仿制（口服制剂）,：做完生物等效性试验后需到省局申请生物等效性试验核查，省局出具核查报告后，企业将核查报告连通生物等效性资料（提供,100%图谱）一起邮寄到国家局药品审评中心。,（,2）国家局审批补充申请：,见邮寄资料分类表（有药审中心，国家局行政受理服务中心，药典委员会）,备注：,替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材,、,修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目,、,新药技术转让（含技术转让）,这三项应邮寄国家局药审中心。印刷版错误写为邮寄受理服务中心,（,P ,请更正）,。,国家局审批的“其他项”,邮寄地址应更正为：国家局受理服务中心或药审中心。印刷版只写了药审中心。,（,P ,请更正）,。,（,3）省局审批报国家局备案补充申请,：,国家,食品药品监督管理局行政受理服务中心,（,4）省局备案补充申请：,不邮寄，备案结论从国家药监局网站打印备案信息。,3. 邮寄资料要求,（,1）申报资料套数,（,）,注册：,新药报临床,5套,：省局存档,1套原件、企业存档1套、邮寄国家局原件2套+1套复印件（仅含综述部分）。,新药报生产,6套,：省局存档,1套原件、企业存档1套、邮寄国家局原件2套+1套复印件（仅含综述部分），省药检所复印件1套。,仿制,6套,：省局存档,1套原件、企业存档1套、邮寄国家局原件2套+1套复印件（仅含综述部分），省药检所复印件1套。,（,）补充申请,国家局审批：,省局存档,1套原件、企业存档1套、邮寄国家局1套原件+1套复印件,（若需抽样，省药检所复印件1套）,省局审批：,省局存档,1套原件、企业存档1套、邮寄国家局备案1套原件,（若需抽样，省药检所复印件1套）,省局备案：,省局存档,1套原件、企业存档1套（若需抽样，省药检所复印件1套）,（,）再注册,省局审批：,省局存档,1套原件、企业存档1套、,（再注册受理后不予批准的品种，邮寄国家局1套原件）,备注：,以上申报资料由企业以省局的名义寄到相应的部门。（常见问题：以省局名义邮寄,注册处即可，不要具体的经办人，快递单电话号码留处里电话，快递部门常到处里找某个经办人要钱）,（,2）省局注册处办结后给企业的省局意见单等（指原件）,签收单,2份,受理通知书2份,省局收费通知书份（若有）,国家局收费通知书份（若有）,核查通知书份（若有）,检验通知书份（若有）,抽样单份（若有） 备注：若未送样到省所，多1 份检验通知书和抽样单）,省局意见份 （若有）,省局批件份 （若有）,药品研制情况申报表份 （若有）,药品研制现场核查报告表份 （若有）,药品生产现场检查申请表份 （若有）,药品生产现场检查报告表份 （若有）,省所检验报告书2份（若有）,备注：补充申请收费事项仅限技术转让和增加规格，见收费表。,（,）新药（含按新药管理）报临床-省局给企业单,签收单2份,受理通知书2份,省局收费通知书份（根据注册分类）,国家局收费通知书份（根据注册分类）,核查通知书份,省局意见份,药品研制情况申报表份,药品研制现场核查报告表份,（,）新药（含按新药管理）直接报生产-省局给企业单,签收单2份,受理通知书2份 （注意：原料和制剂同时申,报，需关联受理号）,省局收费通知书份,国家局收费通知书份,核查通知书份,检验通知书份,抽样单份 备注：若企业未送样到省所，,多1份检验通知书和抽样单。,省局意见份,药品研制情况申报表份,药品研制现场核查报告表份,（,）新药（含按新药管理）临床后报生产-省局给的单,签收单,2份,受理通知书2份 （注意：原料和制剂同时申报，需关联受理号）,省局收费通知书份,国家局收费通知书份,核查通知书份,检验通知书份,抽样单份 备注：若未送样到省所，多1份检验通知书和抽样单。,省局意见份,药品研制情况申报表份,药品研制现场核查报告表份（含临床试验核查）,（,）仿制-省局给企业的单,签收单,2份,受理通知书,2份 （注意：原料和制剂同时申报，需关联受理号）,省局收费通知书份（若有）,国家局收费通知书份（若有）,核查通知书份（若有）,检验通知书份（若有）,抽样单份（若有） 备注：若未送样到省所，多1份检验通知书和抽样单）,省局意见份,药品研制情况申报表份,药品研制现场核查报告表份,药品生产现场检查申请表份,药品生产现场检查报告表份,4 其他事项,（,1）仿制一报二批情况,口服制剂直接报生产，但国家局会先发进行生物等效性的临床试验批件，临床试验结束后，企业需打报告到注册处申请生物等效性的现场核查，核查结束后随省局药品研制现场核查报告表+生物等效性资料一起报到国家局药审中心。国家局审评符合要求，发生产批件。,（,2）补充申请视具体情况而定,若有抽样的事项,等省所检验报告书出来后，省局才出审核或审批意见。,省所检验报告书原件由省所主送到省局,3份（1份省局存档，2份连同省局意见等返还给申请人），同时给申请人1份。,这点与注册品种不同, 注册品种是现场核查合格后省局出具审核意见，邮寄资料到国家局。省所检验报告书由省所寄到国家局审评中心，同时给申请人和省局各1份。,（,3）关于抽样,抽样前准备,：需抽样品的批号、批量。该批号与申报资料自检报告书批号一致或生产现场检查批次抽样,抽样：,4倍全检量由省局封样（企业留存1倍量，药检所3倍量）。省局抽样封单所封样品量：一个封单对应一个批次的一倍量样品。同时准备申报资料复印件一套-省局抽样后，省局提供“检验通知书+抽样单（大单）”原件各1份+贴（盖省局注册处公章）封签的申报资料复印件1套-省所打收费单-送省局封存的样品到省所。,抽样部门：,无论注册或补充申请，需现场核查,-由省认证中心专家在现场抽样。,不需现场核查-注册处抽样。,(4）省局需抽样的注册申请或补充申请,注册：,见附表,新药,（含新药管理）报临床,：不抽样。