脓毒血症AKI

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脓毒血症急性肾损伤发病机制与诊治进展,目录,脓毒血症,AKI,流行病学,1,脓毒血症,AKI,的发病机制,2,脓毒血症,AKI,诊断新进展,3,治疗,4,脓毒血症,脓毒症（,sepsis,）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（,systemic inflammatory response syndrome, SIRS,），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。,发病机制,细菌内毒素,炎症介质,免疫功能紊乱,凝血功能紊乱,肠道细菌,/,内毒素移位,基因多态性,导致多脏器功能衰竭,脓毒血症多器官功能衰竭发生率高,Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10,Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800,各脏器功能衰竭表现,AKI,在脓毒血症中发病率,Rangel-Frausto et al JAMA 1995,脓毒血症,AKI,近,5,年来发病率逐渐增高,ANZICS APD,脓毒血症,AKI,（,Septic AKI,）定义,目前尚无统一的定义,临床表现符合,脓毒血症,或,脓毒血症性休克,的标准,没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因,符合,AKI,的诊断标准,脓毒血症,2001,年国际脓毒症专题讨论会定义,（,1,）原发感染灶的症状和体征；,（,2,）,SIRS,的表现；,（,3,）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。,B.E.S.T. Kidney study,23,个国家，,52,个,ICU,中,29,269,例患者,其中,1,738,例患者发生了严重的急性肾功能衰竭,(u,尿素, 30 mmol/L,或尿量, 25%,终末期肾病,基于基础,SCr/ GFR,的标准,基于尿量的标准,尿量, 0.3ml/kg/h,x 24 hr or,Anuria x 12 hrs,尿量, 0.5ml/kg/h,x 12 hr,尿量, 50%,Scr,值升高,3,倍或,GFR,下降, 75%,或,Scr,4mg/dl,(,急剧增高,0.5 mg/dl),持续的,ARF=,肾功能丧失, 4,周,AKI,的转归,AKIN,标准,（修订的,RIFLE,）,R (I),I (II),F (III),血肌酐值升高,1.5,倍,或增加,0.3mg/dl,尿量,0.3ml/kg/h,12 hr,0.5ml/kg/h,12 hr,尿量,0.5ml/kg/h,6 hr,血肌酐升高,2,倍,血,肌酐升高,3,倍,或,4mg/dl,(,血肌酐急性,升高,0.5 mg/dl),基于血肌酐值,基于尿量,开始肾脏替代治疗,去除了,GFR,作为诊断指标,III,期开始行肾脏替代治疗,AKI,诊断基于,48,小时内两个肌酐值,KDIGO,指南,AKI,的定义为下面任意一条：,1.,在,48,小时内血肌酐值大于（,mol/L,）；,2.,已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高倍；,3.,尿量在,6h,内少于。,AKI,分期,分期,血肌酐,尿量,1,基线,1.5-1.9,倍或,0.3mg/dL,（,26.5,mol/L,）,0.5 ml/kg/h6-12,小时,2,基线,2.0-2.9,倍,0.5 ml/kg/h,12,小时,3,基线,3,倍或血肌酐值升高至,4mg/dL(353.6,mol/L),或接受肾脏替代治疗,0.3 ml/kg/h 24,小时,或无尿,12,小时,新的,AKI,生物标记物,(biomarker),半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白,C (cystatin