抗过敏药物在皮肤科应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,*,抗过敏药物在皮肤科的临床应用,瘙痒原因,几个有关的概念,一、介质 贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应介质激活（释放）效应细胞受体生理反应或组织损伤。,几个有关的概念,类症反应介质分为六类,（一）生物胺：组胺、五羟色胺等。,（二）蛋白酶类、多肽：激肽。,（三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。,（四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。,（五）溶酶体酶,（六）淋巴因子,组胺,组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨(qian)麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒，在同一部位重复注射组胺，引起的反应降低，即脱敏现象。,5羟色胺,人的血小板中含5羟色胺，当血小板聚集时释放。5羟色胺皮内注射引起的瘙痒较组胺弱，但,及,前列腺素混合应用时瘙痒强烈。,神经肽,在皮肤感觉神经中有神经肽，如：P物质、神经激肽A、神经肽Y，这些肽在神经细胞内形成，引起血管舒张和炎症。将P物质和其他神经肽皮内注射，引起伴有风团和潮红的瘙痒反应，即可推测神经肽引起的瘙痒是有肥大细胞释放组胺所致。,淋巴因子,许多瘙痒性皮肤病如湿疹或扁平台蘚,其表皮和真皮上部有淋巴细胞集聚,即靠近于痒受体。皮损处的淋巴细胞通过产生有致痒能力的淋巴因子，淋巴因子能直接作用于痒受体或者引起其他细胞释放介质间接作用于痒受体而引起瘙痒。,鸦片样肽,（1）鸦片样物质的外周作用,吗啡是组胺释放剂，皮内注射吗啡可引起皮肤瘙痒和充血、风团、红斑。内源性鸦片样肽如脑啡肽和内啡肽皮内注射也可引起风团和红斑。,（2）鸦片样物质的中枢作用,注射少量鸦片样物质于脊髓腔或硬膜外能减轻疼痛，其副作用是瘙痒，它不局限于痛觉缺乏阶段，还经常向面部特别是鼻孔传播瘙痒，瘙痒部位没有红斑或风团，提示无组胺释放。,几种瘙痒及全身性疾病,1、肿瘤瘙痒的发病机制,2、代谢性疾病的瘙痒机制,3、肾功能衰竭的瘙痒机制,4、肝胆疾病的瘙痒机制,5、妊娠瘙痒的机制,1、肿瘤瘙痒的发病机制,肿瘤所引起的瘙痒可能是肿瘤细胞或细胞碎屑引起的免疫反应，也可能是自身免疫引起身体其他部位细胞溶解而释放致痒物质。脑部的肿瘤引起的瘙痒可能是瘙痒中枢去抑制所致，肿瘤切除后，症状缓解。（何杰金病、蕈xun样肉样肿）,2、代谢性疾病的瘙痒机制,（1） 原发性皮肤淀粉样变瘙痒：是由于淀粉样蛋白沉积于真皮乳头，刺激表皮及真皮交界处及其周围而引起剧烈瘙痒。,（2）糖尿病瘙痒：是糖尿病病人的皮肤中糖含量高于正常人，而刺激皮肤引起瘙痒，同时由于多尿使体内水分大量丢失，致使皮肤干燥而致痒。,（3）皮肤卟啉病瘙痒：卟啉是人体一种内源性光敏物，有吸收波长为400nm左右的光谱的能力，所以卟啉病的患者对波长400nm左右最敏感。光能激发卟啉产生光动力作用和氧存在下形成单线态氧和过氧化物等自由基，导致炎症介质如组胺和缓激肽的释放产生炎症性光感性皮损而导致皮肤瘙痒。,3、肾功能衰竭的瘙痒机制,慢性肾衰病人皮肤神经支配衰减，也可能是神经病变的原因。尿毒症时由于皮肤神经末端数量减少，皮肤表面含氮物质沉积引起瘙痒。尿毒症时有尿素从汗液中析出，在皮肤上形成结晶（尿毒症霜），刺激皮肤引起瘙痒。,4、肝胆疾病的瘙痒机制,由于胆汁淤积或肝胆管阻塞，影响胆红素的排泄而导致全身黄染，刺激皮肤引起瘙痒。乙肝表面抗原和相应的抗体形成的免疫复合物引起补体血症荨麻疹而致全身瘙痒。,5、妊娠瘙痒的机制,由于妊娠而引起体内激素水平及免疫状态发生变化，皮肤也随之产生一系列变化而瘙痒。,抗过敏药物分类,（1）抗组胺药物,第一代抗组胺药物,有明显的镇静作用和中枢神经不良反应，还具有抗胆碱能作用。,如扑尔敏、多虑平、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪等,第二代抗组胺药物,副作用很少，几乎无明显的抗胆碱能作用和镇静作用,常用的药物有西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀等。,（2）过敏反应介质阻滞剂，也称为肥大细胞稳定剂。这类药物主要有酮替芬、曲尼斯特、色甘酸钠、色羟丙钠等。主要用于治疗过敏性鼻炎、支气管哮喘、溃疡性结肠炎以及过敏性皮炎等。,（3）钙剂。能增加毛细血管的致密度，降低通透性，从而减少渗出，减轻或缓解过敏症状。