,新药（含新药管理）报生产：,抽研制,3批,仿制：,抽生产现场检查,3批（原则上省局仅生产现场检查1个批次，企业应放大生产前 2个批次）,补充申请：,抽样情况见邮寄资料分类表。,再,注册,：,原则上不抽样。,（,5）关于检验报告书,注册品种：,出省局意见办结后，邮寄资料到国家局。省所检验报告书由省所寄到国家局审评中心，同时给申请人和省局各,1份。,补充申请：,等省所检验报告书出来后，省局才出意见。省所检验报告书原件由省所主送到省局,3份（1份省局存档，2份连同省局意见等返还给申请人），省所同时给申请人1份。,(,6）关于申请表,每份申请表需加盖申报单位公章和骑缝章，同时提交电子版给省局（目的：核纸质资料数据核对码和电子版的一致性，,电子版格式*,.rvt,）。,注册和再注册申请,必须 个规格个申请表。,注册申请表（新药、仿制）,：,5份原件：省局存档1份、企 业存档1份、邮寄国家局三份,补充申请表：,国家局审批,3份原件,：省局存档,1份、企业存档1份、邮寄国家局1份。,省局审批,3份原件,： 省局存档,1份、企业存档1份、邮寄国家局备案1份。,省局备案,2份原件,： 省局存档,1份、企业存档1份。,再注册申请表,：原件,2份或3份均可。（省局存档1份、企业存档1份、再注册受理后不予批准的品种报国家局1份）,（7）申请表填写易犯错的地方,需保证填报软件是最新发布的，可到以下网址了解最新情况，下载报盘程序,f,，安装后打开DataDeclare程序即可填报。,（,）注册申请表,：,生产许可证和,GMP证书的编号、若新药，新药证书申请人处易出错（举例： ）。,（,）补充申请表,：原文号，原标准（指目前有效的文号和标准）、包装规格项、申请内容、申请理由、（举例： ）。,（,）再注册申请表,：,原文号，原标准（指目前有效的文号和标准）、包装规格项、原料药来源等（举例： ）。,（,）研制情况申报表： 如实填写，处方工艺、质量研究的地点。研究主要仪器设备型号、标准品/对照品、样品试制的地点、批号、批量及试制量、使用量和剩余量、试制的主要设备名称、型号、设备的主要参数等,（,）生产现场检查申请表,：,填写注意事项,该表最后一页其他项填写的要求：生产现场检查批次的生产批号（可待定）、批量、该批次涉及的检验设备名称、型号；生产过程中所用的生产设备的，名称、型号、该设备的生产能力等。,同生产线的其他品种情况因如实填写等,二、药品注册涉及主要部门,药品注册涉及的部门有省政务中心省药监局,行政审批办公室、药品注册处、省药品审核认证中心、省药品检验所,。,（一）行政审批办,新药、仿制、补充申请的形式审查和受理工作，不需现场核查和抽样的补充申请出具初审意见（改变药品有效期除外）；将省局审核审批结果送达企业。,（二）药品注册处,1.办理行政审批办已受理品种，将省局审核审批结果转交行政审评办。,（） 负责药品再注册形式审查、受理审核、出具省局审批的初审意见。,（） 需现场核查的品种转省审核认证中心办理（简称中心），结合中心返回的现场核查报告（补充申请等样品检验合格报告）出具初审意见,。,（,1.3 ）仅需抽样品种由注册处抽样后企业送省药检所检验，根据省所样品检验报告书出具初审意见。,2.中药品种保护（初次申请、延长保护）受理审核。,3.直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料的受理审核。,4.审批和管理医疗机构配制制剂和省内调剂。,5.监督实施药物非临床研究、药物临床试验质量管理规范,6.药品说明书和标签的实样备案审核。,7.其他：负责已批品种（根据596号文）的生产现场核查、国家局药审中心审评符合规定要求省局进行的生产现场检查、负责外省委托的现场核查等、处理企业来文来函，档案查询（企业和中心）。,（三）药品审核认证中心,根据省局注册处下达的现场核查通知进行现场核查并将核查结果报告注册处。,（四）省药检所,根据省局出具的样品检验通知书和（或）抽样单进行样品检验和（或）标准复核,。,三、 一些规范性文件的理解,（一）印发药品注册现场核查管理规定的通知（国食药监注,2008255号）,现场核查（分为研制现场核查和生产现场检查）：,1. 注册,（1）,新药（含新药管理）报临床,：,研制现场核查，不抽样。,提交省局研制情况申报表原件,5份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局2份）,（,2）新药（含新药管理）报生产：,直接报生产：研制现场核查，抽研制三批。,临床后报生产：研制现场核查（含临床试验核查），抽研制,3批。,提交省局研制情况申报表原件5份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局2份）,(3) 仿制：研制现场核查+生产现场检查,提交省局研制情况申报表和生产现场检查申请表原件各5份（省局存档各1份，认证中心存档各1份，企业存档各1份，报国家局各2份）,(4),仿制（口服制剂）：做完生物等效性试验后,需到省局注册处申请生物等效性试验核查，同时提交4份研制情况申报表原件给省局（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局2份）生物等效性资料一套（核查后返还企业），省局出具核查报告后，将核查报告连通生物等效性资料（提供100%图谱）一起邮寄到国家局药品审评中心。,2.,补充申请：,见附表，均为生产现场检查。生产现场检查申请表原件,4份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局1份）。,(1) 省局直接进行生产现场检查（变更生产场地，技术转让等）,(2) 国家局审评完毕通知省局进行生产现场检查（改生产工艺等）,3. 再注册：,必要时进行生产现场检查。,4. 生产现场检查类型,(1) 报仿制,：,生产现场检查申请表,5份，省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局2份。