第15章抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第15章抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009,交感神经张力增加,对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量；促进微动脉收 缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压；对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率；瞳孔 扩大，同时促进肝糖原分解，从而使血糖升高。,第,15,章 抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,。,病理上可见,脑和,(,或,),脊,髓发生神经,元退行变性、丢失。,中枢神经系统退行性疾病,主要疾病：,帕金森病（,Parkinsons disease, PD,）,阿尔茨海默病（,Alzheimers disease, AD,）,亨廷顿病,(Huntington disease,，,HD),肌萎缩侧索硬化症（,amyotrophic lateral sclerosis,，,ALS,）,病因和发病机制,本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：,兴奋毒性（,excitotoxicity,）,激活电压依赖性钙通道，,Ca+,内流，细胞内钙超载，致细胞死亡,细胞凋亡（,apoptosis,）,缺乏特殊生长因子，激活“细胞凋亡蛋白” 致死亡。,氧化应激（,oxidative stress,）,细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多“氧自由基”，发生膜脂质过氧化致细胞死亡。,治疗药物,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。,但除,PD,患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。,本章重点介绍治疗帕金森病的药物。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（,Parkinsons disease,，,PD,）,帕金森病（,Parkinsons disease,，,PD,）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人,James Parkinson,首次描述。,【,症状,】,1.,静止性震颤,2.,肌僵直,(,面具脸、关节僵硬,),3.,运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）,4.,严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。,【,特点,】,进行性,是一种慢性锥体外系疾患,;,退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状,;,高龄性,发病年龄多在,50,岁以上。,PD,病因学说,兴奋性神经毒性学说,氧化自由基学说,线粒体功能障碍学说,多巴胺缺失学说,多巴胺缺失学说,PD,是由于纹状体内多巴胺,(dopamine, DA),减少所致，由于黑质受损变性所致。,病人纹状体（死亡尸解）的,DA,是正常人的,515%,左旋多巴或,DA,受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；,破坏黑质纹状体,DA,神经元的神经毒素,MPTP,（,1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine,）和长期应用,DA,受体拮抗剂可致震颤麻痹。,黑质病变黑质,DAAch,能,N,元功能亢进,单胺氧化酶,B,DA,H,2,O,2,+O,2,Fe,3+,O,+,+OH,抗氧化物（如谷胱甘肽）生成,多巴胺神经元退变（,80%,）,拟,DA,药（,L-DOPA,）,DA,产生, ,Ach,能,N,元功能相对亢进,运动徐缓 肌强直 震颤,正常 