临床药物治疗学总论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,临 床 药 物 治 疗 学 总 论,药学部临床药学室,2020/11/4,1,第一章 绪论,药物治疗学,(pharmacotherapeutics),研究药物预防、治疗疾病 理论和方法的一门学科。药物治疗学的任务是针对疾病的病因和临床发展过程，依据患者的病理、生理、心理和遗传特征，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。,生理：生物机体的生命活动和各个器官的技能。,病理：疾病发生发展的过程和原理,2020/11/4,2,药物治疗学的内容和任务,在传统的药理学和医学之间起衔接作用。,其主要任务依据疾病的病因和发病机制、患者的个体差异、药物的作用特点，对患者实施合理用药。,研究影响药物对机体作用的因素也是药物治疗学的重要任务。,药物相互作用也是影响药物反应的重要因素。,2020/11/4,3,药物治疗学和相关学科的关系,不同于药理学，临床药理学，内科学。,药物治疗学以疾病为纲，介绍药物，阐明如何给病人选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，以期取得良好效益与风险比。,药理学，临床药理学等药物学科，以药为纲，介绍药物的特点与使用方法。,内科学介绍全身性疾病的病因与发病机理，诊断与治疗方法。,药物治疗学与循证医学,(evidence based medicine, EBM),关系密切，后者为合理药物治疗提供更加科学的证据，为评价疾病治疗的效果提供了可靠依据，但是其结论来自药物治疗学的研究和实践。,2020/11/4,4,循证医学,最新定义为：,“,慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案,”,。,2020/11/4,5,第二章 药物治疗的一般原则,药物治疗的一般原则,：必要性、有效性、安全性、经济性、规范性,药物治疗的必要性,药物治疗的适度性原则,确定适当的剂量、疗程与给药方案，才能使药物的作用发挥得当，达到治疗疾病的目的。,在明确疾病诊断的基础上，从病情的实际需要出发，以循证医学为基础，选择适当的药物治疗方案。,药物过度治疗是指超过疾病治疗需要，使用大量的药物，而且没有得到理想效果的治疗，表现为超适应症用药、剂量过大、疗程过长、无病用药、轻症用重药等 。过度治疗的常见原因：患者求医心切；虚假广告泛滥，患者受诱惑；保护性的过度用药行为，处方追求“大而全”。追求经济利益,2020/11/4,6,治疗不足，表现为，剂量不够，达不到有效的治疗剂量；或疗程太短，达不到预期的治疗效果。引起治疗不足的原因主要有：患者对疾病认识不足，依从性差，未能坚持治疗；患者收入低，又没有相应的医疗保障，导致无力支付 ；国家基本药物政策还不完善，出现安全有效的基本廉价药因利润低，企业停止生产供应而缺货，影响了疾病的治疗。,2020/11/4,7,药物治疗,有效性,应考虑哪些因素？,只有利大于弊，药物治疗的有效性才有实际意义。,药物方面因素：药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、剂量、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性,机体方面因素：患者年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、遗传因素、时间因素等对药物治疗效果均可产生重要影响。,药物治疗的依从性。（概念，不依从的主要原因）也称顺从性，指病人按医生规定进行治疗、与医嘱一致的行为，习惯称病人合作。,2020/11/4,8,药物治疗的,安全性,药物在发挥防治疾病作用的同时，可能对机体产生不同程度的损害或改变病原体对药物的敏感性。保证患者的用药安全是药物治疗的前提。产生药物治疗安全性问题的原因：其一，药物本身固有的生物学特性。其二，药品质量问题。 其三，药物的不合理使用。,2020/11/4,9,药物治疗的,经济性,药物治疗的经济性（,economy,）就是要以消耗最低的药物成本，实现最好的治疗效果。药物治疗的经济性主要是指：,控制药物需求的不合理增长，盲目追求新药、高价药。,控制有限药物资源的不合理配置，资源浪费与资源紧缺。,控制被经济利益驱动的不合理过度药物治疗。,2020/11/4,10,药物治疗的,规范性,在药物治疗方面，指南往往根据疾病的分型、分期、疾病的动态发展及并发症，对药物选择、剂量、剂型、给药方案及疗程进行规范指导。在针对某一具体患者时，既要考虑指南的严肃性，又要注意个体化的灵活性,2020/11/4,11,药物治疗方案制定的一般原则,合理的药物治疗方案可以使患者获得适度、有效、安全、经济、规范的药物治疗。应考虑以下几个方面：,为药物治疗创造条件：改善环境，改善生活方式,确定治疗目的，选择合适药物“消除病因，去除诱因，预防发病，控制症状，治疗并发症，为其他治疗创造条件或增加其他疗法的疗效,选择合适的用药时机：强调早治疗,选择合适的剂型和给药方案,选择合理配伍用药,确定合适的疗程,药物与非药物疗法的结合,2020/11/4,12,第三章 药物治疗的基本过程,药物治疗的基本过程,明确问题（诊断）,确定治疗目标,选择治疗方法,开始治疗（处方,+,指导）,监测治疗结果,问题是否解决：,是,停止,否,重新检查各个步骤,2020/11/4,13,治疗药物的选择,选择的原则是药物的有效性、安全性、经济性，此外也要考虑给药的方便性,有效性,(efficacy),是选择药物的首要标准，无效药物不值得进一步验证。,安全性,(safety),用药安全是药物治疗的前提。,经济性,(economy),，治疗总成本，而不是单一的药费。,方便性,(convenience),可能影响病人对治疗的依从性。