,(2) 已批品种,：,均需向注册处申请进行现场核查的请示原件,1份,生产现场检查申请表3份，省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份+ 2份批件及其附件的复印件）省局和认证中心各1份）。,依据“国食药监注【2007】596号”文，与省所上市前三批抽样相结合，省局抽生产现场检查批次样品，另外2批样品由省所抽样；药品批准文号的范围为2007年10月1日前受理2007年10月1日后获得文号注册申请过程中未进行生产现场检查的品种。,（,3）补充申请,：,见附表，均为生产现场检查。,生产现场检查申请表原件,4份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局1份）。分两种：第一是省局直接进行生产现场检查（变更生产场地，技术转让等）；第二是国家局审评完毕通知省局进行生产现场检查（改生产工艺等）,（,4）待批品种或其他,待批品种指,2007年10月1日之后受理但未进行生产现场检查品种，由国家局药品审评中心通知企业（转报省局）或直接通知省局（转报企业）进行生产现场检查。,5. 生产现场检查中处方工艺来源,复印注册申报资料中的处方、工艺、工艺流程图、冻干曲线（限冻干）、原辅料来源。生产现场检查时，核查注册申报的处方工艺与现场核查处方工艺的一致性。,（二）关于印发药品技术转让注册管理规定的通知（国食药监注,2009518号）,详见吴华兵副处长讲义。强调一点，若为技术转让的转出方，至少须向转出方省局提出技术转让的申请原件份，全体股东同意转出的知情同意书签名原件份，技术转让合同份，批件及其附件的复印件份。,（三）关于印发中药注册管理补充规定的通知,(国食药监注20083号), 关于印发中药品种保护指导原则的通知（国食药监注【2009】57号）,详见郑才成副处长讲义。,（四）关于实施,药品注册管理办法有关事宜的通知(国食药监注【2007】596号),节选：,四、,2007年10月1日前受理,的申请生产的对除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂和生物制品之外的其他注册申请，在通过技术审评后，,发给药品批准文号，由各省（区、市）局组织开展生产现场检查和首批产品的抽验工作，检验合格后方可上市销售。,首批产品的抽验可结合各省（区、市）年度药品抽验计划一并进行，具体工作程序和要求由各省（区、市）局自行制定。,五、,2007年10月1日起，根据新办法获得生产批准的品种，其药品标准即为正式标准。此前已批准的药品试行标准，仍按照原药品注册管理办法关于药品试行标准转正的程序和要求，申报和办理药品试行标准转正。,关于已批品种的生产现场检查,第一步：生产现场检查（以文号计）,：生产现场检查申请表,3份，省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份+ 2份批件及其附件的复印件（省局和认证中心各1份）（依据国食药监注【2007】596号文，与省所上市前三批抽样相结合，省局抽生产现场检查批次样品，另外2批样品由省所抽样；,药品批准文号的范围为,2007年10月1日前受理2007年10月1日后获得文号注册申请过程中未进行生产现场检查的品种。,第二步：省局生产现场检查报告,+ 企业主动送到注册处的生产现场检查批次的1份省所检验报告书原件-省局出具同意药品注册生产通知书-企业才能生产销售该品种。,（五）关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知,(国食药监办【2008】765号),目的：,为解决头孢类注射剂澄清度问题，加强对药品生产企业使用丁基胶塞的监管。,药品生产企业应根据产品注册时的相容性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求并报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案后方可使用。,中检所制定的,注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法,如下,：取注射用头孢曲松钠，于,60恒温箱内，倒置放置5天，取出后测定样品溶液的澄清度，应小于1#浊度标准液。 注射用头孢曲松钠生产企业应依据此方法，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，并对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该方法，自行建立适宜的快速验证方法。,节选：本通知下发后，各地食品药品监督管理部门要加大对2009年1月1日以后生产的头孢类注射剂，特别是注射用头孢曲松钠的抽验力度，重点对生产环节产品的澄清度开展监督抽验，监督药品生产企业严格执行有关规定，确保产品的质量。对违法违规生产的，一经查实，依法处理。,（六）药品注册形式审查一般要求（试行）,(国食药监注【2005】385号),对申报资料的形式审查（包括企业自查）仍有指导意义，从事注册人员必须熟悉该文件。值得注意的是，有些规定与现在的要求不一致，应辨证对待。有疑问，可咨询省局注册处。,如申请表规格的填写：原文是“申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号；各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。”现在的要求是一个规格填一个申请表，可共用一套申报资料。