C),肾损伤分子,1,（,KIM-1,）,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（,NGAL,）,白细胞介素,18,（,IL,18,）,肝型脂肪酸结合蛋白,（,L-FABP,）,NGAL,结合在明胶酶上的,25KD,蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂,缺血性损伤可引起小管升支粗段,NGAL,分泌迅速增加，使尿中,NGAL,浓度增加,缺血和脓毒血症引起,AKI,患者尿,NGAL,升高达正常,100,倍,在儿童心脏手术心肺旁路建立,2,小时后尿中,NGAL,高水平表达可预示,AKI,的发生,预示移植肾功能延迟恢复,AKI,中,NGAL,升高迅速，比,Scr,升高早,2,4,天，敏感性,100,，特异性,98,IL-18,属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放入尿,AKI,患者尿中,IL-18,显著升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高,KIM-1,肾小管上皮细胞膜上,1,型跨膜糖蛋白，近年发现在耳蜗毛细胞膜上也有分布,缺血及肾中毒损伤时高表达，胞外段脱落至尿液中，属肾损伤检测标记物,敏感性高：缺血,12h,即可升高,特异性好：具有较好的组织分布特异性,肝型脂肪酸结合蛋白（,L-FABP,）,L-FABP,主要表达在近曲小管，其功能尚不明了,局灶性肾小球坏死、糖尿病肾病、冠脉造影剂所致肾病、心脏转流术后急性肾损伤以及肾脏移植缺血再灌注损伤方面均显示了较好的预测作用。,各种标记物的比较,内容：比较,Nagl,，,KIM-1,，,IL-18,，,L-FABP,在诊断,AKI,中预测价值,对象：心外科手术，进行心肺旁路循环的,220,例儿科患者,27%,患儿发生,AKI,，,Biomarker,升高时间如下：,Ngal 2h ,增加,AUC,从到,0.85,（）,6h,时增加到,IL-18 6h ,增加到,L-FABP 6h ,增加到,KIM-1 12h ,J AM Coll Cardiol 2011 Nov 22;58(22):2301-9,联合使用增加有助于早起发现,AKI,各种标记物的比较,设计：比较,cystatin C, NGAL,，,-,谷氨酰胺转肽酶，,IL-18, KIM-1,在,肾前性,AKI,中诊断价值,对象：,ICU,中,529,例患者,结果,KIM-1,，,cystatin C,和,IL-18,升高,NGAL,无升高,原因有待进一步研究,Kidney Int,.,2012 Mar 14,提示：并非所有,AKI,患者均可出现上述标记物的升高，可能与肾前性,AKI,病情本身较轻有关,目录,脓毒血症,AKI,流行病学,1,脓毒血症,AKI,的发病机制,2,脓毒血症,AKI,诊断新进展,3,治疗,4,AKI,常用的替代疗法,连续性肾脏替代治疗（,continuous renal replacement therapies, CRRTs,）,间断性肾脏替代治疗（,intermittent renal replacement therapies, IRRTs,）,间歇性血液透析（,intermittent hemodialysis, IHD,）,持续低效透析（,sustained low-efficiency dialysis, SLED,）,腹膜透析（,peritoneal dialysis, PD,）,连续性血液净化技术（,CRRT,）,血流量：,150-200ml/min,，透析液流量：,17-40ml/min,超滤量：,35-45ml/(hkg),，原理：对流、弥散,间歇性血液透析（,IHD,）,血流量：,200-300ml/min,透析液流量：,500-800ml/min,透析器：选用生物相容性透析膜,原理：弥散、对流,透析剂量：,2-4h/,次,3-6,次,/,周,Davies HT et al. Intensive Crit Care Nurs (2008),方式,优点,缺点,IHD,迅速纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱,抗凝剂量小，或无需抗凝；,治疗结束后患者无活动受限,需要水处理和透析设备；,血流动力学稳定性差；,中分子清除不佳；,需要肾内科医生和护士,CRRT,可清除中大分子溶质；,血流动力学稳定,血液长时暴露于非生理物质：,治疗效果取决于回路寿命；,需要持续抗凝；价格昂贵；,患者活动受限；治疗费时费力,AKI,不同治疗方式的优缺点,IHD,和,CRRT,对病人存活率及,肾功能恢复作用的比较,来源,研究设计,样本,结果,方法评价,等级,Bell