,2020/11/4,14,评价新药治疗风险的常见因素,制定给药方案的一般策略,新患者,获取一般性个体数据（体重、烟酒嗜好、肝肾疾病史等）,按群体参数计算初始剂量方案,用此方案进行治疗,患者评估：个体药效学（疗效、不良反应）和（或）药动学（血药浓度）,必要时，按个体数据重新计算剂量方案,2020/11/4,15,给药方案的调整,当有下述情况是，对标准剂量方案进行相应调整，实行个体化给药,治疗窗改变位置和宽度改变 。 高敏性，耐受性治疗阈与治疗上限 的靶点不同。,血药浓度-时间曲线的改变c-t曲线整体降低或升高，或大幅波动而超出治疗窗外。,治疗窗和药时曲线均改变,治疗窗：药物浓度太低不起治疗作用，太高则产生难以耐受的毒性 。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为,“,治疗窗,”,。,2020/11/4,16,调整给药方案的途径,a),改变每日剂量,b),改变给药次数,c),同时改变两者。,d),每日剂量决定了药时曲线水平位置的高低，给药次数影响药时曲线上下波动的程度,.,2020/11/4,17,治疗药物监测,治疗药物监测,(therapeutic drug monitoring,，,TDM),是通过测定血液药物浓度和观察药物临床效果，根据药代动力学原理调整给药方案，从而使治疗达到理想水平的一种方法。一般下列情况适用,TDM,：,(1),治疗指数窄，毒副反应大且不易辨别的药物，如茶碱、地高辛。,(2),个体间血药浓度变化较大的药物，如三环类药物。,(3),具有非线性动力学特征的药物，如苯妥英钠。,(4),肝肾功能不良的病人使用主要经肝肾代谢、排泄的药物，如氨基糖苷类抗生素、利多卡因。,(5),长期使用可能积蓄的药物。,(6),合并用药产生相互作用而影响疗效的药物。,(7),常规剂量下易出现毒性反应的药物或诊断、处理药物中毒。,2020/11/4,18,给药方案设计的药动学原理,根据半衰期设计给药方案,(1)半衰期小于30min的药物 一般要静脉滴注给药。具有高治疗指数的药物也可以分次给药，,(2)半衰期在30min至8h的药物 主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。,(3)半衰期在824h的药物 最方便和最理想的给药方案是每个半衰期给药1次。 (4)半衰期大于24h的药物 对于半衰期大于一天的药物，每天给药1次很方便,治疗指数：,LD50/ED50,，用以表示药物的安全性。,2020/11/4,19, 根据平均稳态血药浓度设计给药方案,按公式,D=CSS Cl/F,例：某药要求平均稳态血药浓度为,40g/ml,，,F=0.375,，,Cl=87.5ml/h,，设,=6,，问剂量为多少？,根据稳态血药浓度范围制定给药方案,例：给体重,50kg,的病人静注某药物（,t1/2=6h,，,Vd=0.2L/kg,），为达治疗浓度,2060g/ml,，问应如何给药？,解：,max=1.44t1/2ln(Css)max/(Css)min=1.446ln(60/20)=9.49(h),Dmax=Vd(Css)max(Css)min=0.250(60-20)=400(mg),令,=8h,，则,D=42.158=337.2mg,2020/11/4,20,根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案,Dmax=Vd(Css)min=1.44t1/2CL(Css)min,Dmax=Vd1/2(Css)max=1.44t1/2CL1/2(Css)max,2020/11/4,21,血管外途径给药方案设计,处方,1.,定义：处方是由取得了处方权的医师在诊疗活动中为患者开具的、由药学专业技术人员审核、调配、核对，并作为发药凭证的医疗文书，具有经济上、技术上和法律上的意义。,2020/11/4,22,2.,处方的结构,(1),一般项目（前记）：包括医疗、预防、保健机构名称，处方编号，病人姓名、性别、年龄、处方日期、门诊号或住院号、病室床位号和科室，临床诊断，开具日期等，并可添列专科要求的内容。,(2),处方正文：以,R,或,Rp,标示，含义是请取下列药物。包括药品名称、剂型、规格和用量。一般每一种药品写一行。规格和用量应写明单个剂量乘以总数，,(3),配法和用法（包括剂量、服药时间及次数）。此部分有时用拉丁文缩写或者外文缩写表示。但是应避免发生理解歧义,(4),后记：医师签名或加盖专用签章，和药价。,2020/11/4,23,3.,处方类型,(1),完整处方：包括主药、佐药、赋形药、矫味药等，还必须有配制法和剂型要求，配制后的药量是一个总量。,(2),简化处方 ：书写已制成各种剂型的药物，在处方正文中写出药物的名称、剂型、规格、数量即可。,(3),法定处方 ：以简化处方形式开写国家药典或者处方集上的药物制剂为法定处方。,(4),协定处方 ：书写本医院内常用的合剂或其他剂型的处方，由医生与药房协商配制的药物，而不属于法定药物制剂或成药。在处方中不须再写配制方法和含量，只以简化处方形式书写。这种处方只适用于处方者所在医院内范围。,2020/11/4,24,4.,处方的一般规则和注意事项,(1),认真填写一般项目：,(2),每个药物占一行，药名在左，剂量在药名的右边。应用正规名称，避免使用缩写。,(3),药物用量单位应按照药典规定的法定计量单位。,(4),药物总量应根据病情和药物的性质确定。,(5),危重病情急需用药时，应在处方上注明“急”。,(6),处方时应认真慎重，用钢笔书写，不得涂改。处方后，须仔细核查。,(7),开写医疗用毒性药品、精神药品、麻醉药品处方，应使用专用处方笺。,2020/11/4,25,患者的依从性,1.,定义：广义的依从性,(compliance),是指病人的行为与医疗或保健建议相符合的程度。