脑微出血 湘雅医院

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,脑微出血,危险因素及抗栓治疗的探讨,中南大学湘雅医院神经内科,刘运海,A,：,T2 fast SE,（,T2,快速自旋回波序列）,B: GRE-T2WI,（,T2,加权梯度回波序列）,C,：,2D-T2WI,（二维的,T2,加权成像）,D: 3D-T2WI,（三维的,T2,加权成像）,脑微出血,A,B,C,D,CMBs,影像学定义演变,1994,1996,T2*WI,上显示直径,10,TC,，,LDL-c,浓度与,CMBs,发生相关，且与,MSLLs,严重程度相关。,严重,MSLLs,患者的,TC,、,LDL-c,浓度明显低于无,MSLLs,，差异有统计学意义。 表格中未列出：,1,CMBs,危险因素,但韩国学者,Lee,等,1,分析,172,名行头部,GE-MRI,发现多发信号缺失病灶（,MSLLs,）的,CMBs,患者的血脂水平，发现,:,低,TC,，低,LDL-c,，,HDL-c,过高过低均使,CMBs,发生率增高（,OR,值见表）。,此外，高龄、高血压、吸烟、脑白质疏松亦为,CMBs,的危险因素。,1,CMBs,危险因素,发现只有研究,APOE,2/3/4,基因多态性的样本量超过,100,例,(,包括,10,项研究,7351,例患者,),与,3/3,携带者相比，,4,等位基因携带者,CMBs,的发生率明显增高，差别有统计学意义（）,见图,A,上述差别在仅发生与脑叶的,CMBs,中差异更显著。,见图,B,提出仅发生于脑叶的,CMBs,可能为脑淀粉样血管病变的影像生物标记,爱丁堡大学对关于,CMBs,相关基因研究的一项大规模荟萃分析,结果发表在,Neurology,杂志上。（,2011;77:158167,）,CMBs,危险因素,CMBs in any location,CMBs,危险因素,CMBs,危险因素,APOE3/3,与,2,等位基因携带者,CMBs,的发生率差别无统计学意义,见图,A,携带,APOE2+,的,CMBs,患者，病灶部位是否仅位于脑叶差别无统计学意义。,见图,B,CMBs,仅位于脑叶：,CMBs,非仅位于脑叶：,爱丁堡大学对关于,CMBs,相关基因研究的一项大规模荟萃分析,结果发表在,Neurology,杂志上。（,2011;77:158167,）,CMBs,危险因素,CMBs in any location,CMBs,危险因素,CMBs,危险因素,结合,GE-MRI,与尸检研究,CADASIL,患者中,CMBs,发病情况,对,16,例,CADASIL,确诊患者行头部,MRI,，,发现,11,例,(69%),存在,CMBs,（）,;,82%,的,CMBs,病灶位于,T2WI,呈高信号的部位之外；,16,例,CADASIL,确诊患者中，,7,例行尸检，,6,例（,86%,）脑标本电镜下发现含铁血黄素巨噬细胞，且大多数微出血部位在缺血坏死部位以外。,示含铁血黄素巨噬细胞，浸润血管壁周围,示周围缺血区域，可见大量血管壁退行性改变,示横行纤维,CMBs,危险因素,提出在,CADASIL,患者脑缺血区域和微出血区域至少部分是相互独立的,脑桥大脑脚部位微出血电镜结果：,CMBs,危险因素,雷克雅维克研究,危险因素,危险因素,CMBs,危险因素结语,高血压,一系列研究表明：,CMBs,发生率与腔隙性脑梗死、脑白质疏松、肾微血管病变等疾病严重程度相关；,CMBs,可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型；,有学者提出左心室质量指数程度是大脑中央灰质、幕下非皮质下白质,CMBs,的独立危险因素。,高龄,在既往无脑血管病史的老年人中，大于,75,岁高龄被认为是,CMBs,发生的独立危险因素。,APOE4,APOE4,与病灶仅位于脑叶的,CMBs,相关；,仅发生于脑叶的,CMBs,可能是脑淀粉样血管病的预警之一,血脂,CMBs,的数量和血清低胆固醇水平、低密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过高或过低等因素显著相关,CADASIL,Notch3基因突变可能是CMBs的独立危险因素之一,CMBs,抗栓治疗,-,横断面研究,(,基于人群的研究,),鹿特丹研究,-,前瞻性研究,基于健康老年人的研究,-,横断面研究,基于医院的病例,-,对照研究,-,前瞻性研究,基于缺血性卒中患者的研究,-,荟萃分析：华法林与脑微出血,-,荟萃分析：阿司匹林与脑微出血,CMBs,抗栓治疗,不同人群,MBs,的发生率,代表总体,代表每一类患者,图形的大小代表患者数,CMBs抗栓治疗,“健康”人群中的发生率为,5%,缺血性卒中患者中发生率为,22.9%-43.6%,自发脑出血患者中发生率为,51.8%-82.5%,混合性卒中患者发生率为,41.2%-70.2%,目前存在的问题,MBs,患者是否更容易出现,ICH,？