,该文中对原始编号的规定是这样描述的,：原始编号的编写应符合下列要求： 新编原始编号：申请临床试验或免临床直报生产的新的注册申请，编写新的原始编号； 使用原受理号：对完成临床试验报生产，应采用原临床受理号；对生产批件上有原始编号的，补充申请时应采用该原始编号。,证明性文件的要求详见该文件。,该文对免临床直接申请生产的要求如下：（,1）中药注册分类8改剂型，如属工艺没有质的改变，申请人提出免做临床试验，且申报资料和样品符合办法报生产要求的，申报阶段即可确定为“生产”。（2）化学药品5类大小针互换，符合免临床试验要求的，申报阶段可确定为“生产”。,（,3）化学原料药3类制剂6类的申请，其原料药可以申请免临床。按照办法附件二的要求，同时申请化学药品3类原料药和化学药品6类制剂的注册，,其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求，申请人应包括药品生产企业（机构,1），并具有原料药的生产范围，同时应试制不少于3批中试以上规模的样品。（4）对免临床直接申请生产的品种，受理时必须注意查询有无“关门”情况。对可能即将“关门”的品种，应当在受理前将最后的数据查询结果页面打印下来，作为未关门的凭据，附在受理通知书之后，以备日后核查。,关于补充申请： 一份药品补充申请表中可以同时填报多项由同一技术审评部门（指国家药典委员、药品审评中心、中国药品生物制品检定所）审评的注册事项；报不同技术审评部门的申请事项应分别填写不同的药品补充申请表，作为不同申请，分别报送。多个品种申请同一事项、且无需技术审评的，可一并申请，填写一张申请表。填写方式为“等25个品种30个规格”，并应提供品种目录表（列明：药品名称、规格、批准文号、剂型等）。例如改变企业名称、生产场地等。 办法附件四注册事项中未列事项，可选“其他”项，并填入事项说明。如变更在审品种企业名称，变更生产地址名称等。,关于补充申请表：必须填写完整以下几项:,(1)拟补充申请的内容，,应当尽可能具体地填写变更后的各项内容。,（,2）,原批准注册的内容,，,应当具体填写与变更内容相对的原批准各项内容。（,3）,申请理由,，,应当尽量详细阐述拟补充申请的原因。,（七） 关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知 （国食药监注,2008242号）,药品生产企业应根据国家局关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知（国食药监注2008242号）要求，对变更进行研究验证和评估。部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。,样品要求,：,一般需采用至少,3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。,1. 延长有效期,申报资料除药品注册管理办法要求申报的资料外，还应提供以下资料：,1、稳定性试验样品情况：包括批号、批量、生产日期、生产量、使用量、剩余量等。,2、稳定性研究综述：包括稳定性研究用样品批号、生产工艺、生产规模、生产设备、检验仪器；试验样品数据变化与药品质量相关性分析等。,3、稳定性研究总结报告：包括试验方案、试验负责人和参加人，试验起讫时间、试验条件、考察项目、检测方法、试验数据、结果判定。,如果药品对温度、湿度敏感，应根据药品销售使用区域的气候条件，在按照我国指导原则进行长期试验（,252，60%RH10%RH）的基础上，考察高温、高湿情况下的稳定性，增做302，RH65%以上的长期稳定性试验。难溶性主药制成的注射液、软膏剂、乳剂、栓剂、脂质体等，在寒冷地区销售使用，应进行低温冻融试验。,4、连续3个批号的样品检验报告（3批样品的检验报告指研究起始和研究结束的全检报告）。,5、长期试验的全部原始记录及图谱（完成审核后归还企业）。,6、药品质量标准。,延长有效期补充申请存在的问题：如某补充申请延长有效期（由,24个月至36个月），但所使用的样品批次仍为申请注册上市的中试规模产品，此情形下延长有效期至36个月则欠妥。,通常，生产企业应在批准上市后使用大生产规模的批次继续进行长期试验，此时需提供大生产规模稳定性数据才有可能支持,36个月有效期。还有一种较常见的情况是，在建立或延长有效期时，长期试验缺少对有关物质或降解产物等关键指标的考察，此时无法全面评价药物质量随时间的变化，因此无法支持所申请的有效期。,2. 改变原料药产地,变更前后原料药的关键理化性质（如晶型等）应保持一致。变更原料药产地后，制剂质量不得发生变化，药物溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质，稳定性不得较原制剂降低。,申报资料除药品注册管理办法要求申报的资料外，还应提供以下资料：,1、新旧产地原料药的质量标准。,2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。,3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。,4、对使用新产地原料药生产的13批制剂进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。,3. 变更包材,变更包材的主要验证工作是稳定性研究,，应参照,已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，,一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关,，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到,F012，其他产品的灭菌条件也至少要达到F08，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。