β-细胞功能与持久稳定控制血糖

Click to edit Master title style,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,-,细胞功能与持久稳定控制血糖,2,型糖尿病自然病程及,-,细胞功能减退的病理生理变化,-,细胞功能修饰的机理,胰岛素增敏剂改善,-,细胞功能的临床表现,动物实验结果,临床研究结果,改善,细胞功能的临床意义,持久稳定控制血糖,延缓疾病的进展,主要内容,2,型糖尿病的病因及自然病程,衡量,-,细胞功能的量化参数,-,AIRg,-,细胞功能,与胰岛素敏感性之间的动态关系,2,型糖尿病自然病程及,-,细胞功能减退的病理生理变化,2,型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,2,型糖尿病,细胞功能障碍,Adapted from,Saltiel,&,Olefsky,Diabetes 1996;45:1661,不同胰岛素敏感性人群糖尿病,在,25,年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,年,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,2,型糖尿病发生、发展过程中,各种病理生理异常的演变,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,糖尿病阶段,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病发生,NGT,第一时相,第二时相,400,300,200,100,0,胰岛素,(,pmmol,/L),0 20 40 60 80 100,高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度,在,2,小时内的变化,葡萄糖,=,7.9mmol,时间（分,),AIR,2000,1500,1000,500,0,胰岛素,(,pmmol,/L),时间（分,),0 2 4 6 8 10 12,胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）,第一时相胰岛素反应（,AIRglucose,）,时间（分,),对照（,n=18,）,2,型糖尿病（,n=15,）,IRI (U/ml),空腹血糖与胰岛,-,细胞功能间的关系,AIRmax(pM,),空腹血糖,(,mM,),-,细胞功能,与胰岛素敏感性之间的动态关系,DI,（,处置指数,),=,S,i,x AIR,G,AIRglucose,(,pmmol,/L,）,-,细胞功能,(,第一时相胰岛素分泌,),和糖耐量的转归,-(,五年随访,),Weyer,JCI 1999;104( 6): 787-794,N=48,N=31,N=17,基于,93,名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（,S,I,）,和第一时相胰岛素反应（,AIR glucose,）,之间的关系。,Steven E. Kahn,Journal of Nutrition.,2001;131:354S-360S.,不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和,-,细胞功能,AIRglucose,(,pmmol/l,）,胰岛素敏感指数,Si;,10,-5,min,-1,/(pmol/L ),健康老年人,2,型,糖尿病,PCO,妇女,IGT,有,GDM,病史的妇女,2,型,糖尿病,一级亲属,75th,55th,25th,5th,DI=89 N=316,DI=55 N=121,NGT,IGT/IFG,DM,2,型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态,胰岛,B,细胞功能和胰岛素敏感性关系,DI=15 N=518,胰岛素敏感性（,1/Homa-IR,）,胰岛,b,细胞功能,(,Homa,-B),BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,采用内环境稳态模型技术（,HOMA,）,评估,Belfast,饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（,S,）,采用内环境稳态模型技术（,HOMA,）,评估,Belfast,饮食控制研究中饮食控制失败组的,细胞功能,（,B,）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,采用内环境稳态模型技术（,HOMA,）,评估,Belfast,饮食,控制研究中饮食控制失败组的,细胞功能,（,B,）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,b,细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al,Q J