常用于治疗尊麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病。,（4）免疫抑制剂。主要对机体免疫功能具有非特异性的抑制作用，对各型过敏反应均有效，但主要用于治疗顽固性外源性性过敏反应性疾病、自身免疫病和器官移植等。这类药物主要有肾上腺皮质激素，如强的松、地塞米松，以及环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等。由于其不良反应较重，患者应在医师指导下使用。,（5）中药类药。有甘草、五味子、麻黄、柴胡、熊胆、辛荑、黄柏、黄连、苦参等。实验研究表明，这些中药是通过抑制肥大细胞脱颗粒和毛细血管通透性增加等作用抗过敏。,（6）其他。维生素C有较强的抗氧化作用，能帮助人体清除自由基，保护人体组织细胞免受自由基的破坏和损伤。辅酶Q10属自由基清除剂，能改善线粒体呼吸功能，抑制线粒体的过氧化，从而保护细胞膜功能，减轻或避免过敏反应。,肥大细胞稳定剂,曲尼司特,抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放化学介质、降低血清中IgE水平、抑制抗原抗体反应、减少外周血嗜酸细胞绝对数,可调节胶原合成代谢过程、抑制生长因子释放-治疗瘢痕,酮替芬,兼有组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用,不得及口服降血糖药并用,抗白三烯药物,白三烯(1eukotriene。LT)是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的代谢产物，在体内有A4、B4、C4、D4和E4共5种形式,LT是众多炎症反应的最终直接效应物质，但在不同的疾病和不同的组织细胞，它们所发挥的生物学活性却相去甚远这及其受体的分布与功能有关。 主要包括收缩平滑肌、引起支气管收缩、增加气道和黏膜分泌物，增加血管通透性。皮下注射LT可以引起风团及潮红反应，表皮水肿，毛细血管扩张，内皮细胞活化，且其引起风团的反应强度是组胺的100倍,于LT合成的关键酶包括5一脂氧合酶(5-LO)、LTA4水解酶和LTC4合成酶,抗LT药物包括LT受体拮抗剂和5-LO活性抑制剂。,LT受体拮抗剂：孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特,研究表明LT在特应性皮炎(AD)、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性紫癜、大疱性皮肤病、结缔组织病、鱼鳞病样红皮病、川崎病、掌跖脓疱病等皮肤病的发生发展中有一定的作用,孟鲁司特对AD患者的疗效明确，但是单独应用孟鲁司特时治疗时间至少6周；孟鲁司特对食品添加剂或阿司匹林等非甾体类抗炎药物引起的荨麻疹有较为肯定的疗效。孟鲁司特对于自身免疫性荨麻疹的疗效还有争议。对于寒冷性荨麻疹、皮肤划痕征及其他物理性荨麻疹也无确切证据表明抗LT药有效。,特异性5-LO抑制剂,N一羟基一N一(1一苯并噻吩一2一基一乙基)脲(商品名：齐留通)，用于治疗哮喘。,咪唑斯汀是目前惟一具有5-LO抑制作用的抗组胺药。,抗组胺药物,一、组织胺及其作用,1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、磨擦及神经精神因素）。 20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺,及,效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用,二、组织胺及其作用,（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑、风团、水肿、休克）,（二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难）,（三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻）,（四）胃酸分泌增多（H2受体）,（五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛）,（六）心率加快（H2受体）,三、组织胺受体,H1受体：1966年Ash等首先命名。,H2受体：1972年Black等实验证实。,H3受体：调节组胺生物合成,及,释放。组织胺受体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不同。,四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）,1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。