药理学—总论

,单击此处标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药理学总论,绪 言,药物,：,用于防治和诊断疾病的各种,物质,。能通过影响机体的某种生理和/生化过程各种化学物质。,药理学,：,是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及原理的一门科学。,研究内容主要包括,：,药物效应动力学（简称药效学Pharmacodynamics）和药物代谢动力学（简称药动学Pharmacokinetics）。,绪 言,分支,药效学,：,研究药物对机体的作用及作用机制的科学。,药动学,：,指研究机体对药物的作用，包括药物在体内的,吸收,、,分布,、,生物转化,和,排泄,过程以及,药物效应与血药浓度随时间消长规律,的科学。,阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。,研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。,协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。,绪 言,学科任务,绪言,学习药理学的目的,掌握药物作用和作用机制,理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系。,绪言,药理学发展与新药开发,德国R.Buchhein为世界上第一位药理学教授，他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书。,新药研究过程大致可分三分临床前研究、临床研究和售后调研。,绪 言,常用参考的书籍,杨藻宸主编：临床用药的药理学基础，科学技术文献出版社，1996,林志彬和金有豫主编：医用药理学基础，第三版，世界图书出版公司，1994,陈修、陈维洲、曾贵云主编：心血管药理学，第二版，1996,Goodman and Gilman: The pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.(1995),Basic & Clinic Pharmacology, 8,th,ed.(2001),药效学,药物基本作用,药物作用,：指药物与机体细胞间的初始作用。,药理效应,：指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。使原有功能水平提高称为兴奋或亢进，使原有功能水平降低称为抑制或麻痹或衰竭。,药物作用的选择性,：指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。,药物作用的两重性,：指在临床应用药物时，既可以产生符合用药目的的作用（,治疗作用,），也出现一些不符合用药目的的甚至给病人带来痛苦的反应（,不良反应,）。,药效学,药物基本作用,治疗作用：,包括对因治疗和对症治疗。,不良反应包括：,A、副作用：,指在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。,B、毒性作用：,指药物引起机体生理生化机能和结构的病理性改变。往往由于剂量过大所致。包括急性毒性（立即发生）和长期毒性（蓄积作用，也包括致癌、致畸和致突变）。,药效学,药物基本作用,药效学,药物基本作用,C、后遗效应,：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。,D、停药反应,：突然停药后原有疾病的加剧。,E、变态反应,：指与药理作用无关，难于预料的不良反应。,F、特异质反应,：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。,药效学,量效关系,量效曲线,：,反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。,量反应,：,可用数量分级表示的效应。,质反应,：,只能以阳性和阴性来表示的 效应。,从量效曲线可看出,：,最小有效浓度（阈浓度）、半数有效量（EC50、ED50）、半数中毒浓度(TC50、TD50),药效学,量效关系,最大效能,：药物所能产生的最大效应， 反映药物的内在活性。,效应强度,：药物达到一定效应时所需的剂量，反映药物与受体的亲和力。,反映药物安全性参数：,治疗指数,（TI）=TD50/ED50或 TC50/EC50(LD50/ED50）,安全范围,ED95TD5之间的距离,药效学,药物作用机制,药物作用的性质取决于药物的化学结构,构效关系。,理化条件的改变,抗酸药、甘露醇等,参与或干扰细胞代谢,补充疗法或抗代谢药,影响生理物质转运,利尿药,对酶的影响,新斯的明、噢美拉唑,药效学,药物作用机制,作用于细胞膜的离子通道,钙通道拮抗剂,影响核酸代谢,抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）,影响免疫机制,免疫抑制剂和免疫增强剂,非特异性作用,消毒防腐剂,作用于受体,（详见下节）,药效学,药物与受体,受体概念,存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。,受体类型：、细胞膜受体,：,、含离子通道的受体（N2）、G-蛋白偶联受体（、和M）、具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）；,、细胞内受体,：,甾体类激素受体,第二信使,：,1、cAMP/cGMP；2、肌醇磷脂（IP,3,和DAG）；3、钙离子,药效学,药物与受体,受体动力学,1药物与受体结合,亲和力,药物与受体结合的能力。用药物受体复合物的解离常数 （KD）的倒数或用pD2(pD2=-logKD)来表示。KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的摩尔浓度。KD或pD2表示亲和力，KD或pD2表示亲和力。,内在活性,药物与受体结合后产生效应的能力。,受体储备,药物产生最大效应时仍未被结合的受体。,药效学,药物与受体,受体动力学2药物分类,激动药,拮抗药,部分拮抗药,亲和力,+,+,+,内在活性,+,-,+,受体动力学,3三种不同的拮抗药,竞争性拮抗药,可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。