Med,2003;,96,:281,288,时期,A,时期,B,2,型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态,胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5),I30/G30=OGTT30,分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/,Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,2,型糖尿病一级亲属糖耐量正常者,OGTT,血糖曲线,下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5),I30/G30=OGTT30,分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/,Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,糖毒性的影响,脂毒性的影响,-,细胞功能修饰的机理,多种因素可能促使,b,-,细胞功能进行性下降,b,-,细胞,高血糖,(,葡萄糖毒性),蛋白糖基化,胰淀素沉积,胰岛素抵抗,“脂质毒性”,FFA, TG,升高,代谢综合症：肥胖引起的相关改变,肥胖,游离脂肪酸,胰岛素抵抗,血糖,2型糖尿病,心血管疾病,甘油三脂,HDL,血压,2,型糖尿病发生的脂毒性假说,Unger , Diabetes 1995;44:863-870,肥胖,A.,肥胖,2,型糖尿病前期,B.,2,型糖尿病前期,组织,FaCoA,b,细胞,高胰岛素血症,骨骼肌,胰岛素抵抗,肥胖,组织,FaCoA,b,细胞,高胰岛素血症,骨骼肌,胰岛素抵抗,V,=,Unger,Annu,. Rev. Med. 2002. 53:31936,脂质毒性与糖尿病自然病程,(a),(b),(c),pmol,/,m,g,蛋白,b,-,细胞脂质毒性,FFA,TG,酯化,氧化,NO,b,-,细胞毒性,Unger R.H. Trends,Endocrinol.Metab,. (1997),7,276-282,FFA,iNOS,胰岛素增敏剂,改善,-,细胞功能的临床表现,动物实验结果,曲格列酮体外降低,ZDF,鼠胰岛甘油三酯,瘦或糖尿病前期,ZDF,鼠胰岛与,1,mM,棕榈酸盐, 10,m,M,曲格列酮(,tro,),孵育,48,小时,Shimabukuro,et al,(1998) J.Biol.Chem.273, 3547,(,ng,/,胰岛,),胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高,瘦或糖尿病前期,ZDF,鼠胰岛与,10,m,M,曲格列酮（,tro,）,孵育48小时，,23,mM,葡萄糖灌注,15,分钟. 胰岛素分泌增加高于基础,I (3mM ),葡萄糖,db/db,鼠糖尿病进展及,b,-,细胞功能异常和人类2型糖尿病平行,糖耐量异常,高胰岛素血症,高血糖 (12-25,mmol/l,),高 低胰岛素血症,b,-,细胞胰岛素降低,严重高血糖,(25,mmol/l,),低胰岛素血症,体重下降,6-8 周,4-6 月,肥胖,胰岛素抵抗,噻唑烷二酮,胰岛素增敏剂,阻止,干预,阻止高血糖,使血糖正常,提高,b,-,细胞胰岛素分泌,在,db/db,鼠有持续抗糖尿病活性,血糖浓度,(,mmol/l,),罗格列酮,1 mg/kg,每天,天数,C,h,o,l,T,G,N,E,F,A,0,2,4,6,8,脂类参数,(,m,m,o,l,/,l,),*,*,*,*,*,*,*,罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症,用,罗格列酮,1 mg/kg,每天治疗,db/db,鼠,22,天,对照,罗格列酮,罗格列酮改善,db/db,鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量,血糖 (,mmol/l,),0,1,2,3,6,10,0,5,10,15,20,25,*,p,0.05,*,*,胰腺胰岛素 (,mU,/mg),0,2,4,6,8,0,1,2,3,6,10,* *,* *,用罗格列酮,(3 mg/kg),治疗的天数,均值 ,SEM (n=5),p,0.001,对照,罗格列酮,p,0.01,罗格列酮提高,db/db,鼠胰岛的胰岛素,罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强,db/db,rosi,glib,met,瘦,(,对照,),使用罗格列酮后，,db/db,小鼠胰腺中胰岛的,区域增大，染色密度增强,对照,罗格列酮,100,m,m(,放大后),2,型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况,Lister CA et al.,Diabetologia,1998;41(suppl 1): 660,罗格列酮防止,Zucker,糖尿病肥胖大鼠的,b,细胞凋亡,对照,RSG,16周,12周,6,周,胰岛细胞数改变的机制研究,*,P0.05,*,*,100%,173%,100%,93%,100%,0%,100%,200%,相对水平,细胞数,细胞凋亡率,胰岛细胞增生率,HF,NC,46%,高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响,*,*,14,30,16,0,5,10,15,20,25,30,凋亡细胞百分比（,%,）,正常组,高脂组,高脂,+ROS,组,正常组,高脂组,高脂,+ROS,组,J,Clin,Invest 