拟胆碱药和抗胆碱药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,第,6,章 拟胆碱药,Cholinergic Drugs,2020/11/3,1,胆碱受体激动剂,（,cholinceptor agonists,）,胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱,完全拟胆碱药,M,受体激动剂,:,毛果芸香碱,毒蕈碱和槟榔碱,N,受体激动剂：尼古丁,可逆性：,新斯的明、毒扁豆碱,难逆性：,有机磷酸酯类,2020/11/3,2,乙酰胆碱（,acetylcholine,，,ACh,）,季铵，难吸收，不能透过血脑屏障。,化学性质不稳定，极易水解，作用极短。,作用于全部胆碱受体，只作工具药。,药理作用,M,样作用,N,样作用,2020/11/3,3,完全拟胆碱药,卡巴胆碱,乙酰甲胆碱,氨甲酰甲胆碱,！禁用于支气管哮喘、冠脉缺血、溃疡,青光眼,口腔黏膜干燥症,术后腹气涨，尿潴留,口腔黏膜干燥症,2020/11/3,4,M,受体激动药,毛果芸香碱,（,pilocarpine,，匹鲁卡品）,为从,pilocarpus,植物中提取的生物碱，叔胺类,选择性,激动,M,受体，,M,样作用,对眼和腺体的作用明显,2020/11/3,5,1,、眼睛,（两肌三效）,（,1,）,缩瞳,：激动,瞳孔括约肌,的,M,受体,（,2,）,降低眼内压,：通过缩瞳作用,（,3,）,调节痉挛,：激动,睫状肌环状肌纤维上,M,受体,兴奋,M,受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。即：,睫状肌痉挛调节于近视状态,。,2,、腺体分泌增加,【,药理作用,】,2020/11/3,6,【,临床应用,】,1 .,青光眼,闭角型,（充血性青光眼,),开角型,（单纯性青光眼）,青光眼,前房角间隙狭窄,巩膜静脉窦血管硬化,眼内压,缩瞳，前房角扩大，降低眼压，疗效较好,扩大小梁间空隙，降低眼压,2020/11/3,7,2 .,虹膜睫状体炎,与散瞳药交替使用，以散瞳为主（虹膜括约肌松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连,3.,口腔黏膜干燥症,4.,阿托品中毒解救,【,注意,】,滴眼时应,压迫眼内眦,，防止药液吸收产生,M,样作用（腺体、胃肠道平滑肌,+,、心血管、支气管平滑肌,+,）,2020/11/3,8,毒蕈碱,经典,M,样症状,阿托品解救,槟榔碱,M,受体激动剂，对,N,无作用,细胞毒性,2020/11/3,9,抗胆碱酯酶药,（,cholinesterase inhibiting drugs,）,乙酰胆碱,ACh,胆碱乙酸,AChE,副交感神经,M,受体兴奋,神经肌肉接头,N2,受体兴奋,神经节,N1,受体兴奋,胆碱酯酶抑制药,药物分类,一、可逆性抗胆碱酯酶药,二、难逆性抗胆碱酯酶药,2020/11/3,10,抗胆碱酯酶药,【,作用机制,】,2020/11/3,11,一、可逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,毒扁豆碱,2020/11/3,12,新斯的明（,Neostigmine,）,季铵类，口服不易吸收，不易透过,BBB,和角膜。,【,药理作用,】,M,样作用，,N,样作用,1.,对骨骼肌作用最强,（一、抑制,AchE,；二、直接兴奋,N2,受体；三、促进,Ach,释放）,2.,其次，胃肠道、膀胱平滑肌,3.,对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱,2020/11/3,13,【,临床应用,】,（,1,）重症肌无力,（,2,）术后腹气胀和尿潴留,（,3,）阿托品中毒解救（外周症状）。