疼痛中枢

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,疼痛中枢,一、躯体痛觉的初级整合,脊髓背角,The Primary integration of somatic painthe Dorsal Horn of Spinal Cord,（一）,伤害性感受器传入末梢与,背角浅层细胞,有突触联系,Rexed,把脊髓分为,10,层（,Laminae,）。其中,I,VII,层和,X,层与感觉传入有关。,终止在脊髓的感觉传入纤维,层（,Lamina,）,-,，,A -,，,，,C- ,A,- -,III,Afiber IV,V,I,A fiber V,X,C fiber II,痛的脊髓机制,脊髓结构,I,层,位于脊髓最 背侧，是 由薄薄的 一 层大细胞组成，接受,A,纤维伤害性传入,.,II,层也叫,“,胶状质,”,（,substantia gelatinosa,）,接受,C,纤维伤害性传入,II,层,很多细胞是抑制性中间神经元，少数细胞是兴奋性中间神经元,.,该区域可以,控制背角其它层之间的联系,。,氨基丁酸（,-aminobutyric acid,，,GABA ),神经元,.GABA,是中枢神经系统主要的抑制性神经递质,.,III-IV,接受,A,纤维非伤害性传入,Postganglionic sympathetic,neuron,交感源性神经病理痛,A,纤维末梢突触可以生长入背角,层,一些,V,层,细胞既接受,A,纤维非伤害性传入也接受,A,纤维伤害性传入,（二）脊髓背角投射神经元的类型,1.,特异伤害性感受神经元,(,Nociceptive Specific,neurons,，,NS),主要分布在,背角,I,，,层，,少量在,层,，只对伤害性刺激产生反应（皮肤和内脏传入的,A,和,C,纤维）。,NS,在,分辨感觉,的性质中起主导作用,2.,非特异伤害性感受神经元,-,广动力神经元（,Wide dynamic range neurons,，,WDR,）,广泛分布在背角,层，在第,V,层最为集中,，在,I,、,、,X,、,和,层也有零星分布，,能对伤害性刺激和非伤害性刺激,产生反应。,这类神经元具有如下特点：可被多种刺激激活，其,反应型式依赖于刺激强度,。,刺激外周传入神经可以由,A,纤维兴奋引起的早反应,，以及随后由,C,纤维兴奋引起的的迟反应,。重复刺激,C,纤维可以引起,“,wind-up,”,现象。,非特异伤害性感受神经元在,痛强度分辨,中起重要的作用,。,WDR,神经元的外周感受野,变异大,，而且感受野常呈,同心圆式,.,非伤害性和,伤害性刺激,伤害性刺激,抑制区,WDR,神经元的,会聚现象,.,相邻神经元,向,WDR,发放,兴奋性和抑制性冲动,由,WDR,整合后将冲动传入上位中枢,.,皮肤和内脏传入在,WDR,神经元的会聚,可能就是产生,牵涉性痛,(referred pain),的原因。,3.,低阈值神经元（,Low threshold neurons,，,LT,):,分布在背角,III,IV,层，只对非伤害性刺激产生反应,中枢神经系统怎样判断一个刺激为疼痛,?,一个可能的理论是：,疼痛是由,I,层和,V,层,的细胞共同传递信号,的结果。,V,层的细胞提供刺激,定位的细节,，,I,层细胞区分该刺激,是否是疼痛性,的。,WDR,NS,A,如果,I,层细胞并未被激活，,V,层的细胞提供,刺激类型和定位的信息,就被中枢判断为,非伤害性,的 。,WDR,A,如果,I,层细胞被激活,，刺激就被中枢判断为疼痛。