,备注,1：对于已获得批准上市但规格不合理的产品，由于规格不能适应临床需要，应逐步淘汰，故不再批准变更包材、变更处方工艺等的补充申请。,备注2：根据国药管安2000516号文，药品生产企业和医疗机构制剂室新上或改造输液生产项目时应考虑不宜采用PVC袋子灌装输液，聚氯乙烯输液袋目前已不推荐使用。所以一般申请变更包材为PVC材料的输液产品，不予批准。,4. 变更规格,变更规格的验证研究要求在已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。,根据目前的认知水平，对于一些质量控制存在严重缺陷的药品或者安全性风险较大的品种，例如部分生化药注射剂等，如未进行充分研究完善药品的质量控制、提供充分依据论证药品的利益,/风险比，不再批准增加规格、变更包材等补充申请。,对于已上市的不合理规格需要逐步整顿规范，以减少政府和患者的药费支出、避免规格混乱影响临床用药安全。因此，申请人如不能科学论证规格的合理性，不要盲目提出增加规格的申请，否则将不会被批准。,5. 变更储存条件,：,修改贮藏条件，尤其是放宽储存条件，应提供充分的稳定性研究资料证明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内，药品质量仍能符合经严格论证（如有关物质检查方法的专属性、灵敏度等）的注册标准的相关要求，需要注意对至少,3批产品进行稳定性考察，一般应采用生产规模产品；如果提供的是中试规模产品的稳定性试验数据，还需要详细说明理由。放宽储存条件应以不降低药品的稳定性为前提，建议提供变更前后两种贮藏条件下样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异。,备注：,在变更包材、变更规格、变更处方工艺等补充申请中，一般需要对变更后的三批样品进行,36个月的加速试验及长期留样稳定性考察,，对于不稳定的药物还需要与变更前产品的稳定性情况进行比较。部分补充申请的稳定性研究资料不符合要求，例如稳定性研究考察项目不全面，未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料，无法评价变更后产品的稳定性。,6.,药品生产企业内部变更生产场地,：申报资料除,药品注册管理办法要求申报的资料外，还应提供以下资料：,1,、变更生产场地前、后的生产工艺。,2,、生产场地变更后生产工艺验证资料。,3,、变更前后至少三批样品的质量比对和,36个月加速试验和长期稳定性试验比对资料（如无变更前生产场地生产的样品，可与上市同品种比对）。,4,、如变更生产场地后生产工艺发生变化影响药品质量，应按变更影响药品质量的生产工艺申报补充申请。,7. 个案分析,（）,头孢克肟胶囊,变更处方中的辅料,：由原“预胶化淀粉”变更为“”淀粉、硬脂酸镁、轻质液状石蜡。,退审理由：申报资料未提供变更前后产品的有关物质、溶出度（包括溶出度曲线）等关键质控项目的比较研究数据，也未提供相应研究资料证实处方调整后是会对药物体内行为产生影响，不能全面评价产品质量的变化情况，进而不能明确处方工艺变更的合理性。,（,）,注射用奥扎格雷钠增加规格,（,增加的规格为市面上有售的）,退审理由：在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂要首选可采用终端灭菌工艺（无菌保证水平,SAL10E-6)的剂型。对于奥扎格雷钠，目前已有终端灭菌工艺的大/小容量注射剂上市，现本品选择为冻干粉针剂，采用无菌生产工艺，无菌保证水平低，本品属于剂型不合理，故不批准相关的补充申请。,（八）,关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注20087号）,具体内容详见张辉老师讲义,。,个案分析：,1. 注射用阿魏酸钠钠仿制,退审理由：在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂要首选可采用终端灭菌工艺（无菌保证水平SAL10E-6)的剂型。对于阿魏酸钠，目前已有终端灭菌工艺的大/小容量注射剂上市，现本品选择为冻干粉针剂，采用无菌生产工艺，无菌保证水平低于已上市产品，剂型选择不合理。,2,. 注射用硫酸奈替米星仿制,退审理由之一：有研究显示，,硫酸奈替米星注射液或硫酸奈替米星氯化钠注射液可以耐受,115度30分钟等具有可靠无菌保障水平的终端灭菌过程。,经检索，,USP31等国外药典也只收载本品注射液，申报资料未从无菌保障水平的角度论证本品剂型的合理性，本品不符合目前注射剂的相关技术要求。,3.盐酸格拉司琼注射液 仿制,退审理由：经审查，根据药品注册管理办法的有关规定，不批准本注册申请。理由如下：,经审评，本品采用,10030分钟的灭菌条件，且未对该工艺的无菌保证水平进行验证,，不符合,化学药品注射剂基本技术要求（试行）的有关规定。,终端灭菌条件（ F08 ）（相关文献）,100 1000分钟,105 320分钟,分钟,115 30分钟,分钟,118 16分钟,120 10分钟,121 8分钟,分钟,123 5分钟,4. 注射用三氧化二砷 化药5类,退审理由：,本品所用原料药三氧化二砷为国内化工有限公司生产的分析纯产品，未参照,化学药品注射剂基本技术要求等进行研究和控制，不符合规定。,该文节选,若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。,在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，,故应对精制后样品按照,化学药品杂质研究的技术指导原则的要求进行规范的杂质研究。,（九） 熟悉各类指导原则和,中国药典内容,个案分析,1. 聚甲酚磺醛溶液（化药6类）注册申请,退审意见之一：经审查，根据药品注册管理办法的有关规定，不批准本注册申请。