,传统的抗组胺药化学结构分类,R-X-C-C-N(CH3)2,R-带有苯环,X-由氧、碳、氮三类元素组成,如X为氧则为单乙醇胺类：苯海拉明,如X为碳则为羟胺类：氯苯那敏,如X为氮则为乙二胺类,抗组胺药的化学结构分类,抗组胺药可分为,1、乙醇胺类：如苯海拉明、氯马斯汀,2、烷基胺（羟胺）类：如扑尔敏、阿伐斯汀、曲普利定,3、吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪、,4、哌嗪类：如羟嗪、去氯羟嗪、西替利嗪、左西替利嗪,5、哌啶类（三环/杂环类）：如赛庚啶、氯雷他定、阿斯咪唑、咪唑斯汀、依巴斯汀,了解化学结构的用途,了解药物及药物之间的关系，来龙去脉,羟嗪-去氯羟嗪,羟嗪-西替利嗪-左西替利嗪,合并用药：最好不同类别的药合并使用,如哌嗪类和哌啶类合并使用,替代：美喹他嗪-异丙嗪,哌嗪类（piperazine）,羟嗪,西替利嗪,左西替利嗪,哌嗪环,哌嗪环,哌嗪环,吩噻嗪类（phenothiazine）,吩噻嗪环,异丙嗪,美喹他嗪,哌啶类（pipcridine）三环/杂环类,非索非那定,赛庚啶,氯雷他定,地氯雷他定,咪唑斯汀,依巴斯汀,新型抗组胺药的研发趋势,新化合物：特非那定,衍生物：曲普利定-阿化司汀,代谢物：氯雷他定-地氯他定,旋光异构体：西替利嗪左西替利嗪,缓释技术的应用：咪唑斯汀,剂型或剂量改变：外用、儿童用药,组织胺H1受体拮抗剂,按有无镇静作用分为两类,一、传统抗组胺药,二、非镇静抗组胺药（第二代）,一、传统抗组胺药,（一）药理作用及体内代谢,均具有乙胺基结构（R1 X-CH2-CH2-N R）,R2 R,及组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。,口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。,（二）特点,分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢,抑制作用及药物品种、剂量、机体敏感性有关；,副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可,降低儿童学习能力。,（三）适应症,1、变态反应性皮肤病（主要是第一型）,2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病,（四）临床常用种类,依取代基化学结构不同大体上分为六类：,（五） 副作用及应用注意事项,1、中枢镇静作用：,几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性,及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑,的内源性组胺所致觉醒反应。,2、抗胆碱作用：,部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物,模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。,3、体重增加,赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。,4、心律率乱,部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。,5、致畸作用,哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。,6、 兴奋作用：,苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。,7、胃肠作用：,厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。,8、光敏作用：,非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。,9、血液系统影响,罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。,使用注意事项,禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。,慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。,注意同类药可交叉过敏。,注意派嗪类致畸性。,及,皮质类固醇同用，可减低后者疗效。,变应原试验期间，在试验前2448小时停用。,二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）,(一)药理作用及体内代谢,80年代问世。