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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 45 章,抗结核病药,Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs,2,【目的要求】,1、掌握抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、对氨水杨酸、链霉素的抗结核作用特点、用途和不良反应；,2、掌握抗结核药的用药原则。,3,结核,结核俗称“痨病”，它和人类的历史几乎一样长。它曾在全世界广泛流行，夺去了数亿人的生命，人们称之为白色瘟疫。,结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。结核病临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。,4,The bacillus causing tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, was identified and described on 24 March 1882 by Robert Koch.,5,6,第一节 第1线抗结核病药 First-line anti-TB drugs,我国现有结核病人 600万左右；,每年死亡人数25万左右；,WHO估计全球每年发病人数约800万人；,特别是HIV高发地区TB发病率高。,7,“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示，目前全球每天仍有五千人死于结核病，而每年患结核病的人数超过八百万。,一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性（MDR-TB）有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。,目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月，而许多患者都不能完成整个疗程，使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利。,8,Epidemiology,Roughly one-third of the worlds population has been infected with M. tuberculosis, with new infections occurring in about 1% of the population each year.,However, most infections with M. tuberculosis do not cause TB disease, and 9095% of infections remain asymptomatic.,In 2012, an estimated 8.6 million chronic cases were active. In 2010, 8.8 million new cases of TB were diagnosed, and 1.201.45 million deaths occurred, most of these occurring in developing countries. Of these 1.45 million deaths, about 0.35 million occur in those also infected with HIV.,9,Chest X-ray of a person with advanced tuberculosis,10,抗结核病药 （Anti-tuberculosis）,第一线药：异烟肼,利福平,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺,11,异烟肼,1952年的纽约，一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版，并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼：“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过！”,虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们：“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的。异烟肼问世之后没有多久，从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。,这种神奇的药物就是异烟肼， 又叫雷米封。,12,异烟肼,13,异烟肼的合成,异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候合成的。,他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年之后，美国的罗氏公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。,14,异烟肼的发现,这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈尔医学院的麦克德莫特（Walsh McDermott）。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。,欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。,15,异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）,【优点】,1、给药途径广：po、im、v、腔内,2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg,（1）可渗入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌,（2）渗入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织,（3）脑脊液、胸水中药物浓度与血药浓度相仿,16,【异烟肼优点】,3、可产生耐药性，但：,（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效；,（2）耐药性不持久；,（3）与其他药无交叉耐药；,（4）合并用药，显著其耐药性。,4、疗效好，毒性低。,17,【抗菌作用】,作用特点：强大，MIC 0.025 g/ml,低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml）,对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）,作用机制：可能为,（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性,（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡,(3)代谢成异烟酸,18,【药动学】,吸收：快而完全，F为90%，1-2 h 达峰浓度，t1/2 2-3 小时（慢代谢型）。,分布：均匀，穿透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。,代谢：肝乙酰化（快、慢型）。,排泄：代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸)及少量原型尿排,肾功能及老年人无需调整剂量。,19,代谢：肝乙酰化（快、慢型）,乙酰化（肝）,异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害）,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼,易致肝损害,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼,易致神经系统毒性,20,【耐药机制】,1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化,2、菌膜通透性降低，药物摄取减少,21,【临床应用】,各种类型结核病的首选药。