理由如下,：本品用于阴道冲洗，按照药典规定应采用注射用水配制,，并采用无菌制剂的生产工艺，本品处方和工艺设计均不符合规定。,2. 甲硝唑氯已定洗剂 （化药6类）注册申请,退审意见：本品用于阴道冲洗，,按照中国药典,2005年版二部附录IS规定，用于腔体冲洗应符合冲洗剂相关规定，采用注射用水配制，并符合无菌要求。本品仅采用普通水配制,，质量标准中只进行了微生物限度检查，处方工艺和质量控制均不符合药典规定。,3. 盐酸安溴索糖浆注册申请,退审意见：,本品为糖浆剂，,中国药典2005版二部附录K规定“糖浆剂含蔗糖量应不低于45%（g/ml）”而,本品处方中不含蔗糖，与上述规定不符。,4. 双唑泰阴道泡腾片 （化药6类）注册申请,退审意见：,1,本品质量研究和稳定性试验中未考察有关物质，缺少主要质控项目,。,2本品处方中活性成分为水难溶性药物，处方、工艺研究及质量研究均未考察溶出度。研究工作存在严重缺陷。,5. 头孢克洛干混悬剂化药6类）注册申请,退审意见：,头孢克肟属难溶性药品，,申报资料未进行溶出度研究。,溶出度为难溶性口服固体制剂的重要质控指标，,现有资料不能充分支持对本品的技术评价，不符合进行临床试验的基本条件。,四,. 问题解答,（一）关于临床试验,1. 药品注册临床试验的例数要求是什么?,药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学要求,并且不得少于注册管理办法附件规定的最低临床试验病例数.罕见病、特殊病种等情况,要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的,应当在申请临床试验时提出,并经国家食品药品监督管理局审查批准.,例数需同时满足两个条件,一是医学统计学要求的例数,一是法规中规定的例数.特殊情况需申报时提出并说明.,2. 对临床试验的承担单位有什么要求？,应当从具有药物临床试验资格并包含相应专业的机构中选择承担药物临床试验的机构,。,国家认定的药物临床试验机构的名称和专业,可以从网上国家局数据库中查询到,。,对于预防性的疫苗，目前还没有,SFDA认定的临床基地，有关部门正在进行研究制订相关规定,。目前申请人应在申请临床的时候还需同时递交与,CDC的临床试验协议。,3. 药物临床试验用的药品生产的要求是什么？,应当在符合,药品生产质量管理规范的车间制备。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。 药品的质量由申请人负责。,4. 对药物临床试验用药品质量检验的要求是什么？,申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用的药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验：疫苗类制品、血液类制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局制订的药品检测所进行检验。,临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。,药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。,化学药品单独申请临床试验的，不需进行药品检验；生物制品单独申请临床试验的，需要进行药品检验。,5. 临床试验对照药如何选择?,临床试验对照药品应当是国家已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准,，并经过口岸药检所检验合格方可用于临床试验。,临床试验阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：,原开发企业的品种；,具有明确临床试验数据的品种；,活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种；,作用机制相似，适应症相同的其他品种。,建议关注药品审评中心已经开展和进行中的“十五”重点攻关课题,关于抗感染、抗肿瘤和心血管药物临床试验对照药品的示范研究、药物临床试验对照药品申报资料电子提交,。,6. 申请人在药物临床试验前如何备案?,申请人在药物临床实施前,，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等,报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门,。,国家局备案到行政受理服务中心，资料包括备案说明、临床批件、已签署的试验方案、,CRF、主要研究单位名单、知情同意书、伦理批件、伦理名单、申请人的三证；省局备案到省级药品申请中心或相关部门，备案资料可邮寄。,7. 申请人在药物临床试验完成后应做些什么？,申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告及其数据库。,8. 药物临床试验批件的有效期是多长时间？,临床批件的,有效期是,3年,。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。,9. 是否可以提出减免临床试验或生物等效性试验的申请？,可以。药物临床试验的受试验例数应当符合临床试验的目并不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。,注册管理办法附件一（中药、天然药物制剂）：由于中药、天然药物的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果减免试验，应当充分说明理由。,注册管理办法附件二（化学药品）：减免临床试验的申请，应当在申请药品注册时一并提出，并详细列出减免临床试验的理由及其相关资料。