,WDR,NS,NS,C,A,III,A,纤维,IV,V,I,A,纤维,V,X,伤害性,C,纤维,II,痛的脊髓机制,脊髓背角神经元,投射神经元,非伤害性神经元,(Low Threshold),特异伤害性感受神经元,(Noxious Specific),非特异伤害性感受神经元,(Wide Dynamic Range),中间神经元,兴奋性,抑制性,伤害性感受神经元的类型,非特异性,(WDR),特异性,(NS),分 布,IV,、,V,、,VI,I,、,、,V,激 活,多种刺激，,A,、,A ,、,C,的传入,A ,、,C,的传入,感受野,变异大,感受野小，,很少自发放电,特 性,两串反应：,A-,早反应，,C-,迟反应,Wind-up,可出现敏感化,（神经元性）,作 用,分辨空间定位,分辨感觉性质,(,三,),P,物质和兴奋性氨基酸,介导伤害性初级传入向背角传递,1. P,物质,(SP),SP,纤维,-,SP,受体,-,痛的脊髓机制,伤害性初级传入递质,(SP),P,物质及其受体,SP,是,速激肽,(Neurokinin),家族一员，,11,肽组成,家族成员 受体,SP,NK-1,NKA NK-2,NKB NK-3,神经肽,K,神经肽,Y,痛的脊髓机制,伤害性初级传入递质,(SP),将选择性兴奋,C,纤维,的,辣椒素,作用于外周,神经,可在,C,纤维终止,的背角第,层诱发,SP,的释放,.,2.,谷氨酸,NMDA,受体,非,NMDA,受体,(AMPA,KA),浅表痛,深部痛,皮肤,关节,肌肉,长时程反应,与,SP,受体,共同介导,短时程反应,生理与病理状态下刺激与反应的关系,机能状态,刺激,初级传入,感觉,递质,正常生理,低强度,A,非痛,谷氨酸,高强度,A C,疼痛,谷氨酸,SP,病理,(,炎症,神经损伤,),低强度,A,触诱发痛,谷氨酸,SP,高强度,A C,痛觉过敏,（敏感性）,谷氨酸,SP,二、疼痛过敏的脊髓整合,（一）,“,Wind up,”,“,紧发条,”,现象：,用兴奋,C,纤维的阈上强度反复刺激外周初级感觉神经或末梢，,逐渐出现后角神经元兴奋性增加，后角神经元反应的阈值降低、反应增大，感受野扩大等,。,（二）,Wind-up,现象的机理尚不清楚，至少与初级传入末梢释放,谷氨酸（,Glu,）和,P,物质（,SP,）的相互作用,有关。,非伤害性刺激,伤害性刺激,A,纤维,Glu,非,NMDA,受体,C,纤维,SP+Glu,+NMDA,受体,非,NMDA,受体,+,NK1,受体,在生理条件下，非伤害性刺激激活,A,类纤维，引起,Glu,释放，通过非,NMDA,受体，诱导后角神经元产生主要由,非,NMDA,受体介导的,EPSP,；,SP,当用兴奋,C,类纤维的强度重复刺激外周初级感觉神经，引起,Glu,和,SP,在脊髓同时释放，激活突触后神经元的配体门控离子通道，特别是,NMDA,受体，触发,Ca,2+,内流,。,SP,SP,Ca2+,=,NO,NOS,三、伤害性信息在脊髓背角的,编码与调控,初级传入信息的空间和时间转换主要发生在,初级感觉神经元与后角投射神经元之间,，并受多种因素的影响。,不同类型的初级传入可会聚在同一后角神经元上,同时,单一的初级传入,又可能同时激活,不同类型的投射神经元,1.,伤害性信息在脊髓背角的编码与调控,.,WDR,NS,LT,WDR,广动力神经元,特异伤害性感受神经元,低阈值非伤害性感受神经元,2.,脑细胞所感受到的不同事件，可能在很大程度上依赖于,同时激活的不同类型后角投射神经元的比例和各类神经元的联合活动。,WDR,NS,NS,A,C,痛的脊髓机制,伤害性信息在脊髓背角的编码,伤害性辐射热刺激,WDR NS,温度感受神经元,针刺,WDR NS,低阈值神经元,痛的脊髓机制,伤害性信息在脊髓背角的编码,被两类不同刺激激活的,WDR,、,LT,和,NS,神经元的,不同比例或它们的联合活动,，是区别热痛和针刺痛不同感觉性质的必需条件。