帕金森氏病,黑质纹状体通路,中脑大脑皮层,通路,结节漏斗通路,中脑边缘叶通路,PD,发病机制,纹状体,黑质,发病机制,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动机能,DA,DA,（）,Ach,（）,发病机制,DA,DA,Ach,Ach,正常人,帕金森病,人,病人纹状体（死亡尸解）的,DA,是正常人的,5,15%,提示：帕金森氏病的发生与纹状体,DA,有关,把,Ach,注入苍白球，对侧肢体运动加剧；再注入,M,受体阻断药，症状缓解,提示,:,帕金森氏病人纹状体,Ach,系统功能亢进，阻断,M,受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效,处理,黑质,DA,阻断,Ach,受体,药理 拟多巴胺类药 胆碱受体阻断药,（,L-DOPA,） （如苯海索）,1.,增强中枢,DA,神经功能, 补充,DA,递质（,L-dopa,）, 促,DA,释放（金刚烷胺）, 激动,DA,受体（溴隐亭、吡贝地尔）,2.,阻断中枢胆碱受体,苯海索,Benzhexol,苯扎托品,Benzatropine,拟多巴胺类药,中枢性抗胆碱药,拟多巴胺类药, 补充,DA,递质（,L-dopa,）,左旋多巴（,L-dopa),【,药动学,】,口服吸收快；,经肝代谢,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1,中枢,99,外周,药理作用及应用：,1,抗帕金森病,外周（,99%,）,DA,不良反应,中枢（,1,%,）,DA,治疗作用,补充,DA,递质（,L-dopa,）,研究显示：,应用大量,L-DOPA,治疗此病，病人死后纹状体,DA,较未用,L-DOPA,治疗者高倍，脑内,DA,的与其疗效相一致,证明,1,口服的,L-DOPA,能进入纹状体补充,DA,的不足,2,纹状体有足够的,DOPA,脱羧酶使进入的,L-DOPA,脱羧变成,DA,3,纹状体未变性的,DA,能,N,元能摄取、贮存、释放,DA,疗效：,约,75%,病人有较好的疗效，治疗初期疗效更佳。据估计,L-DOPA,的问世使病人寿命从,10,年延长到,20,年,特点,（,1,）起效慢：用药,23,周获显效，,16,周获最大疗效、持久,（,2,）对轻症及较年轻患者疗效较好,;,对重症及年老体弱者疗效差,（,3,）对肌肉僵直及运动困难疗效较好,;,对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效,（,4,）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效,2,治疗肝昏迷,有人认为肝功能衰竭时，肝对酪氨酸的代谢产物酪胺的解毒作用丧失，大量酪胺进入脑内，被肾上腺素能神经摄取经,羟化形成“伪递质”蟑胺，使,CNS,功能紊乱，因而出现昏迷。左旋多巴在,CNS,内转为去甲肾上腺素，恢复,CNS,功能，使肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能。,不良反应,1,胃肠反应：,发生率,80%,，为,DA,兴奋呕吐中枢所致,偶见：溃疡出血、穿孔,2,心血管反应：,治疗初期,30%,患者出现体位性,BP,（原因未明）、心动过速、心律失常（,DA,所致）,防治：普萘洛尔,3,不自主异常运动,用药,24,月，,50%,病人发生；用药,1,年，,80%,病人出现,表现：舞嘴弄舌、皱眉、摇头摆脑、肢体或躯体摇摆运动,不规则喘气或换气过度,长期用药可出现开关现象（,on-off phenomenon,）,开关现象（,on-off phenomenon,）,突然多动不安（开）,肌强直，运动不能（关）,4,精神障碍,焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等,15%,患者需量或停药。与,DA,作用于边缘系统有关,慎用或禁用：,1,窄角青光眼,2,精神失常,3,心律失常或心肌梗塞,4,黑色素瘤,药物相互作用,1,VitB6,（脱羧酶辅基）可,L-DOPA,外周副作用,2,抗精神病药能对抗,L-DOPA,作用,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1,中枢,99,外周,卡比多巴,（,carbidopa,）,苄丝肼,（,benserazide,）,两者均为,外周多巴脱羧酶抑制剂,，且不易通过血脑屏障减轻,L-dopa,副作用，增强,L-dopa,疗效,卡比多巴（,Carbidopa,）,本药单用基本无药理作用，与,L-DOPA,合用疗效,与,L-DOPA,（,110,）合用，可使后者用量,75%,抑制,DOPA,脱羧酶,抑制,L-DOPA,在外周的脱羧,血,L-DOPA,脑组织,L-DOPA,脑组织,DA,附：苄丝肼（,Denserazide,）与卡比多巴相似,复方制剂,心宁美（,L-dopa,：卡比多巴,10,：,1,）,美多巴（,L-dopa,：苄丝肼,2,：,1,）,联合用药主要优点,1,、提高左旋多巴疗效（增效）,2,、减少外周副作用,3,、减