对于已批准进行临床试验的，除注册管理办法规定可以减免临床试验的情况外，一般不再批准减免试验。如完成临床试验确有困难的，申请人应当提出申请，详细说明减免临床试验的依据和方案，从临床统计学、已有的安全性、有效性数据、试验入组病人可能的情况等各个方面论证其合理性。,10. 仿制药还需要做临床试验吗？,注册管理办法附件一,（中药、天然药物制剂）：仿制药视情况需要，进行不少于,100对的临床试验,。,注册管理办法附件二（化学药品）：对于,注册分类,6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。,需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为,100对。注册管理办法附件三（生物制品）：一般需进行期临床试验。,11.什么样的情况可以考虑免予进行人体药代动力学研究？,注册管理办法附件二：属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究：（1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；（2）不吸收的口服制剂。,12.完成临床试验或生物等效性试验后的资料上报到哪里？,国产新药，应交,省局；仿制药报送国家药监局药品审评中心；进口药报送国家食品药品监督管理局。,13. 对于完成临床试验或生物等效性试验后提交的临床试验资料有何要求？,注册管理办法附件二（化学药品）,：需进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料项目,28,、,32以及其他变更和补充的资料，并按申请资料项目顺序排列。,还可参考国家药监局药品审评中心的相关说明准备和提交资料，如关于提交稳定性试验资料及生物等效性试验资料的重要说明， 注册分类6化学药品种完成生物等效性试验后的资料整理。,16. 临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品如何处理？,申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，药品监督管理部门不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处1万元以上3万元以下罚款，3年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。,药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。,17.在药物临床试验中发生严重不良事件怎么办？,研究者应当在24小时内,报告有关,省,、自治区、直辖市药品监督管理部门和,国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告,。,发生严重不良事件时，申请人应与研究者积极采取治疗措施和相应的处置，填写严重不良事件报告表，,24小时内上报。,18. 在什么情形下，国家食品药品监督管理局可以责令申请人修改试验方案，暂停或者停止临床试验？,临床试验有下列情况之一的：,(1) 伦理委员会未履行职责的；,(2) 不能有效保证受试者安全的；,(3）未按照规定时限报告严重不良事件的；,（4）有证据证明临床试验用药无效的；,（5）临床试验用药物出现质量问题的；,（6）临床试验中弄虚作假的；,（7）其他违反药物临床试验质量管理规范的情形。,19. 进口注册临床试验使用的药品在试验开始前是否需要检验？,申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托SFDA确定的药品检验所进行检验；对于疫苗类制品、血液制品和国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局制定的药品检验所进行检验。,临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。申请人对临床试验用药物的质量负责。,进口化学药品的临床用药品可以由申请人自行检验。但疫苗和生物制品需经中检所或制定的药检所进行检验。,20. 进口注册的临床试验用药品如何进关？,凭药品临床批件在口岸药监局办理进口药品通关单后自海关进口。,21. 哪类药物可以申请国际多中心临床试验？,临床试验用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入期或者期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；,与国外同时申请期临床试验的，按照法规可以受理，但应以充分的临床前资料和其他临床资料作为支持。在审评会期间应尽量提供正在进行的国外期临床数据。,22. 国际多中心临床试验是否需要做期临床？,国家食品药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行期临床。,如果申请药物没有中国人或者亚洲人PK数据，临床数据或者同类药物显示有较大的种族差异，会被要求在中国进行期临床试验。,23. 国际多中心临床试验结束后是否需要提交临床总结报告？,临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管理局。,24. 申报国际多中心临床试验时是否需要药检所注册检验三批样品？,申请注册除生物制品外的其他新药，无需由药检所进行注册检验。,申请国际多中心临床试验的，按照该条款执行。即申请除生物制品外的其他新药，无需由药检所进行注册检验，但需要提供出厂检验报告；申请生物制品的，需提供一批样品由药检所进行检验。,25. 