从药物治疗的角度，依从性是指病人对药物治疗方案的执行程度,2.,病人不依从的主要类型,(1),不按处方取药,(2),不按医嘱用药,(3),提前终止用药,(4),不当的自行用药,(5),重复就诊,3.,病人不依从的常见原因,(1),疾病因素：,(2),病人因素：,(3),医药人员因素：,(4),药物因素：,(5),给药方案因素：,4.,病人不依从的后果,直接后果：取决于,不依从的程度；,治疗药物的浓度,-,效应关系和治疗窗大小。,间接后果：是导致医生在监测治疗结果时作出错误判断。,改善病人的依从性可从三方面着手：,与病人建立良好的关系，赢得病人的信任与合作。,优化药物治疗方案。,以通俗易懂的语言向病人提供充分的用药指导。,2020/11/4,26,5.,向病人提供用药指导,(1),目的是帮助病人正确地认识药物，正确地服用药物，保证药物发挥应有的疗效。,(2),基本内容包括：药物的疗效、药物不良反应、药物使用、告诫患者、关于复诊、确认沟通效果 。,举例：抗高血压药物治疗的监测计划,(1),药物治疗方案审核,(2),治疗方案确定,(3),病人依从性评估,(4),症状观察,(5),药物治疗效果评价,2020/11/4,27,第四章 影响药物效应的因素,遗传药理学与个体化药物治疗,近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么？是依据药品说明书上的适应证和标准剂量？即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合理。虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域，整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而，近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局（,FDA,）也于,2005,年,3,月,22,日颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（,Pharmacogenomic Data Submissions,）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。,2020/11/4,28,关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。,1,药物代谢酶,2020/11/4,29,细胞色素,P4502D6(CYP2D6),酶,仅占肝脏中总,CYP,的,1%,2%,，但已知经其催化代谢的药物却多达,80,余种，包括,受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经,CYP2D6,氧化代谢生成,4-,羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者,(EM),和弱代谢者,(PM),。,迄今已发现与,CYP2D6,有关的,50,多处突变和,70,多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型,(PM),的出现。不同,CYP2D6,等位基因的频率存在着种族差异。,例如，白种人,PM,发生率为,5,10,，而中国人仅为,1,左右。相反，中国人却存在着约,36,酶活性下降的中速代谢者,(IM),，其分子机制为存在着催化活性下降的,CYP2D6*10,等位基因，频率在中国人中间高达,58,。卡维洛尔是临床常用的,、,受体阻滞剂。研究发现，,R-,卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为,38.98.6 L/hr,，而异喹胍强代谢者中,R-,卡维洛尔的清除率为,119.226.9 L/hr,。,S-,卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的,AUC,为,104.0419.95 nghr /mL,，而异喹胍强代谢者中,S-,卡维洛尔的,AUC,为,72.711.4 nghr /mL,。这一结果表明，,CYP2D6,的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。,2020/11/4,30,CYP2C19,亦是多态性表达的,P450,酶,，人群中常见的突变等位基因为,CYP2C19*2,与,CYP2C19*3,。,CYP2C19*2,等位基因在亚裔人,(25,),的出现频率大于白种人,(13,),。而,CYP2C19*3,频率亚裔人为,8,，白种人小于,1,。,CYP2C19,基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，,对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子,正常基因与突变基因杂合子,突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。,我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于,CYP2C19,的基因型,，,EM,和,PM,对药物的处置有显著差异。,有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与,CYP2C19,的基因多态性存在着相关性。具有,CYP2C19*2,和,CYP2C19*3,变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强,(,表现为血浆胃泌素浓度下降,),。