少左旋多巴用量（,7080%,）,促,DA,释放（金刚烷胺）,金刚烷胺,（,Amantadine,）,为抗病毒药,抗帕金森病作用,疗效：,抗胆碱药,起效快，用药数天达最大疗效，但不持久，连用,68,周后疗效,与,L-DOPA,合用有协同,惊厥、癫痫者禁用,促,DA,释放（金刚烷胺）,金刚烷胺,（,Amantadine,）,促进纹状体未变性的,DA,能,N,释放,DA,抑制,N,末梢对,DA,的摄取,直接激动,DA,受体,阻断胆碱受体（较弱）,司立吉林,（,Selegiline,Deprenyl,）,1,抑制单胺基氧化酶,-B,（,MAO-B),，保护纹状,DA,不被分解,.,2,阻滞,DA,氧化过程中氧自由基,OH,的形成,DA,司立吉林,MAO-B,氧化代谢,H,2,O,2,+O,2,Fe,3+,O,2,、,OH,DA,能,N,元受损变性,保护黑质,DA,神经元，延缓帕金森病情的发展。与,L-DAPA,合用，,疗效、不良反应、后者用量,。使,L-DAPA“,开,-,关”现象消失,评价：司立吉林的问世，成为防治帕金森病具有战略转移的起点,激动,DA,受体,溴隐亭,（,Bromocriptine,）,为半合成的麦角生物碱,抗帕金森：激动黑质纹状体通路的,DA,受体，疗效与,L-DOPA,相似,催乳素及生长激素释放：用于回乳、治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等,胆碱受体阻断药,苯海索（,Trihexyphenidyl,）,(,安坦,artrane),阻断中枢,M,胆碱受体，,纹状体,Ach,能,N,的作用。其作用不如,L-DOPA,，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差,适应症,轻症患者、难耐受或禁用,L-DOPA,者,合用,L-DOPA,可使半数患者症状进一步改善,对抗精神病药所致的帕金森综合征有效,不良反应：,较轻，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等,（其外周抗胆碱作用为阿托品的,1/101/2,）,慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大,苯扎托品,Benzatropine,Benzatropine,又称苄托品（,Benztropine,），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮层运动有抑制作用。用于治疗,PD,和药物引起的,PD,症状，外周副反应轻。,第二节治疗阿尔茨海默病药,痴呆症广义指患者进行性智能减退，记忆力缺损。其症状包括记忆力减退、思维和判断力及定向障碍、情感变异、抑郁、睡眠障碍，晚期患者生活无法自理。,阿尔茨海默病（,Alzheimers disease,AD,）是最常见的一种痴呆症，,1906,年由德国医生阿尔茨海默（,Alois Alzheimer,，,1864,1915,）首先发现，故以其姓名命名。,AD,概述,流行病学,AD,在老年人群中很常见，也可在早年发生,.,随着年龄的增加，发病率增高，发通常在,65,岁以上。在,65,岁以上的老年人群中，,2%5%,患,AD,；在,75,岁以上的人群发病率可达,20-40%,。女性发病率略微高于男性，可能是由于平均年龄女性高于男性。,分类,AD,大致可以分为两类：家族性与散发性,AD,。家族性,AD-30,40,岁左右发病，,10%;,淀粉样前蛋白（,APP,）、早老素,I,（,PS,）和早老素,2,（,PS,）。而散发性,AD,一,60,65,岁以后发病。,按发病的年龄划分，,65,岁以前发病者称为早老性痴呆，,65,岁以后发病者称为老年性痴呆。,AD,发病机制假说,淀粉样蛋白毒性学说,自由基学说,遗传学说,兴奋毒性学说,炎症学说,胆碱能学说,其它,病因及发病机制,神经递质功能障碍,胆碱,+,乙酰辅酶,A-,乙酰胆碱,(Ach),乙酰胆碱转移酶,/,乙酰胆碱酯酶,AD,患者脑中高亲和烟碱受体明显减少。,AD,大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶的活性降低,60%,90%,。,免疫毒素阻断兔大脑皮质胆碱能神经，结果引起大脑血管及血管周围神经纤维间的,-,淀粉样蛋白（,A,）沉积，其中,A42,明显多余,A40,。,炎性反应与自身免疫,；内源性毒素：谷氨酸，自由基；外源性毒素：铝，农药,淀粉样肽假说 目前普遍认同的,AD,主要发病机制：具有神经毒性的,A,在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成,NFT,，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。