1997; 100: 1750-4,瘦素,(,Leptin,),减少一氧化氮引起的,b,细胞调亡，保护,b,细胞功能,亚硝酸盐,(,pmol,/,胰岛,/24h),A NO,产物,B,活性（,XTT,检测法）,活性,%,IL-1,b,(pg/ml),AdCMV-,b,Gal(8),AdCMV-leptin(14),配对饲养,(6),肥胖,ZDF,大鼠,(4),TZD,类药物有效降低,b,细胞内脂肪水平,减轻一氧化氮毒性，保护,b,细胞,J,Clin,Invest 1997; 100: 1750-4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,150,100,50,0,300,200,100,0,100,80,60,40,20,0,A.,TG,ng,/,胰岛,B.,亚硝酸盐,pmol,/,胰岛,/24h,曲格列酮,(,m,M,),0 0 1 1,0 10 0 10,0 0 1 1,0 10 0 10,瘦,+/+ ZDF,肥胖,fa/fa,ZDF,FFA(mM,),C.,活性,%,临床研究结果,2,型糖尿病,-TRIPOD,研究,TZD,治疗在预防,2,型糖尿病中的地位,Diabetes 51(9),2796-2803, 2002,介 绍,细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在,2,型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。,西班牙裔妊娠糖尿病妇女是,2,型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其,细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。,曲格列酮治疗,3,个月后，其,SI,提高到,88,。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留,细胞功能，并延缓或预防,2,型糖尿病的发生。,曲格列酮预防糖尿病,(TRIPOD),试验,设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验,目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性,(OGTT,中五次血糖之和 大于,625 mg/dl (34.7,mmol/l,),预测在今后五年中,70%,糖尿病发生危险性,.,研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少,2,型糖尿病发病率,266,例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮,(400 mg/,日,),组或安慰剂组,TRIPOD,试验,纳入试验时作,OGTT,，,以后每年复查以检测糖尿病的发生,纳入时及试验开始,3,个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗,(SI),及,b,细胞功能（,AIR,），,以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果,在试验结束时未发生糖尿病者，于停药,(,或安慰剂,),后,8,个月复查胰岛素抵抗及,b,细胞功能,基于,93,名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性,（,S,I,）,和第一时相胰岛素反应,（,AIR glucose,）,之间的关系。,Steven E. Kahn,Journal of Nutrition.,2001;131:354S-360S.),GDM,的胰岛素抵抗和,-,细胞功能,AIRglucose,(,pmmol,/L,）,胰岛素敏感指数,Si;,10,-5,min,-1,/(pmol/L ),PCO,妇女,IGT,有,GDM,病史的妇女,健康老年人,2,型糖尿病,2,型糖尿病,一级亲属,曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，,是否能减少糖尿病发生的危险性？,问 题,1,TRIPOD,试验,结果：在中位数随访期,30,个月期间,新糖尿病年发病率：,安慰剂组,12.3 %,，曲格列酮组,5.4 %,与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为,糖尿病的危险度下降,56 %,60,0 10,20 30 40 50 60,试验时间,(,月,),50,40,30,20,10,0.0,糖尿病发生率,(%),安慰剂,曲格列酮,*,P=.005,*,曲格列酮已从市场撤出,.,Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.,TRIPOD: 2,型糖尿病的累积发病率,0,10,20,30,40,50,60,0,55,安慰剂,曲格列酮,危险性下降,56%,TRIPOD: DM,发病率,糖尿病发生率,(%),月,TRIPOD,试验,曲格列酮预防糖尿病的作用机制,能否减轻胰岛素抵抗,小部份患者对曲格列酮无反应，未能有效防止糖尿病,胰岛素抵抗减轻者中，使,细胞负担减轻的程度,负担轻度减轻，糖尿病发生率为安慰剂组的,1/2,负担明显减轻者，皆未发生糖尿病,(,尽管在试验开始时其临床特征已显示发生糖尿病的,高危状态,),象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，,究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？