,单用早期、轻症或预防用药；,联用中、重度结核。,1、急粟、结脑：大剂量（10-20 mg/kg/d）口服或静滴。,2、普通结核：1次/d 晨起空腹顿服（0.2-0.3/d），2-3次/w 较大剂量间歇疗法。,22,【不良反应】,1、中枢神经系统反应：兴奋,表现：一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，逐渐可消失；大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型）可致中毒性脑病或精神失常，如兴奋、精神错乱、惊厥等。,机制：异烟肼结构与VitB6相似 VitB6 排泄体内 VitB6缺乏GABA CNS兴奋,注意： 补充VitB6 预防；, 癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。,23,【不良反应】,脱羧酶（B6）,谷氨酸 -氨基丁羧,脱羧,24,【不良反应】,2、周围神经炎,表现：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等,机制：VitB6缺乏，原因为：, 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗，,阻碍B6形成辅酶B6排泄, 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用,注意：宜补充VitB6 预防,25,【不良反应】,3、肝毒性：,表现：暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死。快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,注意：定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,26,【药物相互作用】,肝药酶抑制剂，苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度,乙醇、利福平增加其肝毒性。,皮质激素本药疗效。,异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量。,27,利福平（rifampicin）,Rifampicin inhibits bacterial DNA-dependent RNA synthesis by inhibiting bacterial DNA-dependent RNA polymerase.,In 1957, a soil sample from a pine forest on the French Riviera was brought for analysis to the Lepetit Pharmaceuticals research lab in Milan, Italy. There, a research group headed by Prof. Piero Sensi (1920-) and Dr. Maria Teresa Timbal (1925 - 1969) discovered a new bacterium. This new species appeared immediately of great scientific interest since it was producing a new class of molecules with antibiotic activity.,28,Rifampicin,Because Sensi, Timbal and the researchers were particularly fond of the French crime story Rififi (about a jewel heist and rival gangs, they decided to call these compounds rifamycins. After two years of attempts to obtain more stable semisynthetic products, a new molecule with high efficacy and good tolerability was produced in 1959 and was named rifampicin.,29,Rifampicin,Rifampicin is an intensely red solid, and the small fraction which reaches body fluids is known for imparting a harmless red-orange color to the urine.,Rifampicin was introduced in 1967, as a major addition to the cocktail-drug treatment of tuberculosis and inactive meningitis, along with pyrazinamide, isoniazid, ethambutol and streptomycin (PIERS).,30,利福平（rifampicin）,利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素,【作用机制】抑制 依赖DNA 的 RNA多聚酶，,阻碍mRNA合成。,【耐 药 性】 单用易耐药，,与RNA多聚酶基因突变有关。,31,【体内过程】,口服吸收快、完全，食物和对氨基水杨酸(PAS)可吸收（两药合用 应间隔8-12小时）；,脂溶性高，穿透力强，分布于全身各组织体液,在肝脏去乙酰基代谢，与异烟肼有协同作用；诱导肝药酶，能使自身及其他药物代谢 。,主要从胆汁排泄；分泌物（尿、粪、泪液、痰等）呈桔红色。,32,抗菌谱,广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用，对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。,对结核杆菌的MIC为0.018mg/l，口服治疗量后血药浓度为此浓度的100倍，故可发挥杀菌作用。,抗结核作用与异烟肼相近，较链霉素强。结核杆菌对利福平易产生耐药性，不宜单用。,与异烟肼、乙胺丁醇等合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生。,33,【临床应用】,各种类型结核病 联用。,麻风病。,耐药金葡菌等敏感菌感染，尤胆道感染。,局部用药治疗沙眼、病毒性角膜炎、急性结膜炎等。,34,【不良反应】,胃肠道反应: 较常见。,肝脏毒性: 与异烟肼合用、酒精中毒、老年人易发生。,流感综合症: 大剂量间隔应用时出现。,过敏反应、致畸作用。,35,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,1、抗结核作用中等(酸性环境杀菌，pH=7时无活性),2、PO易吸收，通透性好(细胞内、脑脊液浓度高),3、单用易耐药，无交叉耐药,4、毒性较大：肝损害，诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）,现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,36,乙胺丁醇（ethambutal）,口服后经胃肠道的吸收7580%。,广泛分布于全身各组织和体液中(除脑脊液外)。,红细胞内药浓度与血浆浓度相等或为其2倍，并可持续24小时。,肾、肺、唾液和尿液内的药浓度都很高；但胸水和腹水中的浓度则很低,不能渗入正常脑膜。,37,乙胺丁醇（ethambutal）,抗菌机制 对繁殖期结核菌有较强抑制作用。,与二价金属离子如Mg2+络合,干扰菌体 RNA 合成。,耐 药 性 单用可产生耐药性，,主要与异烟肼、利福平合用。,不良反应 球后视神经炎(视力、红绿色盲）,定期 眼科检查。,38,链霉素的发现,1944年，美国生物化学家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）发现了第一种有效治疗结核病的药物链霉素。,是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。,但是几个月之后具有抗药性的结核杆菌就被发现了。