喹诺酮类抗菌药物的临床

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,喹诺酮类抗菌药物的临床应用,1,结构特点,发展史,抗菌作用机理,药理学特点,安全性：不良反应 、相互作用,主要内容,2,化学结构和构效关系,母核：,1,4-,二氢,-4-,氧,-3-,喹啉羧酸,R,R,F,O,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,O,OH,6-,氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强,10,倍,7,位通常,5,或,6,元碱性氮杂环,-,对抗菌谱，药代动力学有较大影响,8,位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性,1,位取代基控制抗菌活性,3-,羧基，,4-,羰基抗菌活性必须基团,3,烷基增加对,G,+,菌作用,哌嗪基增加对铜绿的作用,8-位甲氧基增强了厌氧菌,作用，降低了光毒性,（消旋体）,（左旋异构体）,4,发展史,5,喹诺酮的分类及特点,第一代,第二代,第三代,第四代,药物,萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星,氧氟沙星,环丙沙星,左氧氟沙星,司帕沙星,加替沙星,莫西沙星,吉米沙星,抗菌谱特点,只对,G,-,杆菌有效,主要对,G,-,杆菌有效,G,-,杆菌和,G+,球菌,G,-,杆菌、,G+,球菌、厌氧菌,应用,范围,用于肠道、尿道感染，毒性较大,可用于各系统感染,各系统感染,各系统感染,6,喹诺酮类抗菌药物发展历程,呼吸喹诺酮,20,世纪,90,年代，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床；,能够覆盖,CAP,的常见致病菌,:,肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌,且抗菌活性较强；,在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞分布较好。,7,抗菌机制,喹诺酮,喹诺酮,（,DNA,促旋酶）,G,+,G,-,8,药理学特点,抗菌谱,PK/PD,特征,9,抗菌谱,阴性杆菌,阳性球菌,厌氧菌,结核分枝杆菌,非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌,淋球菌,（革兰阴性双球菌）,Hp,：,左氧氟沙星,10,阴性杆菌,大肠埃希菌：耐药率较高（高于,50%,）,铜绿假单胞菌,PA,：环丙沙星左氧氟沙星,因治疗,PA,时较易产生耐药性，,一般需及,-,内酰胺类联合使用,左氧氟沙星主要用于,PA,下呼吸道感染的治疗,推荐剂量：,环丙沙星,0.4g q12-q8h ivgtt,左氧氟沙星,0.5-0.75g qd,；,0.5 q12h ivgtt,11,阳性球菌,肺炎链球菌,分型,一线,二线,PCN,敏感肺链,青霉素,G,、,阿莫西林,左氧氟沙星,莫西沙星,PCN,耐药肺链,莫西沙星,左氧氟沙星,头孢曲松,万古霉素,利奈唑胺,青霉素,G,、,阿莫西林,/,克拉维酸,氨苄西林,/,舒巴坦,克林霉素,碳青霉烯类,12,13,阳性球菌,金黄色葡萄球菌,分型,一线,二线,三线,MSSA,苯唑西林、萘夫西林,头孢唑啉,万古霉素,替考拉宁,克林霉素,莫西沙星,左氧氟沙星,MRSA,万古霉素,14,厌氧菌,莫西沙星,2010 IDSA,成人及儿童复杂腹腔感染的诊断与治疗指南：对于轻中度胆道外复杂性腹腔感染初始使用莫西沙星单药治疗,15,结核分枝杆菌感染,喹诺酮类药物中部分抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用,抗结核作用：莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星,及一线抗结核药无交叉耐药,基于现有证据，不推荐氟喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核，通常用于耐多药结核，除非患者对一线药物不耐受。,16,WHO,指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结核药作为,DOTS-plus,治疗方案的一部分，药物指莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星,莫西沙星：,0,.4g /d,左氧氟沙星：,0.75-1g /d,氧氟沙星：,0.8-1g /d,17,喹诺酮类药物主要药代动力学参数,药物,给药方法,生物利用度（,%,）,半衰期（,h,）,蛋白结合率（,%,）,清除途径,环丙沙星,0.75g q12h,口服,0.4g q12-8h,静滴,70-80,4,20-30,尿,、粪便,左氧氟沙星,0.5g qd,口服,0.75g qd,口服,0.5g qd,静滴,0.75g qd,静滴,99,6-8,24-38,尿,莫西沙星,0.4g qd,口服,0.4g qd,静滴,91,12,45,尿、粪,18,排泄,莫西沙星,硫化物(38%),葡萄糖醛酸盐(14%),原形(45%),20%,尿液排泄,25%粪便排泄,左氧氟沙星,: 87%,以原形自尿液排泄。,环丙沙星：,静脉：,50-70%,以原形从尿排出。,19,喹诺酮类抗菌药物的,PK/PD,特征,喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的,PAE,，体内细菌清除率和临床有效率及,AUC,0-24,/MIC,（,AUIC),、,C,max,/MIC,呈正相关。