人卫版药剂学第七版第十章灭菌与无菌制剂

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,1,第十章 灭菌制剂与无菌制剂,2,第一节 概 述,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关,技术和理论,第三节 注射剂,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第六节 眼用制剂,主要内容,3,1-2节 学习目标,掌握影响过滤速度的因素、过滤装置；热原的相关内容；渗透压调节方法的计算；灭菌法的分类；各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数。,熟悉灭菌制剂与无菌制剂的概念与分类；等渗与等张溶液的定义；无菌操作法；注射用水的制备。,了解注射用水的定义、质量要求；灭菌验证、空气净化技术。,4,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,药物制剂,规定无菌制剂,非规定无菌制剂（限菌制剂）,不得检出活菌,限定染菌的种类与数量,灭菌制剂,采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,无菌制剂,在无菌环境中，采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,第一节 概述,5,无菌制剂,无菌制剂,注射用制剂,眼用制剂,植入型制剂,创伤用制剂,手术用制剂,6,无菌 不应含有任何活的微生物；,无热原 大体积的，供静脉及脊椎腔注射；,可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物；,安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应；,渗透压 与血浆的渗透压相等或接近；,pH 一般控制在pH 4-9;,稳定性 物理、化学和生物学稳定性；,降压物质 复方氨基酸注射液，以保证用药安全。,二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求,7,纯化水：饮用水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。,注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法所得的水，作为注射剂的溶剂。,灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,一、水处理技术,纯化水,注射用水,原水,灭菌注射用水,8,注射用水的质量要求,除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。,pH为5.0-7.0, 氨含量不超过0.00002%.,还必须通过热原检查。,制备后12h内使用。,9,注射用水的制备,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（,80,）或,65,以上保温循环或,4,以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程,10,（三）原水的处理,纯化水的制备,目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。,1.初滤和精滤,除去悬浮固体杂质,石英石砂滤器,滤除较大固体杂质,活性炭滤器,吸附有机物，热原,细过滤器,除去5m以上的微粒,11,2、电渗析法（electrodialysis method）,电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。,作用：除去带电荷的离子和杂质,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,12,3、反渗透法 (reverse osmotic method),国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。,13,常用交换树脂,阳离子交换树脂：,氢型： RSO3- H+,钠型（稳定） Na+,阴离子交换树脂：,氢氧型： RN +(CH3)3OH-,氯型（稳定）： Cl-,处理原水的流程：,阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床,新树脂：处理、转型,旧树脂（老化）：再生强酸、碱,4.,离子交换法（,ion-exchange method,）,14,大型离子设备图,15,1. 蒸馏法（distillation method） 制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器,（四）注射用水的制备技术,16,塔式蒸馏水器缺点：耗能高，效率低。基本被淘汰。,17,多效蒸馏水机,蒸馏塔,设备固定架,控制面板,冷凝器,18,2. 反渗透法,3. 综合法,4. 注射用水的收集保存,5. 注射用水的检查,19,注射用水的制备,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（,80,）或,65,以上保温循环或,4,以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程,20,1.,过滤机理,滤饼过滤：固体粒子聚集在滤过介质表面逐渐增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。,3%-20%,表面滤过：滤过发生在表面，颗粒,孔径,如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。,深层截留：分离过程发生在介质的,“,内部,”,，颗粒,孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等。,二、过滤技术,过滤（filtration）,是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。滤材、滤浆、滤饼、滤渣、滤液,21,过滤机理,表面过滤（过筛作用）,深层过滤（深层截留作用）,22,2.,影响滤过的因素（滤饼过滤）,Poiseuile,公式：, ,P,加压或减压滤过法, ,趁热滤过, ,r,介质孔径大小 助滤剂,/,颗粒变粗, ,L,预滤,23,3.,过滤介质,滤纸,脱脂棉,织物介质,烧结金属过滤介质,多孔塑料过滤介质,垂熔玻璃过滤介质,多孔陶瓷,微孔滤膜,24,砂滤棒,4.,滤器的种类,粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；,精滤滤器：垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。,板框压滤机,25,垂熔玻璃滤器,垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒),G1G6号,6号用于无菌滤过。,砂滤棒- 粗滤,板框式压滤机(大生产粗滤、预滤) -主要用于中草药注射剂的预滤。,26,微孔滤膜滤器,内装微孔滤膜,进液口,出液口,除菌过滤 0.22m,27,三、热原 Pyrogen,定义：微生物的代谢产物，注射后能引起人体致热反应的物质。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。,成份：磷脂、脂多糖、蛋白质，主要为脂多糖。,热原=内毒素=脂多糖,28,2,、热原的性质,水溶性：能溶于水。,耐热性：100也不分解，但在250，30-45min；180，3-4h可使热原彻底破坏。,过滤性：1-5nm，一般滤器均可通过，可被活性碳吸附。,不挥发性：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水,其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之破坏。