结构,及,传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。,(一)药理作用及体内代谢,一般来说，第二代抗组胺药结构中其核心部位相似，而其毗连的侧链不同决定了它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多数有高血浆蛋白结合率（90%）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定亲脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛平滑肌。,第二代抗组胺药疗效,及,其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。,（二）特点,不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；某些药物可产生心脏毒副作用。,（三）适应症,1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。,2、过敏性鼻炎、结膜炎等。,（四）副作用,对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。,1、嗜睡,“无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。,2、抗胆碱作用,极轻（西替利嗪除外）,3、体重增加,均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。,4、心律失常,部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度 阻滞心肌细胞K+通道 影响心肌细胞复极化延迟 Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速 心室纤颤死亡，但发生率很低，需57000张处方或5300名患者应用一年，才发生一次。,5、致畸作用,及,哺乳期应用,阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级）,息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级）,药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。,心律紊乱-尖端扭转型室性心动过速。其毒性作用,及,血药浓度密切相关。 原因：超剂量服用；与某些药物并用（大环内酯、唑类药、甲氰米胍等）；原有心律失常；原有肝功异常。,心脏毒性示意图,过量服用,肝功能不良,药物相互作用,血药浓度升高,阻滞心脏钾离子通道,（氯雷他定不阻滞K+通道）,尖端扭转性室速,（TDP）,QT时间延长,心室复极延缓,致死性室性心律失常,死亡,常用第二代抗组胺药,1、特非那丁 Terfenadine、Seldane（敏敌）哌啶类（三环/杂环类）,第一个研制出的低镇镇静性新型抗组胺药,但因心脏毒性大，1997年已从欧美撤出市场，FDA已向全球警告,活性代谢产物 非索非那定Fexofenadine,2、阿斯咪唑Astemizole哌啶类（三环/杂环类）,息斯敏、Hismanal、比利时杨森公司研制，83年问世,衍生物：咪唑斯汀,特点：起效时间慢，3-5天。维持作用持久（,及,受体结合后牢固、离解极慢），与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，长期服用，食欲、体重增加，偶见心脏毒性。,3、氯雷他定Loratadine,（开瑞坦）美国先灵葆雅公司研制。哌啶类（三环/杂环类）,活性代谢产物 信敏汀(地-氯雷他定),特点：无嗜睡；无口干；无体重增加；对红晕、搔痒抑制作用好;半衰期1824小时,作用机理：,组胺H1受体拮抗；抑制肥大细胞脱颗粒；,抑制粘附分子表达。,用法：成人 10m g qd,30kg 10mg qd,30 kg 5mg qd,4、西替利嗪Cetirizine哌嗪类 羟嗪（安它乐）代谢物,（仙特明Zyrtec 比特力、赛特赞、仙特敏、西可韦）,比利时研制。,特点： 镇静作用较轻（ 23）。,及,茶硷合用，可降低消除率，升高血药浓度，使镇静作用加强；半衰期长，肝肾功能不全等，使半衰期明显延长；无心脏毒性；对红晕、搔痒效果较好。,作用机理：组胺H1受体拮抗；降低变态反应发生位置组胺浓度；防止嗜酸性白细胞移行（后期过敏反应原因）,适应症：慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、特应性皮炎，嗜酸性脓疱性毛囊炎。