,具有单个变异等位基因或具有,2,个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。,2020/11/4,31,CYP3A4,是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种,CYP450,酶。有研究表明，,CYP3A4,野生型比突变型的个体对于化疗药物,(,表鬼臼毒素等,),所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致,DNA,损伤的反应中间物的产生有关,2020/11/4,32,硫嘌呤甲基转移酶,(thlopurina methyltransferase,，,TPMT),是灭活抗白血病药物,6-,巯基嘌呤,(6-MP),的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予,TPMT,遗传性缺乏的患者使用标准剂量的,6-MP,，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低,10,I5,倍的,6-MP,可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。,2020/11/4,33,近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因,MDRI,编码的,P-,糖蛋白,。,P-,糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为,ATP,依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积,。现在普遍认为，肿瘤细胞内,P-,糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，,MDRIC3435T,多态性与,P-,糖蛋白的表达相关，,3435CC,基因型表达水平较高，在,P-,糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的,AUC,显著低于,3435TT,基因型个体。双嘧达谟使,3435CC,基因型个体的地高辛吸收率提高了,55%,，,3435TT,基因型个体提高了,20%,。,2,药物转运蛋白,2020/11/4,34,3,药物靶标和受体,涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，,b,肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对,b,肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内,b,肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对,b,肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。,b1,受体常见遗传多态性为,Ser49Gly,与,Gly389Arg,多态性，临床试验表明，健康受试者在使用,b1,受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与,Ser49Gly,与,Gly389Arg,多态性关联，表现为,389Arg,纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，,b1,肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。,b2,肾上腺素受体在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，,b2,肾上腺素受体编码区域密码子,16,呈多态性,(Gly16Arg),。与,Gly16,纯合子携带者相比较，,Arg16,纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强,5.3,和,2.3,倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现,2020/11/4,35,血管紧张素转换酶,(ACE),的基因多态性显著影响,ACE,的功能并导致对,ACE,抑制剂的敏感性发生改变。表现在,ACE,的,16,号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质,ACE,活性；在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用,ACE,抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素,I,型受体（,AT1R,）基因,A1166C,多态性与集体对血管紧张素,的反应性及多数降压药物的治疗效果有关；载脂蛋白,E,突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等。,2020/11/4,36,研究表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异；相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异；而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，“量体裁衣”，实现由“对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。,2020/11/4,37,谢谢！,2020/11/4,38,