et al. (2007),回顾性队列研究,1995,2004,2202,90,天死亡率,NS,大型对照回顾性研究,2,Jacka et al. (2005),单中心回顾性研究,93,CVVHDF,组肾功能恢复优于,IHD,小型回顾性研究,3,Mehta et al. (2001),多中心,RCT,116,死亡率和肾功能恢复,NS,CRRT,组患者病情较重,Uehlinger,et al. (2005),单中心,RCT,191,死亡率和肾功能恢复,NS,设计严密,Intensive Crit Care Nurs (2008,),IHD,和,CRRT,对病人存活率及肾功能恢复作用的比较,来源,研究设计,样本,结果,方法评价,等级,van Bommel (1995),单中心回顾,性研究,94,生存率,NS,透析膜生物相容性不同,-3,Vinsonneau et al. (2006),多中心,RCT,360,28,、,60,、,90,天生存率,NS,，肾功能恢复,NS,，不良事件,NS,对,IHD,组采取了改善血流动力学的措施,Waldrop,et al. (2005),单中心对照回顾性研究,57,肾功能恢复,NS,小型回顾性研究,-2,Intensive Crit Care Nurs (2008),大多数观点认为，,CRRT,更适合于血流动力学不稳定的,AKI,患者或需要大量清除液体，以便能更好地治疗的患者。,CRRT,并不优于,IHD,持续低效透析（,SLED,）与,CRRT,的比较还缺乏,RCT,研究结果，因此血流动力学不稳定患者仍推荐,CRRT,治疗。,肾脏替代治疗方式的选择,杂合式肾脏替代疗法,采用持续、低效、延长时间的日间血液透析或血液透析滤过治疗，来替代目前以连续性静,-,静脉血液滤过为基础的,CRRT,。它综合了,CVVH,与间歇性血液透析,(IHD),治疗的优点。目前在欧美国家约,25%,医师开此种处方治疗病人，约,7%AKI,患者在初次治疗时接受此模式,第,13,届连续性肾脏替代治疗国际研讨会摘要,每日延长透析,Extended Daily Dialysis,持续低效透析,Sustained Low-efficiency Daily Dialysis,每日延长滤过,Extended Daily Diafiltration,持续低效滤过,Sustained Low-efficiency Daily Diafiltration,杂合式肾脏替代治疗的特点,采用普通血液透析机,血流量：,150,200 ml/min,透析液流速：,100-300 ml/min,治疗时间：,8-12,小时,频率：,3,7,次,/,周,可根据患者具体情况采取不同净化方式,血流动力学稳定,清除溶质持续恒定,不需要,24,小时连续治疗,治疗费用相对较低,杂合式肾脏替代治疗的优势,AKI,患者每日透析较隔日透析肾功能恢复更快,研究对象：,AKI,患者,例数：,160,例,随机分为每日透析（,EDD,）和隔日透析（,EOD,）,Schiffl Het al. N Engl J Med 2002; 346: 305310,高容量血液滤过治疗感染性休克,研究对象：外科,ICU,中严重的、低血压、低脏器灌注的感染性休克患者。,类型：前瞻性、非随机化研究。,内容：,12h,高容量血液滤过,接受治疗组的患者肾上腺素需求量减少、平均动脉压升高、血乳酸盐水平低，,可作为感染性休克的补救措施,。,Rodrigo Cornejo, et al. Intensive Care Med (2006) 32:713,72,2,多粘菌素,B,血液灌流治疗感染性休克,EUPHAS,研究,多中心、前瞻、随机对照研究,对象：,64,例接受外科手术的脓毒血症或感染性休克患者,分组：常规治疗,+,多粘菌素,B,灌流组,VS,常规治疗组,主要终点事件：平均动脉压和升压药物使用量,次要终点事件：,PaO2/FIO2,（吸入氧分数）、脏器衰竭变化、,SOFA,分数、,28,天死亡率。、,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,结果,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,治疗,72h,后，接受灌流组的患者平均动脉压高于对照组，血管升压药的用量低于对照组，,28,天死亡率低于对照组。