,A,沉积所形成的,SP,是,AD,的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白,(Amyloid precursor protein,，,APP),为,A,的前体蛋白，,APP,的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与,APP,水解有关的分泌酶有,、,、,三类。,APP,有,770,个氨基酸残基，若先由,分泌酶在,687,位点水解，再由,分泌酶在,711/713,位点水解，则不会产生淀粉样肽,A,；若先由,分泌酶在,671,位点水解，再由,分泌酶在,711/713,位点水解，则会产生,A40,和,A42,。其中,A40,是主要形式，而,A42,则是致病形式，能沉淀形成,SP4,。,临床表现,早期：,起病隐袭，记忆力出项障碍是典型的症状，尤其是近期记忆丧失。在此阶段，患者生活能自理，能从事日常事物，也能参加一些社交活动。,中期：,记忆力明显障碍，亲友关系无法辨认，日常生活难以料理，患者常常迷路，语言能力进一步降低，包括口语与书写。性格改变从淡漠变成易激怒。多疑，日夜颠倒，出现听视幻觉。,晚期：,患者的日常生活几乎完全依赖他人的照料，记忆力几乎完全丧失，甚至无法辨别家人，只能发出简单的词汇。大小便失禁，最终患者卧床不起，体重下降。死亡的常见原因往往是营养不足，窒息、肺栓塞感染（如肺炎、尿脓毒症）等。,病理改变,海马部、杏仁核、前脑基部等与记忆功能有关的脑组织萎缩，神经细胞脱失，尤其是前脑基底部的胆碱能神经元变性脱失更为明显。,AD,两个主要的特征性神经病理变化是老年斑和神经纤维缠结。,一般治疗,AD,的病因及发病机制尚未完全清楚，目前所建立的治疗方法只能针对不同的系统来缓解症状，如使用抗胆碱酯酶药物，增加中枢乙酰胆碱来改善认知动功能；使用神经营养因子来保护神经细胞不再进一步变性；通过抗炎性反应来抑制自身免疫。基因治疗和疫苗疗法。,补充神经递质,已知,AD,患者受损最为严重的是胆碱能神经系统，包括基底部皮质胆碱能突触减少、乙酰胆碱转移酶活性降低、纤维投射到海马及新皮质的基底核及中隔部的胆碱能神经元脱失。因此，使用抑制胆碱酯酶的药物他克林,(tacrine),。刺激胆碱能受体药,如,R5-86,、尼古丁（,nicotine,）,或胆碱能释放药,(,如,ENA-713),等，可增加中枢乙酰胆碱水平，恢复患者的胆碱能功能。,胆碱酯酶抑制剂,第一代 他克林,第二代 多奈派齐,(E2020),利斯的明,(Rivastigmine),第三代,美曲膦酯,(metrifonate),胆碱受体激动剂,占喏美林,( xanomeline),他克林,Tacrine,Tacrine,是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（,AChE,）抑制剂，是目前治疗,AD,最有效的药物,.,具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体,烟碱型受体，治疗量的本品还可与,30%,以上的毒蕈碱型受体结合。此外，,tacrine,还可促进乙酰胆碱,(ACh),的释放。,tacrine,部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此，,tacrine,对,AD,患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。,Tacrine,的主要不良反应是肝毒性。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。,石杉碱甲,Huperzine A,Huperzine A,也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，,是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂，,90,年代初被卫生部批准为治疗早老性痴呆症的新药。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型,AD,的治疗。,加兰他敏,Galantamine,Galantamine,，主要用于治疗轻、中度,AD,，临床有效率为,60%,左右，其疗效与,tacrine,相似，但没有肝毒性。