,3. WDR,神经元的数量,刺激,痛阈,许多,WDR,神经元被激活,疼痛强度的分辨,4.,伤害性和非伤害性信息的时间总和,冲动频率,刺激强度,疼痛强度的分辨,伤害性刺激引起原癌基因在痛觉通路中的表达,存在于神经细胞内的一些,即刻早期原癌基因,如,c-fos,和,c-jun,参与神经细胞内痛觉信息的传递。,这在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段。,伤害性刺激引起大鼠,Fos,免疫阳性反应的细胞主要集中在,背角的,I,、,和,V,层,，而非伤害性传入终末的,、,层很少有标记细胞,.,四 伤害性信息传递的,脊髓节段性调节,（一）,Melzack (1965) :,闸门控制学说,The Gate Control Theory.,.,无髓鞘的初级传入细纤维,有髓鞘的初级传入粗纤维,背角投射神经元（,T,细胞）,胶质区抑制性中间神经元（,SG,细胞）,A,和,C,传入均可激活,T,细胞活动，但对,SG,细胞的作用相反，,A,传入兴奋,SG,细胞，,C,传入抑制,SG,细胞的活动。,问题：疼痛传递有闸门吗？如何关闭闸门？,关节炎的病人，按揉关节可以缓解疼痛。,颈椎病的患者，经皮神经电刺激可以镇痛。,癌症痛的患者，脊髓电刺激（背柱刺激）可以镇痛。,组织损伤引起,C,纤维的紧张性活动使闸门打开。,轻揉皮肤等刺激兴奋,A,纤维传入，导致,SG,细胞发生兴奋而关闭闸门。,痛的脊髓机制,闸门控制学说（,1965,）,闸门控制学说的核心：,脊髓节段性调制，中间,SG,神经元起着关键的闸门作用。,节段性调制的神经网络,：,由初级传入的,A,和,C,纤维、背角投射神经元（,T,细胞）和胶质区抑制性中间神经元（,SG,细胞）组成。,改进的闸门学说,:,“,闸门,”,也受脑干下行冲动的调制,。,改进,闸门控制学说,-,+,-,（二）,阿片肽（,Opioid Peptides,）,能神经元,在脊髓节段性痛调制中起重要作用,1973,年证明吗啡是通过与神经细胞的特异膜受体结合而发挥生理作用。,1975,年发现了脑内的内源性阿片肽。从此开始了阿片肽作为痛觉信息加工的神经递质研究的新纪元。,受体,G-,蛋白偶联受体,.,1. Mu (),受体,2. Delta (),受体,3. Kappa (),受体,型阿片受体存在于,C,传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。,Beta-endorphinLeucine-enkephalinMethionine-enkephalinDynorphin A,Dynorphin B,Endomorphin-1Endomorphin-2, ,4000 ,15000 , =,阿黑皮素系统,脑啡肽系统,强啡肽系统,受体,-,内吗啡,-,内,啡肽,受体,-,脑啡肽,-,内,啡肽,受体,-,强啡肽,-,内,啡肽,ACTH,内阿片肽,受体,型阿片受体存在于,C,传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。,脊髓椎管内微量注入吗啡或阿片肽可以通过,突触前和突触后抑制机制,产生镇痛。,阿片肽通过减少钙离子内流，使,DRG,神经元动作电位的时程变短，对初级传入末梢也可产生相似的作用，使递质释放减少，产生,突触前抑制,。,阿片肽增加背角神经元的钾电导，使膜超极化，,产生突触后抑制,，从而降低伤害性感觉传入引起的背角神经元的,EPSP,的幅度,。,未发现阿片肽能轴突与初级传入,C,末梢存在轴,-,轴型突触。