,（,4,）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救,【,不良反应,】,重症肌无力危象,“肌无力危象”,中毒应用过量“胆碱能危象”,禁忌机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,2020/11/3,14,2020/11/3,15,毒扁豆碱（依色林）,为叔胺化合物，易吸收，易,进入中枢,。,特点：完全拟胆碱作用，,中毒呼吸麻痹,应用：,1.,青光眼，缩瞳、眼压下降，作用强而久,2.,中药麻醉催醒（毒扁豆碱对,CNS,小剂量兴奋，大剂量抑制）和阿托品中毒解救,2020/11/3,16,二、难逆性胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类,（敌敌畏、乐果等杀虫剂）,2020/11/3,17,有机磷酸酯类中毒机制（,P268,）,Ach,chE,结合,复合物,乙酰化,chE,chE,水解,裂解,抗,chE,药,乙酸,胆碱,有机磷,chE,复合物,磷酰化,chE,老化,单烷氧基磷酰化,chE,2020/11/3,18,【,中毒机制,】,有机磷酸酯类与,AchE,生成磷酰化,-AchE,难水解，一定时间后（,4h,左右）酶老化永远失去活性（一个烷氧基断裂生成单烷磷酰化,AChE,），,Ach,堆积。,新酶生成要,15,30,天,2020/11/3,19,【,中毒表现,】,急性中毒,慢性中毒,轻度：,M,样症状,中度：,M+N,样症状,重度：,M,N,CNS,症状,血中,AchE,活性持续明显下降,2020/11/3,20,急性中毒治疗原则,清除毒物，避免继续吸收（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，,1,盐水洗胃，硫酸镁导泻）,支持疗法（吸氧，输液，维持血压）,M,受体阻断药阿托品,胆碱酯酶复活药,（解磷定、双复磷）,及时，足量，反复,维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、口干、心率稍快，意识好转；,不能突然停药，直至新的酶合成,2020/11/3,21,有机磷,chE,结合,复合物,磷酰化,chE,老化,解磷定,单烷氧基磷酰化,chE,结合,磷酰化解磷定,chE,胆碱酯酶复活药,恢复胆碱酯酶活性：,肟基 ：,N,OH,的羟基比,AchE,丝氨酸的,OH,亲核性更强，与,磷酰基的磷,形成共价键,磷酰化解磷定,从尿排除,AchE,活性恢复,。,早期应用可以直接与有机磷结合保护,AchE,。,2020/11/3,22,碘解磷定（,pralidoxime iodide,PAM,）,【,药理作用,】,1. PAM,P,AchE,P,PAM,AchE,2. PAM,游离,P,P,PAM,【,临床应用,】,静脉注射与,Atropine,合用，也要早、足、反复用。,碘解磷定（,PAM,）,静脉给药；,氯解磷定（,PAM,Cl,）水溶性高，稳定,，不良反应少，可肌注，可静注，逐渐取代,PAM,。,2020/11/3,23,抗胆碱药,（,Anticholinergic drugs,）,分类：,第,7,章,M,胆碱受体阻断药：,To,第,8,章,N,胆碱受体阻断药,N1,受体阻断药,N2,受体阻断药,To,2020/11/3,24,第,7,章 胆碱受体阻断药,M,受体阻断药,Muscarinic Antagonists,阿托品类：,阿托品（消旋莨菪碱）， 山莨菪碱（羟化阿托品，中国学者,1965,年），东莨菪碱（左旋），后马托品，樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者,1970,年）,阿托品合成代用品,2020/11/3,25,阿托品,（,Atropine,）,【,作用机制,】,1.,选择性竞争性阻断,M,受体,可逆性地、竞争性拮抗,Ach,或胆碱受体激动药与胆碱受体结合位点的结合，对各型,M,受体无选择性,2.,大剂量阻断神经节,N1,受体,3.,大剂量直接扩张血管,4.,中毒量明显中枢兴奋,2020/11/3,26,【,药理作用,】,1.,抑制腺体分泌,唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感,2.,对眼睛的作用（与,pilocarpine,相反）,（,1,）,扩瞳,：,阻断,瞳孔括约肌,的,M,受体，,1,支配的开大肌占优势,（,2,）,升高眼内压,（,3,）,调节麻,痹：阻断,睫状肌环状肌纤维上,M,受体 ，睫状肌松弛，固定于远视,麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）,盗汗、流涎,散瞳查眼底,虹膜睫状体炎,不良反应,验光，配镜，多用于儿童,2020/11/3,27,3.,松弛内脏平滑肌的痉挛,对胃肠道平滑肌作用最好,缓解尿道、膀胱逼尿肌痉挛,肾和胆绞痛,效果较差，需加用,镇痛药,支气管解痉 作用较弱,子宫平滑肌影响小,胃肠道绞痛,尿频、尿急、遗尿症,2020/11/3,28,4.,对心脏的作用,（,1,）心率：治疗量心率,（阻断突触前,M1,，使,Ach,释放,）,较大剂量使心率,（阻断窦房结起搏点的,M2,受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用,）,用于：窦性心动过缓,（,2,）促进房室传导 用于：,房室传导阻滞。,2020/11/3,29,5.,对血管舒张、血压的作用,大剂量解除小血管痉挛 用于：,感染中毒性休克,（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）,6.,兴奋中枢神经系统，剂量相关。,7.,有机磷酸酯或毒蕈中毒解救,2020/11/3,30,【,临床应用,】,减少腺体分泌,眼科应用,-,后马托品,缓解内脏绞痛,治疗缓慢型心律失常,抗休克（对伴高温或心率加快者禁用）,-,山莨菪碱,解救有机磷和毒蕈碱中毒,2020/11/3,31,【,不良反应及注意事项,】,1.,常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。,2.,中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）可用,Pilocarpine , Neostigmine,，,physostigmine,。,3.,禁忌： 青光眼（失明），前列腺肥大（排尿困难），幽门梗阻。,2020/11/3,32,其它,M,受体阻断药,山莨菪碱（,654-1,or,2,）,东莨菪碱,合成代用品：,后马托品、哌仑西平、普鲁本辛,2020/11/3,33,第,8,章 胆碱受体阻断药,N,受体阻断药,Nicotinic Antagonists,N1,受体阻断药：神经节突触后膜,N1,受体,N2,受体阻断药：运动终板,N2,受体,2020/11/3,34,N1,受体阻断药,【,药理作用,】,效应器官,优势神经,N1,阻断后效应,小动脉,交感神经,扩张，回心血量,小静脉,交感神经,扩张，外周阻力,心输出量,窦房结,副交感神经,心率,眼睛,副交感神经,散瞳，升眼压，调节麻痹,腺体,副交感神经,分泌，口干,胃肠道,副交感神经,松弛，便秘,膀胱,副交感神经,尿潴留,BP,2020/11/3,35,美卡拉明（美加明）,降压作用强，持久,易透过血脑屏障，大剂量有中枢作用,咪噻芬,速效，短效,久用，产生耐受,2020/11/3,36,N2,胆碱受体阻断药,又称,肌松药,（,Skeletal muscular relaxants,）：作用部位在运动终板,N2,受体处，阻碍运动神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛,临床应用：,作为全身麻醉辅助剂，减少全麻药量,分类：,1,、去极化型肌松药：,琥珀胆碱,2,、非去极化型肌松药：,筒箭毒碱,2020/11/3,37,【,作用机制,】,2020/11/3,38,1,、去极化型肌松药,作用原理,：激动运动终板,N2,受体，且不易被,AchE,水解，类似高浓度,Ach,持续在终板处起作用，使肌细胞膜持久去极化。开始时短暂的肌束颤动随之，肌肉松弛。