,MBs,患者抗栓治疗是否可增加,ICH,的风险？,MBs,患者如何选择抗栓治疗方案？,鹿特丹研究,Departments of Epidemiology(Drs Vernooij, Haag, Hofman, Stricker, and Breteler) and Radiology (Drs Vernooij, van,der Lugt, and Krestin), Erasmus,MC University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands.,CMBs,抗栓治疗,目的：探讨抗栓药物与,MBs,（特别是严格的脑叶,MBs,）的关系,基于人群的横断面研究,研究对象为,1062,例,60,岁以上无痴呆的老年人,使用,GRE T2,*,MRI,检测,MBs,CMBs,抗栓治疗,Copyright restrictions may apply.,Vernooij, M. W. et al. Arch Neurol 2009;66:714-720.,鹿特丹研究的人群特征,CMBs,抗栓治疗,Vernooij, M. W. et al. Arch Neurol 2009;66:714-720,*,作者解释：尽管二者活性代谢产物都是水杨酸，可能由于阿司匹林与卡巴匹林生物利用度的不同造成了这一结果，,也可能是二者的系统性作用不同。,.,MBs,位置的不同与抗栓药物使用的关系,相比于卡巴匹林钙，严格的脑叶,MBs,更常见于阿司匹林使用者,*,。,CMBs,抗栓治疗,*,作者解释：因该研究纳入使用抗凝药物的患者较少（影响结果）；也可能是由于本研究是基于人群的研究，对抗凝药物所导致的症状性颅内出血患者本研究纳入的可能性较小；也可能是由于微出血的发生更多依赖抗血小板活化药物造成的微血管壁完整性破坏不能得到及时修复而不是因为血栓的稳定性。,使用抗血小板药或抗凝药的患者和未使用抗栓药患者,MBs,、脑梗塞、脑白质病变情况的比较,MBs,在使用抗血小板人群显著高于未抗栓治疗人群,( OR, 1.71; 95%,CI, 1.21-2.41),MBs,在抗凝治疗人群脑微出血与未抗栓治疗人群相比无显著差异*,(OR, 1.49; 95% CI, 0.82-2.71).,Vernooij, M. W. et al. Arch Neurol 2009;66:714-720,CMBs,抗栓治疗,the Rotterdam Scan Study,：,结论,抗血小板药物的使用与,MBs,相关，与严格脑叶,MBs,关联性更高。,CMBs,抗栓治疗,该研究的,局限性,：为横断面研究，不能证明,MBs,患者在使用抗血小板药物时是否增加了症状性,ICH,的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。,CMBs,抗栓治疗,Stroke,杂志,2011,年 关于健康老年人,MBs,与未来卒中关系的研究,From the Department of Neurology (H.B., R.S., T.Y., A.N., H.O., S.Y.), Faculty of Medicine, Shimane University; and Shimane University Hospital(S.K.), Izumo, Japan.,CMBs,抗栓治疗,目的：明确,健康老年人,MBs,与未来卒中关系,前瞻性研究,研究对象：,2101,例平均年龄岁的健康老年人,平均随访时间年（亚洲人群）,研究方法：纳入时查,GRE T2*MRI,收集,MBs,信息,记录,MBs,的位置,终点事件：脑卒中,CMBs,抗栓治疗,MBs,在健康老年人群中的发生率为,4.4%,，随访过程中有,44,例（,2.1%,）出现了卒中事件，包括,22,例,CI,，,10,例,ICH,，,4,例,SAH,和,8,例,TIA,。,CMBs,抗栓治疗,MRI,上无症状性颅内病变的危险因素,由表可知：年龄和高血压病史是无症状颅内病变的独立危险因素,CMBs,抗栓治疗,有,MBs,的患者与无,MBs,的患者比较，发生卒中的几率更高（,P,）,CMBs,抗栓治疗,MBs,对,ICH,和,CI,都有预测作用。,MBs,预测,ICH,的能力比预测,CI,的能力更强。,CMBs,抗栓治疗,结 论,MBs,是健康老年人未来卒中的独立危险因素；,MBs,预测,ICH,的能力比预测,CI,的能力更强。,CMBs,抗栓治疗,该研究的,局限性,：该研究未提供对健康老年人随访过程中的药物治疗的信息，尤其是可能增加,MBs,患者出血风险的抗栓药物。