,通过非突触方式经,“,容积传递,”,弥散到突触前末捎上,+,-,-,痛的脊髓机制,伤害性初级传入在脊髓的调制,五、伤害性信息的上行传导径路,.,STT:,脊丘束,SRT:,脊网束,SMT:,脊,-,中脑束,SCT:,脊颈束,PSDC:,背柱突触后纤维束,伤害性信息的上行传导径路,脊丘束（,STT,）是一条重要通路,脊网束（,SRT,）,脊,-,中脑束（,SMT,）,脊颈束（,SCT,）,背柱突触后纤维束（,PSDC,）,（一）,脊丘束（,STT,）是一条重要通路,组成：后角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受神经元的轴突,递质：,SP,、,ENK,（脑啡肽）、,VIP,、,CCK,、,CGRP,、,5-HT,、强啡肽、甘丙肽,等,投射：,丘脑腹后外侧核（,VPL,）、,丘脑腹后复合体（,PO,）、,内髓板核群（,CL,、,pf,）、,中线下核（,submedian,）,痛的脊髓机制,伤害性信息的上行传导径路,脊网束（,SRT,）,组成：,SRT,由,、,、,VIII,、,X,和少量,I,层的神经元轴突，,外周皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏,广泛的传入会聚于脊网束神经元,投射：,延脑和桥脑网状结构,（二）痛,/,温度觉传导通路和触觉,/,本体感觉传导通路的区别,.,脊髓丘脑束,背柱,-,内侧丘系,触觉通路,痛觉通路,神经末梢,特殊结构,游离神经末梢,传入纤维,有髓,A,纤维,有髓,A ,无髓,C,纤维,速度,快,慢,联系后角部位,后角深层,后角浅层,通路,先上行,后交叉,背柱,-,内侧丘系,先交叉,后上行,脊髓丘脑束,1,环层小体：属,快适应感受器，感受野大。,主要对,触动和吹动，尤其是振动皮肤的刺激,进行编码。环层小体是一个约,1mm,直径的洋葱样多层囊样的结构，位于真皮深处，插入囊内的,A,纤维,是真正的感受器结构。,2 Meissner,触觉小体：属快适应感受器，,感受野小,。,主要对,刺激强度的变化率,进行编码。,Meissner,小体位于皮肤的表皮下，也有一个小囊，伸入其中的,A,纤维末梢是真正的感受器结构，当,Meissner,小体上方皮肤的小区域变形时，就可受到刺激，故其,感受野小而且边界清楚,。,终强度相同但增加速度不同的刺激,Meissner,触觉小体,速度增加快 速度增加慢,动作电位频率高 动作电位频率低,当手被物体戳到时，或用手指抚摸粗糙物体时，皮肤发生变形很快，这时感受器可很好发挥作用，这种感受皮肤变形速度的意义尤其是在,识别盲文,时可充分显现出来。,Meissner,小体也可,感受波动性刺激（最佳范围为,30-40Hz,），引起颤动感觉,。,3 Merkel,感受器：属,慢适应感受器，感受野小,。,主要对刺激的部位进行编码。,Merkel,感受器位于表皮内，是,皮肤中唯一的、不以神经末梢为感受器的机械感受器,。是由一群含有囊泡的感受器细胞组成，它们与一根感觉神经纤维（,A,）的末梢分支构成突触联系。,4 Ruffini,小体：属慢,适应感受器，感受野大,。主要对,刺激强度,进行编码。,Ruffini,小体位于真皮底部，是一个充满胶质丝状物的小囊，伸入其中并与胶质丝状物相接触的,A,纤维末梢是真正的感受器结构。,皮肤受到的任何变形或牵拉均可引起神经末梢去极化，并从而产生动作电位。,六、,丘脑,是重要的痛整合中枢,（一）,丘脑外侧核群,神经元司痛觉分辨功能。,后腹核,(ventroposterior nucleus,VP),疼痛的强度和定位,:,“,where and how much it hurts,”,刺激编码,体感皮层,痛觉分辨,VP,核,（二）丘脑,髓板内核群,神经元主要行使,痛觉情绪反应,功能,.,丘脑髓板内核群神经元对外周刺激则缺乏明确的躯体投射关系，其轴突广泛投射到大脑皮质，包括投射到与情感有关的额皮质。,同时它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入，,主要行使痛觉情绪反应功能,。