,拮抗参数pA2：,拮抗药使加倍浓度的激动药只能引起原有浓度激动药的反应水平时的摩尔浓度的负对数。,非竞争性拮抗药,与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。,部分拮抗药,在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用; 在激动药浓度较高时则产生拮抗作用,药效学,药物与受体,药代学,药物体内过程:,吸收,吸收,指药物从用药部位进入血液循环的过程。,生物膜的结构,药物的转运方式,被动转运,指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。,简单扩散,是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。,主动转运,指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。,药代学,药物体内过程:,吸收,胃肠道给药,： 口服、舌下给药、直肠给药；,首过消除,指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。,注射给药,：iv、im、sc、ia,呼吸给药,：,经皮给药,：,椎管内给药,：,药代学,药物体内过程:,分布,分布,指药物从血液进入组织的过程。,影响药物在体内分布的因素,：,药物化学结构和理化性质；,药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；,局部器官血流量：再分布药物从一种组织向另一种组织转移的过程；,药物与组织的亲和力；,细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障,。,药代学,药物体内过程:,生物转化,生物转化,指药物在体内发生化学结构的改变。,生物转化与排泄统称为消除,。,生物转化主要在肝脏进行,，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。,主要氧化酶,为细胞色素P450。其,特点,是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。,药代学,药物体内过程:,生物转化,药物在体内转化的两个,步骤,：,药物经生物转化后，其,结局,如下：灭活，形成活性代谢物，产生毒性代谢物。,药物,I相反应,代谢物,II相反应,结合物,(氧化、水解、还原等),(结合),药代学,药物体内过程,:排泄,排泄,是指药物及其代谢物被排出体外的过程。,1、肾排泄,：是大多数药物的主要排泄途径。,尿液pH值对药物排泄的影响,：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。,意义,：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,药代学,药物体内过程,:排泄,、胆汁排泄,肝肠循环,：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。,、其它排泄途经,：肺、肠道和汗腺等。,药代学,体内药量变化时间过程,时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。,消除（血浆）半衰期1/2,：,指血药浓度下降一半所需的时间。,生物利用度,：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用（,；：进入体循环的药量，：服药剂量,）表示；影响因素：药物制剂首过消除。,药代学,药物消除动力学,药物消除方式：,零级动力学消除和一级动力学消除,零级动力学消除,（恒量速消除）：,指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物（恒量速消除），血中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是恒量消除t1/2不恒定易蓄积中毒。,药代学,一级消除动力学,一级动力学消除,（恒比消除）：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。,t,1/2,恒定,，一次给药后经过个t,1/2,体内药物基本消除。,恒量给药,，经过个t,1/2,血药浓度可达稳态浓度（ss）。,增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。,等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。,等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。,恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。,按一个t,1/2,间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。,药代学,一级消除动力学,负荷剂量（1）,：为立即达到有效血药浓度，开始给药时采用的剂量。,维持剂量（SS）,：指使血药浓度维持稳态浓度所需的给药剂量。,血浆清除率（Cl）,：单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。,消除速率（RE）,：单位时间内被机体消除的药量。,药代学,一级消除动力学,表观分布容积（Vd）,：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。,VdA(mg)/C(mg/L）,意义,：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。,药代学,一级消除动力学,影响药物效应的因素及合理用药原则,药物剂型,：静脉注射吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮,药物相互作用,：协同作用、拮抗作用,机体方面的因素,：年龄、性别、遗传异常、病理情况、心理因素,机体对药物反应的变化,：致敏反应，快速耐受性、耐受性、耐药性,谢谢观赏,