国际多中心临床试验获得批准后，所用临床试验样品是否需要国家局指定的药检所检验合格后方可用于临床试验？,疫苗类制品、血液制品，应当由国家局指定的药检所进行检验。其他药物临床试验用样品可由申请人按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验，检验合格后方可用于临床试验。,26. 国际多中心临床试验申请与进口注册申请对比，对证明文件有何特殊要求？,申请国际多中心临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。,通常情况下，应提供经过公证、认证的CPP或者GMP证书，如果申请人无法提供临床试验用药物的CPP或GMP证书，可以出具一份情况说明，证实临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备。该说明需经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。,27. 实验过程中的医用特殊物品的出入境如何申报？,(1)医用特殊物品是指医用微生物、人体物质、科研用生物制品、血液及其制品等,涉及人类遗传资源的易用特殊物品处境，由中国人类遗传资源管理办公室审批。具体规定可参照人类遗传资源管理暂行办法及关于实施的有关问题的通知,。,（2） 国际多中心药物临床试验中的医用特殊物品入境、不涉及人类遗传资源的医用特殊物品处境，由卫生部科教司负责办理出入境证明。,（3）其他医用特殊物品的出入境请参考关于加强医用特殊物品出入境管理卫生检疫的通知（卫科教发【2003】230号）。,28. 国际多中心临床研究方案如果有修订，如何递交？,药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料；进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。,在审评期间，无法递交修订的临床方案。在实验开始前已经修订的临床方案，可以在获得药物临床研究批件之后，开始临床试验之前以临床备案的方式递交修订后的临床研究方案或者以补充申请的方式递交。,在试验过程中修订的临床方案，可以在试验过程中，随时递交临床方案的备案。,29. 境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验，应如何办理？,应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理：,(1) 临床试验用药物应当是已在境外申请人提出的尚未在境外注册的药品或者已进入期或者 期临床试验的药物；国家食品药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请。,(2) 国家爱食品药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行期临床试验；,(3) 在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理局；,(4) 临床试验结束后，申请人应当将完整的临床试验报告报送国家食品药品监督管局；,(5) 国际多中心药物临床试验取得的数据用于在中国进行药品注册申请的，应当符合本办法有关临床试验的规定并提交国际多中心临床试验的全部研究资料。,药品多中心临床试验的申请按照相关药品注册程序进行。,30. 化学药品临床研究一般要求？,1. 属注册分类1和2的，应当进行临床试验。,临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；,临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为20至30例，期为100例，期为300例，期为2000例。,避孕套的期临床试验应当按照本办法的规定进行：期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。,多个适应症的，,2. 属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。,每个主要适应症的病例数不少于,60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。,属于下列二种情况的，可以免予人体药代动力学研究：,局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；,不吸收的口服制剂。,3. 属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行,：,口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为,18至24例；,难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验没临床试验的病例数至少为,100对；缓释、控释制剂应当进行单词和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对。注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；都组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。,4. 对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。,需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为,100对。,5.减免临床试验的申请，应当在申请药品注册时一并提出，并详细列出减免临床