,e.g.,“,I don,t like it! Stop it!,”,七、脑高级中枢对脊髓背角伤害性信息传递的,下行调制,.,（一）,内源性痛觉调制系统,在中枢神经系统内有一个以,脑干中线结构为中心,所组成的调制痛觉的神经网络系统。,eg.,脑干对脊髓背角神经元的,下行抑制系统,。,脑干下行抑制系统它主要由,中脑,PAG,、延脑头端腹内侧核群（,RVM,，含中缝大核,NRM,及邻近的网状结构）和部分脑桥背外侧网状结构（包括蓝斑核群，,LC,）的神经元,组成，它们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生,抑制性调制,。,Three important areas of the brainstem,脑干,that are involved in reducing pain are the periaqueductal gray (PAG,，导水管周围灰质,) and the nucleus raphe magnus (NRM,中缝大核,), Locus coeruleus(LC,蓝斑,).,NRPG,Thalamus,+,PAG,接受来自额叶皮质、岛叶、杏仁、下丘脑、楔状核、脑桥网状核和蓝斑核的传入，也接受直接来自脊髓的伤害性神经元传入。,NRPG,Thalamus,+,PAG,由两条通路对背角神经元产生下行调制，一条是经,PAG-RVM,（延脑头端腹内侧区,包括,NRM,）,-,背角,，另一是经,PAG-LRN,（外侧网状核,包括,LC,）,-,背角,。,痛觉的调制,高级中枢对伤害性信息的下行调制,PAG,由两条通路对背角神经元产生下行调制：,一条是经,PAG-RVM,（延脑头端腹内侧区）,-,背角，,另一是经,PAG-LRN,（外侧网状核）,-,背角。,PAG,有大量的,MOR,分布,小剂量吗啡,PAG,纳洛酮,注射,NRM,镇痛,_,能竞争性拮抗各类,阿片受体，对,受,体有很强的亲和力,（二）下行调制系统的递质,在下行调制系统的主要结构中含有多种经典神经递质和神经肽。,在,PAG,中有,5-HT,、,NT,（神经降压素）、,SP,（,P,物质）、,VIP,（血管活性肠肽） 、,ENK,（脑腓肽）、,DYN,（强腓肽）和,GABA,（,-,氨基丁酸）等。,在,RVM(,延脑头端腹内侧区）中有,5-HT,、,ENK,、,SP,、,SOM (,生长抑素,),、,TRH,（促甲状腺激素释放激素）,。,LC,（蓝斑）中有,NA,、,NPY,（神经肽,Y,）,galanin,（甘丙肽）,等。,1.,突触后抑制,5-HT,NA,激活投射神经元的,G protein-,偶联受体,打开钾通道,投射神经元超极化,2.,突触前抑制,5-HT,NA,激活传入纤维的,G protein-,偶联受体,.,关闭钙通道,减少递质释放,+,-,-,LC,NRM,-,(,三）高级中枢对伤害性信息的下行调制,PAG,的腹外侧区是,“,纯粹,”,的镇痛区，而其,背部区,除有镇痛作用外，还可在,情绪和逃避反应,中发挥作用。,除了下行抑制系统外，下行易化系统已引起人们的关注。,激活脑干的一些核团如,网状巨细胞核（,NGC,）,可使背角神经元兴奋性增强。,研究它在痛觉调制作用中的关系将会推进对痛觉调制机制的更深入了解。,针刺镇痛（,Acupuncture analgesia,）,60,年代中期我国著名神经生理学家张香桐提出,“,针刺镇痛是来自,针刺穴位和痛源部位的传入信号,在中枢神经系统相互作用、加工和整合的结果,”,的假说。,（四）外周刺激镇痛,参与针刺镇痛的结构有背角、脑干网状结构（中缝核群、中央灰质等）、下丘脑（弓状核、 室旁核、视前区等）、边缘系统（扣带回、杏仁核、伏核、隔区等）、尾核头部、丘脑,(,中央中核、室旁核,),和大脑皮质,(,前额皮质及体感区,),等。