,用法：成人 10mg qd,副作用：镇静、困倦、乏力,5、阿伐斯汀acrivastine 羟胺类,（欣民立、新敏乐）Semprex，葛兰素一威康药厂研制。,体内过程：,口服后15分钟起效，约1.5小时达血药高峰，半衰期约1.5小时，大部分以原型从尿排出（约87），对中枢神经系统穿透能力低，嗜睡及抗胆碱作用不明显。,适应症：急慢性荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎。,用法： 12岁 8mg Bid,副作用：嗜睡、皮疹,明显肾功能不全者慎用。,6、刻免 羟胺类,盐酸吡咯吡胺 /曲普利定Triprolidine香港联邦制药厂研制。,体内过程：,口服吸收完全，1-3小时达血药浓度峰值。维持作用 8,12小时，半衰期约624小时，体内分布广泛，部分经肝代,谢，由肾排泄。,适应症：荨麻疹、过敏性皮炎、皮肤搔痒症,用法：成人： 2.5mg Bid,612岁： 1.25mg Bid,26岁： l/3胶囊 B id,2岁： 0.05mg/kg/次 Bid,副作用：偶有恶心。,7、波丽玛朗Primalan/ 甲喹吩嗪Mequitazine 吩噻嗪类,法国罗纳普朗克公司产品,作用机理：,阻断肥大细胞脱颗粒。,对外周组胺HI受体竞争性抑制。,具轻度抗胆碱能作用。,调节迷走神经紧张性，从而阻止慢性症状的发展，减轻过敏症状。,体内过程：,服药后6小时达峰值，半衰期18小时，38小时从体内,清除，不易通过血脑屏障，无嗜睡作用。体内分布广，经,肝代谢，从胆汁排出。,适应症:荨麻疹、皮肤搔痒症、过敏性鼻炎、结膜炎等,用法：成人 5mg Bid 或 10mg Qn,儿童 2.5mg/10kg/天,副作用：可有轻微困倦及口干,青光眼、前列腺肥大禁用。,8、开恩亭（依巴斯汀）,特点：1）,及,组织胺H1受体亲和力高；,2）对其它过敏反应炎症介质具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等）,3）不能透过血脑屏障，无嗜睡作用,4）疗效不受食物影响，不与酒精及镇静剂发生相互作用，无心脏毒副作用,5）剂量灵活，10-20mg/d,适应症：1）过敏性鼻炎，过敏性结膜炎,2）荨麻疹，皮肤搔痒症,禁忌症：1）已知对本品或其中任何成份有过敏者,2）严重肝损者,注意事项：慎用于合并应用大环内酯类或唑类抗真菌药者,9、皿治林（咪唑斯汀 Mizolastine 缓释片） Mizollen,苯丙咪唑类药物，于我国2001年正式上市。,第二代组织胺H1受体拮抗剂。对H1受体具有长效、强效。高选择性。并具有抗其它炎症介质活性的双重作用，在人体内无积蓄作用。没有抗胆碱能作用。,药理作用：,具有独特化学结构的苯并咪唑类衍生物，亲脂性低，故在靶组织中分布并不广泛。,及组织胺H1受体有高亲和力结合。,抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎性细胞的趋化作用（嗜酸性C及中性粒C）,抑制变态反应时受损皮肤部位细胞间粘附分子1的表达及活性,具有抗炎活性，可能与其具有抑制5脂肪氧合酶的作用有关（从而抑制白三烯炎症介质形成）,没有抗胆碱能作用和镇静作用(不易通过血脑屏障）,对过敏反应即刻期（与组胺有关）和晚期（其它炎性介质）均有作用,药代动力学：,口服后，迅速吸收起效，达峰时间为15小时，平均消除半衰期为13小时。生物利用度为65，吸收个体差异小,不受进食食物影响。为低亲脂性,及血浆蛋白结合率高，约为984，游离血药浓度为16。分布值高，皮肤疱液等于血浆的血药浓度。,本品主要在肝内代谢：主要方式为葡萄糖醛酸化作用，约占65%，另一方式为氧化作用，(由细胞色素P4503A4和2A6参与)占35%。因而在细胞色素 P450,水平，本品与其它一些药物（如唑类抗真菌药、红霉素等）发生相互作用减少到最低限度。代谢产物无活性，从大便排泄的8495%，只有约05%以原形从尿中排出。实验证明,肝肾功能障碍及老年人无需调整剂量。,临床应用：,口服皿治林后一小时，对风团及红斑反应明显抑制，连续口服5天后，药理作用长期持续存在，24小时后对风团抑制作用不低于3035，其抗组胺活性可持续达8周，不引起机体的耐受。,适应症, 季节性过敏性鼻炎（花粉症）,常年性过敏性鼻炎,荨麻疹,副作用,约4-7%，为轻度嗜睡及胃肠道反应。头痛、乏力、口干等。,对中枢N系：通过驾车试验，标准智力测验，记忆试验等证实对年青人及老年人绝大多数在常规剂量下不引起嗜睡,抗胆碱能作用：实验证明，无抗胆碱能作用，对5-羟色胺、肾上腺素能和多巴胺能的亲和力也非常低,对心脏影响：实验证明，服用10mg，20mg或40mg不影响心室复极化，至今尚未见引起心脏毒性反应的报道。,剂量,12岁以上儿童，每天10mg，口服。