,20,21,对于不同的病原菌，喹诺酮类药物的,AUC,0-24,/MIC,、,C,max,/MIC,靶值是不同的；,AUC,0-24,/MIC,喹诺酮类药物理想靶值,肺链,G-,、铜绿,轻中度感染和（或,),免疫正常,重度感染和（或）伴免疫缺陷,30-40,100,25,100,22,23,结论：若要达到目标靶值,AUIC,125,治疗铜绿感染环丙沙星的推荐方案为：,0.4g q8h,。,24,喹诺酮类抗菌药物适应症比较,适应症,环丙沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,CAP,HAP,急性细菌性鼻窦炎,慢性支气管炎急性细菌性发作,皮肤软组织感染,尿路感染,慢性细菌性前列腺炎,吸入性炭疽,(,暴露后,),复杂腹腔感染,(,需联合甲硝唑,),(,注射液,),骨及关节感染,胃肠道感染,25,喹诺酮类抗菌药物的安全性问题,喹诺酮类药物的不良反应,喹诺酮类药物及其他药物的相互作用,喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题,26,喹诺酮类药物的不良反应,神经系统毒性,光毒性,心脏毒性（Q-T间期延长，尖端扭转性室速）,软骨毒性,肌腱炎,糖代谢紊乱,肝、肾毒性,27,FDA,建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示,肌腱炎：,2008,年美国,FDA,要求在产品说明书中加入相关警告，提示人们服用喹诺酮时要注意肌腱炎和肌腱断裂。,FDA,公告称：年龄,60,岁且接受肾、心脏移植的或肺移植的患者，特别当同时服用糖皮质激素时此风险进一步增加。,28,喹诺酮类药物的不良反应,替马沙星,1992,年因溶血性贫血、肝肾损害低血糖退市,司帕沙星,1995,年因严重光毒性在法国被严格限制适应症,格帕沙星,1999,年因严重心脏事件在美国退市,曲伐沙星,1999,年在美国上市,18,个月后共报告了,140,例严重肝损害病例，美国,FDA,因此对其使用范围进行了严格限制，同年欧洲药品局建议终止其上市授权,克林沙星,1999,年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请,加替沙星,2006,年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件，百时美施贵宝公司主动终止相关市场活动，同时美国,FDA,宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申请,29,喹诺酮类药物及其他药物的相互作用,经细胞色素酶,CYP450,途径代谢的药物,口服降糖药,抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药,含有金属离子的口服药,非甾体类抗炎药,H,2,受体阻滞剂,30,经细胞色素酶,CYP450,途径代谢的药物,多数喹诺酮类药物对细胞色素酶,CYP450,有不同程度的抑制作用,可以导致及其同时使用的其他经,CYP450,途径代谢的药物代谢速度减慢,血药浓度升高。,31,依诺沙星、环丙沙星及环孢霉素联用时可导致后者血药浓度升高，加重免疫抑制和肾毒性,依诺沙星、环丙沙星与茶碱联用可导致可导致后者血药浓度增加；氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及目前临床使用的呼吸喹诺酮类药物则对茶碱血药浓度的影响很小,依诺沙星或环丙沙星与华法林同时使用时可以增强后者的抗凝作用，同时增大出血风险，必须联用时应加强凝血国际标准化比值,(INR),的监测,另有资料显示莫西沙星与华法令,(25mg),同服是安全的,加替沙星与洋地黄类药物同时使用可以导致后者血药浓度升高，必须联用时应加强地高辛的血药浓度监测。,Stass HH,Muller F ,Hundt HK ,et al.Study of the influence of once-daily 400mg moxifloxacin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers.C.38thIntersci Conf Antimicrob Agents Chemother,Scpt 24-2 7,San Diego,1998,AbstA13,32,口服降糖药,喹诺酮类药物及口服降糖药联用可导致严重的低血糖或高血糖，必须联用时应加强监测血糖,33,抗心律失常药、西沙比利、大环内酯类抗菌药,因可增加,Q-T,间期延长的风险，不推荐联合使用,34,含有金属离子的口服药,喹诺酮类药物及抗酸药（含铝、镁）矿物质和多种维生素同时服用会与这些物质中的多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收。,35,非甾体类抗炎药,喹诺酮类药物及,NSAID,联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。,36,H,2,受体阻滞剂,及制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜合用,37,喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题,在未成年人、妊娠期、哺乳期患者中应用的安全性和有效性并未建立，仍应避免应用。,避免在有中枢神经疾病患者中的应用，因易发生抽搐等不良反应；,不同程度肾功能减退患者、高龄患者应用主要经肾清除的喹诺酮类药物时，如氧氟沙星、左氧氟沙星等需依据肾功能减退情况减量用药。,38,谢 谢 ！,39,