,Galantamine,对神经元的,AChE,有高度选择性，抑制神经元及红细胞,AChE,的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强,50,倍，是,AChE,的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域,(,如突触后区域,),活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗,AD,的首选药物。,二、,M,受体激动药,占诺美林,Xanomeline,Xanomeline,是毒蕈碱,M1,受体选择性激动剂，对,M2,，,M3,，,M4,，,M5,受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的,M1,受体激动剂之一。服用本品后，,AD,患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。,RU 35926 Milameline,本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对,M1,和,M2,受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品,(2mg),后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。,-,淀粉样蛋白疫苗,在动物身上试用有效。疫苗能终止,纠正,AD,的发展，预防,AD,的发生。其机制是通过诱发自身抗体来清扫,-,淀粉样蛋白在脑内的沉积。,Elan,公司最近宣布，开始生产疫苗,AN-1792,，并已开始,期临床第一阶段实验。,神经营养因子,神经营养因子能调节和促进神经细胞的分化和生长，提高神经细胞生存力。,神经营养因子包括神经生长因子（,nerve growth factor ,NGF,）、脑源性神经营养因子,(brain derived neurotrophic factor, BDNF),、睫状神经营养因子,(ciliary neurotrophic factor ,CNTF),等。,基因转移技术,AIT-082,的口服药，它是嘌呤的衍生物，能穿过血脑屏障。在细胞培养中，此药能刺激细胞产生,NGF,，能增强,NGF,的作用,抗炎药物,有人根据常规服用非类固醇抗炎药,(nonsteroidal anti-inflammatory drug ,NSAID),的关节炎病人痴呆的发病率明显降低的现象提出假说，认为长期服用非类固醇抗炎药物能缓解,AD,发展，甚至阻止该病的发生。,非甾体类抗炎药,(NSAID),如吲哚美辛、阿司匹,NMDA,受体拮抗剂,美金刚（,memantine,）、双素西平（,MK-801,）均是,NMDA,受体的非竞争性拮抗剂。但是,MK-801,长期抑制,NMDA,受体的活性对大脑皮质细胞有杀伤作用，相反，短期抑制,NMDA,受体对神经细胞有保护作用。,美金刚能明显缓解中毒,AD,患者的病状，不良反应少。此药在德国临床尚已应用了,10,年，在美国已进入了,期临床实验。,抗氧化剂,抗氧化剂包括维生素,E,、维生素,C,及单胺氧化酶抑制剂司来吉兰（,selegiline,）等。维生素,E,是一个自由基清除剂，能抑制细胞脂质的过氧化作用，据报道对缺血引起的大脑海马部位的组织变性有效。短期使用司来吉兰能改善,AD,患者的症状。,调节蛋白质运输,/,-,分泌酶的代谢过程产生了,A42,可通过调节分泌酶的活性来达到降低非溶性淀粉样蛋白的产生，是一种潜在的治疗,AD,的方法之一。,神经纤维缠结主要由过磷酸化的,Tau,蛋白组成，因此抑制引起,Tau,蛋白过磷酸化的酶或增加去磷酸化作用的磷酸酶以恢复,Tau,蛋白的正常功能，也是可试行的一种疗法。,基因治疗,神经保护疗法。在体外,(in vitro),能分泌,NGF,的细胞植入体内特定的神经变性区域（前脑基底部），然后这些细胞原位缓慢持久地分泌,NGF,，从而保护周围邻近的神经细胞。,莫洛尼鼠白血病病毒（,MMLV,）的反转录病毒载体，将编码,NGF,的基因转导入自体皮肤成纤维细胞。,经体外培养使细胞增生至一定数量。鉴定细胞是否表达,NGF mRNA,和,NGF,，以及各自含量的多少。,将产生,NGF,的细胞克隆到足够的数量，然后将这些细胞植入前脑基底区。,同胚胎细胞脑内植入疗法比较，这种基因工程修饰细胞植入有其优点，就是能控制植入细胞的数量与质量，能提供植入部位脑区所需的生物化学特性,思考题,抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药的异同有哪些,?,目的要求：了解帕金森病的黑质纹状体的多巴胺缺乏学说,掌握抗帕金森药的分类、药理作用和临床应用。熟悉治疗阿尔茨海默病的主要药物及分类，了解药物研究进展,。,祝大家学习顺利,!,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,