,对老年或肾功能不全者，不必调整用量。,禁忌症：,对本品中任一种成份过敏者。,严重肝病。,明显心脏疾患或症状性心律失常者，心电图异常（明显或可疑QT间期延长）或低血钾。,及,咪唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素同用。,晕厥病史。,孕期、哺乳期不建议使用。,皿治林主要特点：,起效快（lh内），达峰时间短。,长效（24h）。,持续用药8周，未发现药效递减效应。,亲脂性最小。,无镇静和抗胆碱能样作用。,没有明显的药物相互作用。（经肝氧化途径代谢仅占35%，及唑类抗真菌药、大环内酯类极少相互作用，心脏毒性不显）,H1受体阻滞抗炎抗过敏反应双重作用。,组织胺H2受体拮抗剂,第一代：西米替丁（1975） 泰胃美,第二代：雷尼替丁（1980） 善胃得,第三代：法莫替丁（1983） 高舒达、信法丁,一、药理作用及体内过程,及,组织胺竞争性抑制效应细胞H2受体，从而抑制组,胺所引起的胃酸分泌及心率加快作用。,口服后约7080%迅速吸收，115小时达血浓度,高峰，分布全身组织（中枢分布不明确），可通过胎盘,屏障、乳汁，在肝灭活，半衰期甲氰咪胍2小时，雷尼,替丁68小时，法莫替丁更长。24小时内约60以原形,从尿排出。,二、适应症,(一)慢性荨麻疹、皮肤划痕症、血管性水肿等、多联合应用而不作为首选。,(二)胃十二指肠溃疡、上消化道出血。,(三)某些系统性疾患伴发的皮肤搔痒（何杰金氏病、真性红细胞增多症等）。,(四)顽固性真菌感染。可增强机体的细胞及体液免疫反应，具免疫修复作用，及抗真菌药联合应用治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病等。,(五)疱疹病毒感染：甲氰咪胍使带状疱疹病情缩短，减轻神经痛，有赖于其免疫修复作用及可能的抗病毒作用。,(六)妇女严重多毛症及痤疮：利用甲氰咪胍抗雄激素作用可减慢女性因雄激素增多所致多毛症患者毳毛生长速度，减少痤疮患者皮脂排出。,(七）嗜酸性筋膜炎及硬皮病。,三、临床常用种类,（一）甲氰咪呱（西米替丁）Cimetidine,0.2 tid-qid（泰胃美） Tagamet 0.4 Bid,（二）雷尼替丁 Ranitidine 0.15 Bid（善胃得）0.15 Bid,（三）法莫替丁 Famotidine，Gaster（高舒达） 20mg Bid,四、副作用及应用注意事项,一般轻微。主要为口苦、口干、头痛、眩晕、乏力、腹胀、腹泻、便秘、肝酶升高、皮疹等。,甲氰咪胍与组胺H2受体结合选择性不高，可与体内其它部位非H2受体结合，如雄性素受体、细胞色素P450受体等、产生多系统副作用。,（一）抗雄激素作用,大剂量（1.6克天），长期应用可致男性乳房发育，性欲减退、阳萎、女性溢孔、皮肤干燥等，停药后可逆。,（二）肝毒性作用,偶见严重肝炎、肝损害、肝坏死、肝脂变。对肝功能不全者应慎用或减量。,本品可抑制肝内色素细胞P450酶活性，从而影响由肝酶代谢的某些药物（为大仑丁、氨茶硷、抗凝剂、唑类抗真菌药、大环内酯类等）从肝脏清除，使药效延长，易于积蓄中毒。故同时使用时应减量。,（三）对中枢神经系统作用,出现精神不安、错乱、幻觉、局灶性抽动等，可见于幼儿，老人及肝肾功能障碍者。,（四）骨髓抑制,个别引起粒细胞减少，血小板减少及自身免疫性溶血性贫血。,（五）皮疹,约1.9出现风团、红斑、剥脱性皮炎等。,（六）其它,如阴道出血、B12缺乏、吸收不良、严重腹泻、脱发、体重下降等,使用注意事项,（一）用药过程严密监测副作用出现。,（二）老人、小孩及肝肾功能不全者酌情减量或慎用。,（三）妊娠、哺乳期妇女禁用。,（四）每周查血象、定期测肝功能。,五、新一代组胺H2受体拮抗剂,雷尼替丁 比甲氰咪胍选择性提高，减少对内分泌、肝脏及中枢神经系统等副作用，疗效提高，作用时间延长。 副反应约2。头痛、困倦、晕眩、腹泻、便秘、个别有肝功变化，偶见白细胞下降，皮疹。,法莫替丁 作用强度是甲氰咪胍的38倍。 对胃酸分泌具强力抑制作用，对上消化道出血有高效止血效果。 对心血管系统，细胞色素P450酶系统无不良反应，未见产生抗雄激素活性。 副反应约1.65%，头痛、头晕、腹泻、便秘等。,组织胺H1、H2受体拮抗剂一多虑平,Doxepine（凯舒）三环类抗忧郁药。基本结构,及,吩噻嗪（异丙嗪）相似。,一、作用机理与体内代谢 机理未明。可能是H1、H2受体竞争性阻断作用。体外试验已证实有强大H1受体拮抗效能。效价强度是苯海拉明的775倍。比赛更定大11倍。对H2受体亲和力亦强于甲氰咪胍。也是胆碱能受体，2-肾上腺素能受体的拮抗剂。 口服吸收完全、迅速、起效快，体内分布以肾脑、肝最多，代谢后从尿、粪中排出。,二、适应症（一）慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹。（二）皮肤划痕症。（三）带状疱疹后遗神经痛。,三、用量,25mg tid,四、副作用及应用注意事项,1）思睡作用较明显；2）P-R间期延长，能使有心律失常（尤其是传导阻滞）史的病人猝死；3）尚有口干、乏力、头晕、便秘等；4）大剂量应用有抗胆碱作用。,注意事项,（一）老年心脏病患者慎用；,（二）应用前两周应停用单胺氧化酶的抑制剂。（心得安等）,（三）有心律失常史患者在疗前、疗中宜作EKG检查。,抗组胺药的合理应用,一、抗组胺药对I、IV型变态反应性皮病效果较好，对其它搔痒性皮病（银屑病、扁平苔癣）疗效差。,二、第二代组胺H1受体阻滞剂是过敏反应首选药物。疗效好，副作用少，服用方便。而第一代则止痒效果好。,三、I、IV型变态反应除应用抗组胺药治疗外，应积极寻找去除变应原，可考虑脱敏疗法。,四、11、Ill型变态反应主要用激素及免疫抑制剂联合使用，不主张脱敏疗法。抗组胺药疗效不佳。,五、用药剂量应以控制症状为度，开始应足量，见效后渐减量维持，待病情完全控制后再服一段时间以减少复发。,抗组胺药的合理应用,六、一般先选一种，疗效不佳再联合用药，如H1H2,或抗组胺药十其它抗过敏药（激素等）,七、剧痒者选镇静作用较强的第一代抗组胺药，必要,时并用安定剂。,八、传统抗组胺药长期应用可产生耐受性，故各药之间应经常更换或交叉使用。,九、局部外用制剂易引起接触性皮炎，一般不宜采用。,十、注意掌握好各类药品的适应症，禁忌症或相对禁忌症。,十一、 抗组胺药是血浓度达到峰值后数小时发生最大功效故提前3060分钟给药，可预防变态反应发生，治疗过程应多次足量给药以维持疗效。,参考资料略,抗组胺药的临床应用,H1受体阻滞剂在皮肤科主要用于治疗型变态反应性疾病，但也适用于-型变态反应有关的皮肤病,1 治疗急性荨麻疹，慢性荨麻疹(安太乐、去氯羟嗪效果好）；冷性荨麻疹（赛庚定、安太乐）；日光性荨麻疹（扑尔敏、安太乐）；皮肤划痕征（安太乐，去氯羟嗪）。,2 .对接触性皮炎，尤其是急性期，有明显的止痒作用，但并不影响疾病的进程。,3 .对神经性皮炎，湿疹，脂溢性皮炎，扁平台藓，虫咬皮炎，食物过敏等所引起的瘙痒有较好的镇静止痒作用，对异位性皮炎患者使用H1受体拮抗剂，有较显著的缓解瘙痒作用，并使皮损改善。有人应用西替利嗪治疗78例异位性皮炎病人，结果发现该药对对异位性皮炎有确切疗效，且剂量及疗效呈正比。,4 可用于过敏性鼻炎，支气管哮喘的治疗,5 常及解热镇痛药等配伍成复方制剂用于感冒的治疗。,6 利用本类药物的中枢抑制作用可用作镇静、安眠药,副作用,1 中枢作用,2 心血管作用,3 致畸作用,4 抗胆碱作用,5 其它,副作用,1 中枢作用：第一代H1受体拮抗剂如苯海拉明，非那根，扑尔敏等具有脂溶性，能够透过血脑屏障，因而其突出的副作用是镇静作用。第二代抗组胺药的分子一般都较大，有一条长侧链，脂溶性差，不易透过血脑屏障，几无中枢镇经作用，但在大样本患者的观察中，西替利嗪的嗜睡率超过10%，故FDA已把西替利嗪定为第一代抗组胺药,2 心血管作用：自1986年以来，已有一些报道特非那定，阿斯咪唑等可引起心律失常。特非那定等蓄积在血清内会阻断心肌细胞K通道，延迟心肌复极化，导致QT间期延长和室性心律失常。1989年顾瑞金报道一名应用特非那定的妇女同时应用酮康唑而发生了严重的心脏并发症。,卢中秋等（2001）报道了2例因服用抗组胺药引起的尖端扭转型室速两例，例1为53岁女性患者，服敏迪（特非那定）配伍酮康唑引起尖端扭转型室速，例2为23岁女性患者自服晕海宁（茶苯海明）100片（5g）引起严重型心律失常。受体阻滞剂致心律失常的作用常依剂量而增长,临床资料表明，特非那定60mg bid 阿斯咪唑10mg qd 时，对心脏无明显毒性作用，或仅引起心电图上QT间期轻度延长，但是过量服用则会造成QT间期明显延长和严重心律失常。,Peter等在特非那定和酮康唑药理学相互作用中指出：某些药物如环孢菌素，尼群地平和大环内酯类抗生素等药物，也倚赖肝脏P450酶系代谢，同时应用会产生竞争代谢，导致特非那定等原药浓度升高，而咪唑类抗真菌药如酮康唑则为细胞色素P450的抑制剂，合用时会干扰特非那定的代谢，使原药浓度升高。,3 致畸作用：,第一代抗组胺药应用时间长，长期的临床观察发现对孕妇是比较安全的，密歇根医学研究中心的一项研究表明：怀孕头三个月服用扑尔敏（B）及新生儿出生缺陷并无相关性。,但哌嗪类如羟嗪（C）、氯环力嗪（C）等可致动物畸胎，禁用于初期妊娠者。,第二代抗组胺药由于临床应用时间短，致畸作用观察不充分，应用此类药物时要慎重。其中，西替利嗪和氯雷它定是仅有的被 FDA 定为B级的药物。,1,4 抗胆碱作用：主要发生在第一代H1受体阻滞剂，第二代H1受体阻滞剂，发生口干的频率及安慰剂组无区别，胃肠作用可有胃部不适，恶心呕吐等，部分药物如赛庚啶，可引起食欲增加，长期应用会导致体重的增加。