,肌松作用的时相：,第,1,相 持续去极化相；,第,2,相 脱敏相；虽已复极化但对,Ach,无反应,2020/11/3,39,琥珀酰胆碱,（,Suxamethonium,司可林,Scoline,）,结构：,Ach,Ach,（缩合的双胆碱,或二胆碱酯）,体内过程：,静脉注射后迅速被,假性胆碱酯酶,水解：,琥珀酰胆碱,琥珀单胆碱,琥珀酸和胆碱,2020/11/3,40,药理作用：,特点是起效快、作用时间短。,iv 10,30mg,，首先产生,短暂肌颤，,1min,内肌肉松弛（以颈部肌群最强，其次为四肢肌肉，呼吸肌最弱），可持续,5min,。,临床应用,气管插管，气管镜，食道镜，较长时间手术需静脉点滴,2020/11/3,41,不良反应及注意：,1,、眼压升高,2,、高血钾，使心脏骤停或心律失常,3,、肌肉疼痛,4,、呼吸肌麻痹,不能用,Neostigmine,解救（加重！）,注意：与氨基糖苷类抗生素合用易致呼吸麻痹,back,2020/11/3,42,作用原理,：,与,Ach,竞争运动终板膜上,N2,受体，阻断,Ach,与受体结合引起的除极化作用，产生骨骼肌松弛。,2.,非去极化型（受体竞争型）肌松剂：,2020/11/3,43,筒箭毒碱,（,d-Tubocurarine,）：临床已少用,药理作用,:,2,3,分起作用，维持,30,分左右，,肌松顺序,:,眼和头颈躯干四肢，肋间肌,最后是呼吸肌。,应用,:,维持肌松及气管插管，与,全麻药,配合手术。,注意,:,禁用于重症肌无力、哮喘，严重休克,;,肾功能障碍、和对溴化物过敏者。,过量中毒可用,Neostigmine,解救,2020/11/3,44,分类,去极化型,-,琥珀胆碱,非去极化型,-,筒箭毒碱,机制,与,N2,受体结合，不易水解，类似超量,Ach,作用,与,Ach,竞争,N2,受体，阻断骨骼肌细胞膜除极化,动作电位,有肌束颤动,无,耐受性,连续用药产生快速耐受,无,特点,不阻断神经节,有神经节阻断,中毒的解救,新斯的明不能解救,新斯的明解救,新斯的明抑制胆碱酯酶，琥珀胆碱降解减慢，作用增强,筒箭毒箭与,Ach,竞争,N2,受体,非去极化型肌松药和去极化型肌松药的作用特点,2020/11/3,45,Ach,毛果芸香碱,毒蕈碱,槟榔碱,新斯的明,毒扁豆碱,有机磷酸酯类,M,M,N1,N1,N2,N2,M,M,样作用,N1,神经节兴奋,N2,骨骼肌收缩,M+N,M,M,M,M+N,M+N,M+N,阿托品,莨菪碱类,美卡拉明,咪噻芬,琥珀胆碱,筒箭毒碱,激动,阻断,2020/11/3,46,2020/11/3,47,进行性记忆损害,认知功能障碍,行为改变：妄想、偏执、社会恰当性丧失,进行性语言功能降低,DR. ALOIS ALZHEIMER (1864-1915),神经炎性斑块,-,淀粉样蛋白,(,-amyloid,，,A,),神经纤维缠结,-,蛋白,与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤,2020/11/3,48,药物：主要用增加脑内,Ach,（,AchE inhibitors,）,它克林（,tacrine,）,译透过，抑制,AchE,，直接激动受体等。主要不良反应为肝毒性。,哈伯因（,huperzine,）,石杉碱甲,中国最先提取,比较理想的抗药。,加兰他敏,galantamine,）,疗效近似,tacrine,，无肝毒性。重症肌无力和小儿麻痹。,美曲膦酯,（,metrifonate,）,美国,Bayer,公司年推出的杀虫剂（敌百虫），年代用于。,另，以,A,和,蛋白为靶点,加兰他敏,2020/11/3,49,曼陀罗,2020/11/3,50,曼 陀 罗,2020/11/3,51,颠茄,2020/11/3,52,颠 茄,2020/11/3,53,瞳孔括约肌，,动眼神经，,M,受体,收缩瞳孔缩小,瞳孔开大肌，,交感神经，,受体,收缩瞳孔开大,2020/11/3,54,拟胆碱药,胆碱激动剂增加屈光度，调节痉挛,2020/11/3,55,2020/11/3,56,