,问 题,2,TRIPOD,试验,试验结束时未发生糖尿病的妇女中,安慰剂组,40,例，格列酮组,44,例,于,8,个月后复查，发生糖尿病者,安慰剂组为,6,例,( 15 % ),曲格列酮组仅,1,例,( 2.3 %),b,细胞功能检查显示，与试验开始时相比,安慰剂组已减弱,曲格列酮组仍保持稳定,结论：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对,b,细胞分泌胰岛素,的要求，从而可预防,b,细胞衰竭，并预防,2,型糖尿病,TRIPOD:,试验结束后糖尿病的发病率,0,10,20,30,40,50,60,每年,21.2%,每年,3.3%,每年,13%,每年,5.4%,0,55,安慰剂,曲格列酮,糖尿病发生率,(%),月,8,其预防作用的机制是什么？,问 题,3,安慰剂组,(n=109),曲格列酮组,(n=108),基线,3,个月,P,基线,3,个月,P,空腹血糖,(mg/dl) 94.3 10.4 97.214.5 0.009 94.510.0 91.010.4 0.0001,Kg(min,-1,x100) 1.490.40 1.480.41 0.99 1.430.41 1.460.48 0.53,S,I,(min,-1,pre u U/ml x10,-4,) 2.341.80 2.171.48 0.17 2.601.67 3.762.27 0.0001,胰岛面积,(u U/ml x min) 10,5185544 107015673 0.90 94025504 65513644 0.0001,AIRg(u,U/ml x min) 542499 534460 0.91 461357 406294 0.10,DI 995709 969720 0.35 987720 1321852 8%),控制不佳病人，随机分为罗格列酮,8mg/,日及胰岛素,(,平均剂量,27.1,单位,/,日，范围,15-70,单位,/,日）治疗组，两组间年龄、,BMI,、,HbA,1c,无显著差异,观察时间：,6,个月,主要终点：,FPG,、,胰岛素及前胰岛素,Ovalle,F, ADA 2003 Abstract,Ovalle,F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮组及胰岛素组年龄、体重、病程，,HbA,1c,等的匹配情况,参数,年龄,(,年,),BMI(kg/m,2,),治疗前,HbA,1c,(%),病程,(,年,),RSG,n=9,474,31.52.3,8.70.3,7.62.1,INS,n=8,565,30.81.7,9.00.3,7.61.7,P,值,NS,NS,NS,NS,Ovalle,F, ADA 2003 Abstract,HbA,1c,(%),NS,NS,胰岛素和罗格列酮治疗,获得相似的血糖控制水平,Ovalle,F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮治疗显著改善胰岛,b,细胞功能,AIRg,m,iu/L10,分钟,NS,是罗格列酮而不是胰岛素,降低前胰岛素,/,胰岛素的比值,David S. et al,Am J Med.,2003;115(8A):20S23S,使用格列酮类药物后,-,细胞的复活,参数,患者例数,% N(%),疗程,(,月,),年龄,(,年,),病程,(,年,),基线体重,(1b),增加体重,(1b),HbA,1c,(%),基线,试验结束,C,肽浓度,(,ng/mL,),基线,试验结束,治疗成功组,26(74),37(18-45),59.2,11.8,191.6,14.2,8.7,6.9,3.6,5.2,+,治疗失败组,9(26),30(18-42),55.7,15.7,192.9,11.6,8.1,8.8,*,3.7,4.2,*,p0.05.,+,与基线相比,c,肽显著升高,(p=0.002),c,肽水平与基线相比,p=0.46,+,+,+,+,口服药物治疗后, 2,型糖尿病患者治疗成功组及失败组的比较,UKPDS:,b,细胞功能随时间进行性衰退,Holman RR.,Diabetes,Res,Clin,Pract,. 