,5 其它副作用 ： 偶可引起药疹 ； 个别药物可引起粒细胞减少及贫血；吩噻嗪类的异丙嗪可引起光敏性皮炎。,抗组胺药选择的依据,以药效动力学为依据,用药代动力学的为依据,抗组胺药副作用,抗组胺药的相互作用,儿童用药,抗组胺药的化学结构分类,选择抗组胺药的十六条,药代动力学指导合理用药举例,药物的清除半衰期（t1/2）对指导临床用药有重大意义，如确定给药频率,阿伐斯丁 1.5小时，故 tid 用药,特非那丁 8小时，故 bid 用药,依巴斯汀10-16小时，故 qd 用药,咪唑斯汀8-16小时，故qd用药,皮肤试验前需停药4个半衰期,以药代动力学指导合理用药举例,了解代谢途径：代谢成什么化合物？该代谢物有无抗组胺活性？,氯雷他定-地氯雷他定,特非那丁-非索那定,依巴司汀-卡瑞司汀,药物排泄：肝-胆-粪便,肾-尿,深入了解各种抗组胺药 副作用并研究其对策,抗组胺药常见的副作用,l、中枢抑制作用,2、抗胆碱作用,3、心脏副作用,4、体重增加,中枢抑制不仅是困倦,中枢抑制的表现不仅是困倦，而是影响机体的认知功能,认知功能就是获得知识和利用知识的过程包括感觉、知觉、记忆、想像、思维、推理、语言等,中枢抑制的对策,对于驾驶员、高空作业、危险工种、精细工种、脑力劳动者应避免使用传统抗组胺药,对于新型抗组胺药也同样注意中枢抑制的问题（个体差异）,抗胆碱的副作用的对策,不能将抗胆碱作用简单理解为口干、鼻干，对于以下患者更应予以注意：,闭角性青光眼,前列腺增生的老年人,对上述患者应不用传统的抗组胺药，尽量选用抗胆碱作用轻微的新型抗组胺药物,心脏方面的副作用,某些抗组胺药可引起严重的心面的副作用，即尖端扭转性室速，见于下列情况：,超量使用,肝功不良,药物相互作用,原有心脏病,心脏副作用的对策,对有器质性心脏病（特别是心律紊乱）的患者不使用某些抗组胺药如：阿司米唑、特非那定,对严重肝功能不全的患者不使用某些抗组胺药,不得超量用药，有些抗组胺药的剂量要调整，如特非那定的成人剂量能否改为30mg bid,注意药物相互作用,体重增加的副作用的对策,体重增加是抗组胺药的另一种副作用，其中尤以阿司米唑，赛庚定，酮替芬较为明显,对策：缩短疗程,了解药物的相互作用,药物相互作用举例,特非那丁及红霉素、酮康唑有药物相互作用，不能同时使用,红霉素,酮康唑,特非那丁,药物相互作用举例,除了阿司米唑特非那定外，其它许多抗组胺药如：咪唑斯汀、依巴斯汀等，及红霉素、酮康唑等合用时也可使血药浓度升高，虽然没有导致严重不良反应的报告，也建议不要合并使用,药物相互作用的原因,CYP3A4是一种最常见的药物代谢酶,某些抗组胺药的代谢主要是通过CYP3A4酶进行的,大环内酯类抗生素、唑类抗生素是该药物代谢酶的抑制剂,由于这些抗组胺药不能很好代谢，致使血药浓度升高,儿童用药的“双重标准”,传统抗组胺药物 老药老要求,“剂量年龄” 或按体重给药,新型抗组胺药物 新药新要求,新法规要求提供儿童使用的临床试验资料，由于有困难，造成老药可用于儿童，新药反而不能用的误区,误区,妊娠用药：药物对胎儿的影 美国FDA的分类,A类：在动物试验和有对照的临床研究中，无危害迹象,B类：动物试验无影响，但不能提供有对照的临床研究结果,C类：动物试验有致畸、胚胎死亡，尚无临床资料,D类：临床研究证实，对胎儿肯定有影响，但孕妇用药后绝对有益，如挽救其生命,X类：对胎儿有危害，对孕妇也无益,妊娠B类的抗组胺药,西替利嗪 左西替利嗪,氯雷他定,苯海拉明 氯苯那敏 赛庚定,妊娠C类抗组胺药,氯马斯汀 异丙嗪,地氯他定 奥洛他定,特非那定 阿斯米唑,依匹斯汀 氮卓斯汀,吡嘧斯特钾 酮替酚,曲普利定,临床医师选择抗组胺药应 注意的十六条注意事项,1、是否为组胺介导的过敏性疾病？是否有指征？,2、疾病的缓急？急症用起效快，半衰期短的,3、计划的疗程？长期用某些抗组胺药体重会增加,4、从事何种工作？是否为危险工种、精细工种、,脑力劳动、是否开车,5、有无心脏疾患？心电图是否正常？有无心律紊乱,QT是否延长？,6、有无电解质紊乱？有无低血钾？,7、肝功能是否正常？所用药物是否在肝中进行首,关代谢？有几条代谢途径？,8、肾功能是否正常？药物是否从尿中排出？,9、是否合并其它疾病（如闭角型青光眼、前列腺良性增生）,10、是否合并哮喘？痰液是否粘稠不易咳出？,11、是否因其它疾病正在应用大环内酯类抗生素（如红霉素）及唑类抗真菌药（如酮康唑）？,12、有无药物过敏史？同类化学结构的抗组胺药可有交叉过敏反应？,13、是否正值妊娠（月份）？是否正值哺乳？所用药物是否容易通过血乳屏障？是否易从乳汁排出？,14、年龄：如是儿童，应选择适合的药物和剂型，如为老人应注意有无慢性病,15,、是否需做过敏原诊断的皮肤试验？是否需做药物过敏试验（如青霉素皮试）？如正在应用抗组胺药，需停药四个半衰期,16,、性价比及患者的经济承受能力？,