,脑内许多神经递质调质，如,阿片肽、单胺类递质、去甲肾上腺素、,ACh,、,DA,、,GABA,、催产素（,OT,）、神经降压素（,NT,）和,SP,等,均参与针刺镇痛的调制。,2.,跨皮神经电刺激,（,transcutaneous electric nerve stimulation,，,TENS,）,TENS,引起被刺激神经支配的皮肤区域产生,触电样麻木感,、对痛刺激不敏感或疼痛减弱。,产生镇痛作用的,TENS,的强度往往只能兴奋,A,类纤维，明显减弱甚至完全抑制,A,和,C,传入所引起的背角神经元的反应。,机制,:,脊髓的整合作用,。,（五）,中枢刺激镇痛和应激镇痛,（,The analgesia of central stimulation and stress induced analgesia),背柱刺激镇痛,.,DRG,TENS,脊髓,皮肤,基于脊髓背柱主要是,背根传入的上行,粗纤维,组成，刺激背柱在性质上类似,TENS,。,背柱刺激,是刺激背根节神经元的中枢段，,TENS,是刺激背根节神经元的外周段。,GABA,能神经元,参与背柱刺激的抑制过程。,TENS,背柱刺激,脑刺激镇痛,:,通过插入脑内某些结构的刺激电极，通以脉冲电流刺激脑，可以产生明显的镇痛作用，统称为,“,脑刺激镇痛,”,（,stimulation produced analgesia,，,SPA,）。,这些结构包括：中缝大核、外侧网状核、中脑导水管周围灰质、蓝斑核、中脑腹侧被盖、第三脑室周围灰质、内侧缰核、中央中核、外侧下丘脑、尾核头部、中隔、杏仁核和额叶皮质等。,电刺激以上这些部位产生的镇痛作用主要是通过由,PAG,到中缝核群，并经脊髓背外侧索终止在脊髓背角的神经回路,完成的。,内源性下行痛觉调制系统中的,阿片肽和单胺类递质（,5-HT,和,NE,）起重要作用,.,应激镇痛,(stress induced analgesia).,战场上的士兵和赛场上的运动员在激烈、紧张活动状态下，虽受伤也常不感到疼痛，应激镇痛是其重要原因之一。,无论是躯体的或精神的应激刺激（身体束缚、电击足部、冷水游泳、离心旋转、肢体骨折、食物剥夺、搏斗等）均产生镇痛效应。,应激镇痛,对动物适应环境而建立稳态对机体有重要机能意义。,介导应激镇痛的递质或调质：,阿片肽、,DA,、,AVP,（精氨酸加压素） 、,5-HT,、,ACh,、,NA,和,GABA,。,例如，,长时程的应激刺激,（间隔电击足爪或冷水游泳,30min,）引起的镇痛效应是由,阿片肽,介导，而,短时程的应激刺激,（电击足爪或冷水游泳,3min,）引起的镇痛，却,不是由阿片肽,介导。,World War ,Harvad Medical college,比彻医生,1/3,感到疼痛而要求吗啡,多数士兵否认大而积创伤的疼痛,观察在战斗中负重伤的士兵被送进野战医院时的行为，他惊奇地发现,:,询问了一组做过手术有着像负伤士兵同样的伤口的平民：,4/5,声称他们有剧痛而恳求注射吗啡。,一般认为,“,创伤必须引起疼痛，,损伤面积越大则疼痛越剧烈,”,。,比彻从研究中得到结论,战场上观察的结果,负伤本身,所体验到的疼痛,其他的因素,创伤的意义,负伤的士兵,庆幸能从战场活着逃出,得到最大的安慰,疼痛,平民,手术是一次沮丧的、悲惨的事件,降低痛阈的应激,1.,焦虑,2.,厌倦,3.,疲劳,睡眠剥夺,4.,炎症,1.,强烈的宗教信仰,2.,分散注意力,3.,催眠状态,4.,醉酒,升高痛阈的应激,THANK YOU,THE END,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,