,39,链霉素（streptomycin）,【特点】,对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）,穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞内,对纤维化、干酪化厚壁空洞、骨结核、结脑疗效差,易产生耐药性，必联合用药,毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2-3月。,40,链霉素与PAS合用，降低耐药发生率,药 物 耐 药 发 生 率（%）,1月后 2月后 3月后 4月后,链霉素 7 28 57 70,链霉素+PAS 0 3 6 6,41,第2节 其他抗结核药物,对氨水杨酸（PAS）,乙硫异烟胺,氨硫脲,帕司烟肼,环丙沙星、氧氟沙星,42,对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid, PAS）,口服吸收良好，分布广；,抗菌谱窄，仅抑制细胞外结核菌；,机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸合成，抑制结核菌繁殖,不良反应：胃肠反应、过敏、肝损害。,43,乙硫异烟胺,乙硫异烟胺 ，英文名称： Ethionamide，肠溶片：每片0.1g。,对结核杆菌有抑菌作用，抗菌活性仅为异烟肼的十分之一。本品口服易吸收，体内分布广，可渗入全身体液（包括脑脊液），在体内全部代谢为无效物。,对渗出性及浸润性干酪病变疗效较好。单独应用少，常与其他抗结核病药联合应用以增强疗效和避免病菌产生耐药性。,44,氨硫脲,氨硫脲 英文名：THIOACETAZONETABLETS 抗结核病。,为第二线抗结核药。亦为抗麻风病药。,其抗结核作用与对氨基水杨酸钠相似，不受血清影响，在碱性液作用稍强。主用于淋巴结结核、粘膜结核如支气管、喉及肠等结核、浸润型肺结核等，常与异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠合用，可增强疗效和延缓耐药性的产生；并用于对氨苯砚不能耐受的麻风病患者或结核样麻风病患者。,45,帕司烟肼,【别名】力克肺疾 对氨基水杨酸异烟肼,【适应症】与其他抗结核药联合，用于治疗各型肺结核、支气管内膜结核及肺外结核。并可作为与结核病相关手术的保护药，也可用于预防长期或大剂量皮质激素、免疫抑制治疗的结核感染及复发。,为异烟肼(INH)与对氨基水杨酸(PAS)的化学合成物。INH主要对生长繁殖期的分枝杆菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌分枝菌酸(myolic acid)的合成而使细胞壁破裂。,46,卫肺特和卫肺宁,卫肺特和卫肺宁将多种药物进行单纯的物理混合。,增强抗结核活性,提高患者的依从性,47,第3节 抗结核药物用药原则,1.早期用药：渗出性反应，结核菌代谢旺盛,2.联合用药：疗效、毒性、延缓耐药性。,一般：二联 异烟肼 + 利福平,严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺,3.适 量：药量不足疗效,耐药性,药量过大不良反应,4.坚持全疗程规律用药：,48,4、坚持全疗程规律用药,以往主张:,治疗阶段 3-6月 强效药联合，控制症状,巩固阶段 1-1.5年 联用或单用，延缓复发,现在主张：短程强化疗法 6个月：,一线药 三联或四联 2个月,异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法）,(1) 疗效好，复发率低；,(2) 耐药性少、毒性反应轻；,(3) 患者依从性好，康复早。,49,Research,A number of potential BCG vaccine are currently in phase I and II clinical trials.,the Aeras Global TB Vaccine Foundation received a gift of more than $280 million (US) from the Bill and Melinda Gates Foundation to develop and license an improved vaccine against tuberculosis for use in high burden countries.,A number of medications are being studied for multi drug resistant tuberculosis including: bedaquiline and delamanid.,50,Research- Bedaquiline,Bedaquiline received FDA approval in late 2012.,It was the first new medicine to fight TB in more than forty years, as part of a fast-track approval for use only in cases of multi-drug-resistant tuberculosis, and the more resistant extensively drug resistant tuberculosis.,51,Research- Bedaquiline,Bedaquiline affects the proton pump for ATP synthase. This mechanism is unlike that of the quinolones, whose target is DNA gyrase.,Existing data suggest that patients taking bedaquiline in addition to standard TB therapy are five times more likely to die than those without the new drug (11.4% in the treatment group, compared to 2.5% in the control group).,52,Delamanid,Delamanid is an experimental drug for the treatment of multi-drug-resistant tuberculosis.,It works by blocking the synthesis of mycolic acids in Mycobacterium tuberculosis.,In phase II clinical trials, the drug was used in combination with standard treatments, such as four or five of the drugs ethambutol, isoniazid, pyrazinamide, rifampicin, aminoglycoside antibiotics, and quinolones. Healing rates were significantly better in patients who additionally took delamanid.,53,Delamanid,The European Medicines Agency (EMA) recommended conditional marketing authorization for delamanid in adults with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis without other treatment options because of resistance or tolerability.,The EMA considered the data show that the benefits of delamanid outweigh the risks, but that additional studies were needed on the long-term effectiveness.,54,思考题,一线及其他抗结核药各有哪些,?,异烟肼抗结核特点、适应症、不良反应与防治。,利福平抗菌特点、机制、应用、主要不良反应。,乙胺丁醇、链霉素、,PZA,、,PAS,的特点。,
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