1998;40(suppl):S21-S25.,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间,(,年,),b,-,细胞功能,(%),0,20,40,60,80,100,-24,-22,-20,-18,-16,-14,葡萄糖,毒性,病理性衰退,8,10,12,6,7,8,9,HbA,1c,(%),0,干预糖尿病,自然,病程的窗口,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,b,-,细胞功能,(HOMA %B),年,确诊后较正时间,(,年,),时期,A,时期,B,文迪雅持久稳定控制血糖,保护,细胞功能,(HOMA),降低内源性胰岛素水平,降低空腹及餐后血糖水平,持续稳定控制血糖,延缓疾病的进展,改善,细胞功能的临床意义,-10,0,10,20,30,40,50,P,0.0001,+ 60%,- 4%,安慰剂,n,=158,文迪雅 8,mg,n,=169,70,60,%,- 细胞功能,平均变化,n.s,.,改善,文迪雅单药治疗6个月：,HOMA,分析,对,-,细胞功能有明显改善作用,Matthews DR,et al.,Diabetologia,1999;42(Suppl 1):A223, Abs 858,与格列本脲相反，,文迪雅,可降低内源性胰岛素水平,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,胰岛素,胰岛素原,32-33,位断裂胰岛素原,C-,肽,同基线时相比的变化,(%),N=587,52,周,格列本脲,文迪雅,4mg/,天,文迪雅,8mg/,天,* 同格列本脲相比,p0.001,*,Jones NP,Charbonnel,B,Lonqvist,F, et al.,Rosiglitazone,reduces plasma insulin and its,precursors while decreasing,glycaemia,in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999,*,*,*,*,*,*,*,HOMA %B:,-,细胞功能指数,*,与基线相比有显著性差异,; *26,周时与基线平均差值,;,Given in divided doses; Data on file.,-10,-5,0,5,10,15,20,HOMA %B,的变化,(,% units),*,4 mg,MET,SU,Pbo,+4 mg,+2 mg,单药治疗,*,*,*,*,*,*,*,*,*,8 mg,+8 mg,+4 mg,合并二甲双胍,合并磺脲类,罗格列酮：对空腹及餐后血糖的改善,300,250,200,150,100,0,1,2,3,4,时间,(,小时,),葡萄糖,(mg/dl),Adapted from Agrawal A,et al,.,Diabetologia,2002: 45; Abstract 781.,*P,= 0.001,与基线,0,4,小时,AUC,比较,餐后,0,4,小时耐受性试验检测血浆葡萄糖浓度,0,*,用药前,(n = 60),RSG8mg/,天,(n = 60),安慰剂,n=158,4 mg/day,n=166,8 mg/day,n=169,HbA,1c,(%),-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,4 mg/day,8 mg/day,-1.5,较基线的改变,与安慰剂的差异,-1.2,0.9,-0.3,-0.6,均值,SE;,p,0.005 vs.,基线,;,p,0.0001 vs.,安慰剂,;,Given in divided doses;,Avandia,PI, study A.,SmithKline Beecham, April 2000.1,第,26,周,HbA,1c,的平均变化,文迪雅单药治疗,罗格列酮单药长期治疗,(HbA,1c,),开放的延长期研究,8 mg/d (N=175),病人用罗格列酮,8 mg,qd,或,4 mg bid,治疗至少,36,个月。,Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.,HbA,1c,(%),6.8,7.2,7.6,8.0,8.4,8.8,9.2,9.6,10.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,时间,(,月,),病人用罗格列酮,2 mg bid +,格列本脲治疗至少,30,个月,Study/open-label extension: 079/112. Data on file. GlaxoSmithKline.,罗格列酮,4 mg/d + SU (N=61),HbA,1c,(%),罗格列酮,+,磺脲类药物长期治疗,开放的延长期研究,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,时间,(,月,),病人用罗格列酮,4 mg bid +,二甲双胍,2.5 g/d,治疗至少,30,个月,Study/open-label extension: 093/113. Data on file. GlaxoSmithKline.,罗格列酮,+,二甲双胍对血糖控制的效果 开放的延长期研究,HbA,1c,(%),7.0,7.4,7.8,8.2,8.6,9.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,时间,(,月,),罗格列酮,8 mg/,天,+,二甲双胍,(N=88),小结：,长期控制血糖,文迪雅,全新的作用机理，改善,b,细胞功能,文迪雅,单药治疗,提供,长期良好血糖控制,加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,2,型糖尿病的治疗应该针对病因,早发现,早治疗,改善胰岛素抵抗,保护胰岛,b,细胞,延缓病程进展,结 论,