,CMBs,抗栓治疗,MBs,是抗血小板相关,ICH,的,潜在危险因素,Stroke Research Group,Department of Brain Repair and Rehabilitation, UCL Institute of,Neurology and National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK,CMBs,抗栓治疗,目的：探讨,MBs,是否是抗血小板相关,ICH,的危,险因素,病例,-,对照研究,16,例抗血小板相关,ICH,患者,33,例非抗血小板相关,ICH,患者,32,例服用抗血小板药物但无,ICH,的患者,（年龄、性别、高血压病病史与抗血小板相关,ICH,患者相匹配）,CMBs,抗栓治疗,无差异,两组,ICH,患者一般特征,16,例组为服用阿司匹林组,32,例组为未服用阿司匹林组,MBs,出现的频率在抗血小板相关,ICH,患者中比非抗血小板相关,ICH,患者高。,(13/16 (81%) vs 15/33 (45%), p=0.03).,CMBs,抗栓治疗,服用阿司匹林患者一般特征,16,例为,ICH,患者,33,例为非,ICH,患者,MBs,出现的频率在抗血小板相关脑出血患者中比抗血小板但无脑出血患者高。,(13/16 (81%) vs 6/32 (19%), p=0.004),CMBs,抗栓治疗,MBs,的数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关,(adjusted OR 1.33 per additional microbleed, 95% CI 1.06 to 1.66, p=0.013).,但对于脑深部的,MBs,数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关性无统计学意义,(adjusted OR5.69 per additional microbleed, 95% CI 0.95 to 34.22, p=0.057).,MBs,数量与抗血小板相关,ICH,的关系,CMBs,抗栓治疗,基于医院的病例,-,对照研究,结 论,MBs,与抗血小板相关的,ICH,相关。,MBs,的数量与抗血小板相关的,ICH,的相关。,CMBs,抗栓治疗,本研究的局限性：,该研究为病例对照研究，只能说明,MBs,与抗血小板相关,ICH,相关，但不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。,CMBs,抗栓治疗,MBs,的,CI,患者使用抗栓药物的,风险与获益,Division of Neurology Dept. of Medicine & Therapeutics The Chinese University of Hong Kong Prince of Wales Hospital 30-32 Ngan Shing Street,Shatin, Hong Kong,CMBs,抗栓治疗,目的：探讨有,MBs,的,CI,患者使用抗栓药物的获益与风险,基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究,终点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡,纳入,908,例患者，其中,MBs,患者,252,例（,27.8%,），平均随访时间个月,。,CMBs,抗栓治疗,CMBs,抗栓治疗,两组患者的抗栓药物使用情况无显著性差异，均为抗血小板药，无抗凝药,一般特征，与无,MBs,组相比，,MBs,组患者年龄更大，而且常伴有高血压病和缺血性卒中史，脑白质病变比例更多。,CMBs,抗栓治疗,复发性缺血性卒中各组之间相比无统计学差异，且与脑内,MBs,数量的增加无明显相关,ICH,的风险随着脑内,MBs,数量的增加而增加。,0.6%,（,no MB,）,1.9%(1 MB),4.6%(2-4 MB) and 7.6%(5 MB)(P0.001),ICH,后死亡患者的比率随着脑内,MBs,数量的增加而增加。,0.6%,，,0.9%,，,1.5%and 3.8%(P=0.054),脑卒中患者应用抗栓药后脑出血的风险随着脑内,MBs,数量的增加而增加。,CMBs,抗栓治疗,结 论：,存在,MBs,的,CI,患者，随着脑内,MBs,数量的增加，在进行抗栓治疗时发生,ICH,及,ICH,后死亡的风险增加。,当脑内,MBs,的数量,5,个时，发生,ICH,及,ICH,后死亡的风险可能超过的抗栓药所带来的获益，所以对此类患者应谨慎用药。,CMBs,抗栓治疗,展,望,：,本研究所有患者进行抗栓治疗的药物均为单一的抗血小板药，没有患者使用抗凝药物，,因此未来的研究需要对抗凝治疗的缺血性卒中患者进行探讨。,CMBs,抗栓治疗,上述研究我们发现，对抗血小板增加,MBs,相关,ICH,风险的观点意见一致。