,治疗剂量选择,-ATN,研究,ATN,（,VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network,）,前瞻随机平行对照研究,对象合并,AKI,或其他脏器衰竭或脓毒血症的危重症患者,随机分为强化治疗组和非强化治疗组,方法,CRRT,、,IHD,、,SLEDD,根据心功能评分,SOFA,2,，接受,IHD,；,SOFA,2,，接受,CRRT,主要终点事件,60,天死亡率,N. Engl. J. Med. 359,720 (2008),治疗剂量选择,-RENAL,研究,RENAL,（,The Renal Replacement Therapy Study Investigators,）,前瞻随机平行对照研究,2005,年,12,月,30,日 至,2008,年,11,月,28,日,澳大利亚和新西兰的,35,个,ICU,参加,主要研究终点：随机分组后,90,天病死率,随机分组 分为高剂量组治疗组和低剂量治疗组,N. Engl. J. Med. 361, 16271638 (2009),ATN,和,RENAL,研究结果,研究,类型,例数,比较,死亡率,死亡率,终点,注释,RENAL,(2009),多中心,RCT,1508,40ml/kg h vs 25ml/Kg h,CVVHDF,（后稀释法）,45% vs 45%,p=ns,90,天,ATN,(2008),多中心,RCT,1124,CVVHDF,（前稀释法）,35ml/Kg h,或,SLEDD 6,次,/,周 或,IHD 6,次,/,周,vs 20ml/Kg h,或,SLEDD 3/,周或,IHD 3,次,/,周,52% vs 52%,p=ns,60,天,根据日间心脏,SOFA,指数选择肾脏替代方式,大剂量肾脏替代治疗并不能使生存率获益，不能降低死亡率，不能减少肾外器官衰竭,高容量血液透析研究,-IVOIRE study,ADQI,定义：高容量血液透析（,HVHF,）,35ml/Kg/h,hIgh Volume in Intensive care(IVOIRE),研究,比较脓毒血症患者,30ml/Kg/h Vs 70ml/Kg/h,与,RENAl,研究相比，,70ml/Kg/h,组患者总体死亡率较低（,28,天为,39%,，,90,天为,52%,）,目前仍在进行中，等待数据的发表,CRRT,治疗时机,何时开始肾脏替代治疗仍有争议,RIFLE,和,AKIN,诊断标准均在于提醒临床医师发生了,AKI,，并要求早期开始干预治疗。,研究者,类型,例数,内容,结果,Payen D,et al,2009,单中心,RCT,80,CVVHF 25ml/Kg/h96h VS control,早期开始,CVVHF,在脓毒血症患者中未获益,Elseviers,et al,2010,多中心,RCT,1303,RRT VS,内科保守治疗,RRT,组患者有更高的死亡率,仍在等待大型,RCT,研究结果,Payen D, et al. Crit Care Med 2009, 37:803-810,Elseviers MM, et al,Crit Care 2010,1,4:R221,S-AKI,的内科治疗,Caspase,抑制剂（,CI,）,能缓解不同脏器缺血再灌注损伤,但是缓解炎症反应和凋亡的程度还不清楚,甘油诱导,AKI,动物模型中，早期使用,CI,可缓解炎症、凋亡和肾小管坏死。,CI,通过抑制炎症和凋亡反应，保护,LPS,诱导,AKI,动物模型的肾功能。,Homsi E, et Kidney Int 2006, 69:1385-1392,Mariano F, et al,J Am Soc Nephrol2004, 15:3093-3102,在甘油诱导,AKI,大鼠模型中，,caspase,抑制剂显著减少肾小管细胞坏死和凋亡,其他,S-AKI,的内科治疗,结合和清除血液中内毒素,阻断凋亡通路,高容量血液滤过、高通透性血液滤过清除循环中毒性介质,小结,脓毒血症,AKI,发生率高，预后差,发病机制复杂，凋亡、炎症、自噬等均参与其中,新型生物学标志物还需要进一步的临床验证,肾脏替代治疗在治疗模式、时机、剂量上还需更多临床研究,Thank You !,