但对,华法林是否增加,MBs,相关,ICH,风险,目前尚无统一意见。,系统评价,CMBs,抗栓治疗,2010,年系统评价,CMBs,抗栓治疗,病例,-,病例比较研究,均应用,GRE T2* MRI,CMBs,抗栓治疗,注 意,共纳入,1460,例,ICH,及,3817,例,IS/TIA,患者，其中一半患者来自亚洲人群，其余一半来自北美和欧洲人群。,ICH,患者的主要数据资料来自亚洲人群。,CMBs,抗栓治疗,CMBs,抗栓治疗,抗凝剂,ICH,患者，,MBs,出现率在华法林组较非抗栓组高,与自发性,ICH,相比，,MBs,可能增加华法林相关,ICH,风险,OR 2.7(1.6-4.4),IS/TIA,患者，,MBs,出现率在华法林组和非抗栓组无差别,OR 1.3(0.9-1.7),CMBs,抗栓治疗,抗血小板药,ICH,患者，,MBs,出现率在抗血小板药组较非抗栓组高,MBs,可能增加抗血小板药相关,ICH,风险,OR 1.7(1.3-2.3),但相关性较华法林相关,ICH,弱,解读时，需注意,不同研究有明显差异。日本广岛研究明显影响结果,如去除这一研究，结果出现变化,:ICH,患者，,MBs,出现率在抗血小板药组和非抗栓组无差别,OR1.3(0.9-1.8),MBs,抗栓相关,ICH,是否具有种族差异？,需要更多非亚洲人群数据,抗凝组,出血组,MBs,出现率较缺血组高,抗血小板组,出血组,MBs,出现率较缺血组高,非抗栓组,出血组,MBs,出现率较缺血组高,3,组有差异,P,各治疗组（抗凝,/,抗血小板,/,未抗栓），,MBs,出现率在出血组和缺血组的比较,需注意广岛研究！如去除，,OR,值降为，抗血小板组与非抗栓组无差别,CMBs,抗栓治疗,系统评价：前瞻性研究,未发表的研究,Oxford Neurosciences Centre cohort,发表的研究,Fan YH,Zhang L, Lam WW, Mok VC, Wong KS. Cerebral microbleeds as a risk factor for subsequent intracerebral hemorrhages among patients with acute ischemic stroke. Stroke,2003;34:2459-2462.,Naka H, Nomura E, Takahashi T, Wakabayashi S, Mimori Y, Kajikawa H, Kohriyama T, Matsumoto M. Combinations of the presence or absence of cerebral microbleeds and advanced white matter hyperintensity as predictors of subsequent stroke types. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:830-835.,Orken DN, Kenangil G, Uysal E, Forta H. Cerebral microbleeds in ischemic stroke patients on warfarin treatment. Stroke,2009;40:3638-3640.,CMBs,抗栓治疗,纳入,ICH/TIA/IS,患者，给予抗栓治疗,样本量小，,644,例,平均随访约,27,月,未校正混杂因素,基线有,MBs,患者，发生,ICH,的风险较基线无,MBs,患者高,（）,抗凝组分析，（），无统计学意义（仅,5,例发生终点事件）,CMBs,抗栓治疗,小,结,有,MBs,的患者，服用华法林可能是危险的,阿司匹林相关,ICH,与,MBs,相关，关联强度比华法林弱，且因研究对象的异质性，解释此结果需谨慎！,尽管,MBs,抗栓的前瞻性数据非常有限，但是支持这一假说：,MBs,的存在增加了抗栓治疗并发,ICH,的风险,CMBs,抗栓治疗,现有问题及应对策略,抗栓治疗增加,MBs,患者脑出血风险，但前瞻性研究数据很少，尚需大规模设计良好的前瞻性研究证实,问题：是否所有需要进行抗栓治疗的患者都需要做,GRE MRI?,CMBs,抗栓治疗,现有问题及应对策略,有,MBs,的患者使用华法林是危险的。,问题：这些患者是否可以应用华法林？,CMBs,抗栓治疗,现有问题及应对策略,MBs,患者进行抗血小板治疗是否增加脑出血风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但弱于华法林,对于数量多的脑叶微出血抗血小板治疗可能带来的脑出血风险大于获益,CMBs,抗栓治疗,抗栓治疗，应综合比较风险与获益后进行个体化选择,CMBs,抗栓治疗,Thanks,