,29,4,、除去热原的方法,高温法,吸附法,超滤法,离子交换法,蒸馏法,其它,3,、热原的污染途径,注射用水,原辅料,容器、用具、管道与设备等,制备过程与生产环境,输液器具,30,5、热原检查方法（ChP）,家兔法-注射液注入家兔体内后，定时测定家兔的体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。,鲎试验法-由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。,31,四、注射剂的等渗与等张调节,1、定义,(1)等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。,(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。,32,2,、渗透压的测定与调节,渗透压：两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压。,血浆的渗透压285mosm/L（275-300）。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。 0.9%氯化钠、5葡萄糖,33,常用的渗透压调节方法,冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。,式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；,a为药物溶液的冰点下降度数；,b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。,34,例1配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等渗溶液？,查表知，,1%盐酸普鲁卡因的冰点下降0.12,所以，2%盐酸普鲁卡因的冰点下降0.24。,即配制1000ml则应加入4.8g NaCl.,35,例2 配制含2盐酸普鲁卡因和1利多卡因溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 （已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12 ， 1利多卡因溶液的冰点下降度为0.15 ）,36,(2) 氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18g。,X,配制等渗溶液需加入,NaCl,的百分含量,W,药物的百分浓度,E,欲配置药物的,NaCl,等渗当量值,37,例1 已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2普鲁卡因溶液200ml,需加入多少克氯化钠？（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18 g ）,X =0.9 2*0.18,38,基本概念,灭菌(sterilization)用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。,灭菌法,(the technique of sterilization),无菌(sterility)在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。,无菌操作法,(aseptic technique),五、灭菌和无菌操作技术,39,防腐(antisepsis)用物理或化学方法,抑制,微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。,抑菌剂,防腐剂,消毒(disinfection)用物理或化学方法杀灭或除去芽孢以外的病原微生物的手段。,消毒剂,灭菌以杀灭芽孢为准,微生物存活概率，无菌保证水平 SAL10-6,40,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,热灭菌法,射线灭菌法,过滤除菌法,气体灭菌法,化学药剂灭菌法,干热灭菌法,湿热灭菌法,灭菌与无菌技术,41,（一）物理灭菌法（physical sterilization）,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。,1.,干热灭菌法,在干燥环境中加热进行灭菌的技术。,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,灭菌温度和时间：,160170 灭菌 24h；,170180 灭菌 1h以上；,250 灭菌 45min以上,耐火材质,适用于耐高温的玻璃制品、金属制品,不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油)和耐高温的粉末化学药品等。,42,热空气灭菌柜,控制面板,灭菌柜门,搬运车,灭菌柜外壳,活动格车,43,2.,湿热灭菌法,用高温饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。,热压灭菌法,能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。,适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。,灭菌温度（蒸气表压）和时间：,116(67kPa),、,40min,；,121(97kPa),、,30min,；,126(139kPa),、,15min,44,卧式热压灭菌柜,45,流通蒸气灭菌法,在常压下，采用,100,流通蒸气加热杀灭微生物的方法。时间为,30,60min,。,适用于消毒及不耐高热的制剂。,将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。时间为,30,60min,。,常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。,煮沸灭菌法,46,低温间歇灭菌法,将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min， 在室温条件下放置24h，,再次加热灭菌、放置， 直至杀灭所有芽孢。,该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。,47,影响湿热灭菌的因素,微生物数量 灭菌时间,耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体,微生物的种类和数量,蒸汽性质,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,含热量,热穿透力,灭菌效率,48,灭菌温度和时间,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。Vc,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,抗热性强,营养高,介质pH值,介质的营养成分,49,采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射线或适宜的电子加速器发生的电子束进行电力辐射而杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为25kGy。,适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械等物质的灭菌。,3.,射线灭菌法（,ray sterilization,）,采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物的方法。,辐射灭菌法（radiation sterilization）,50,采用微波（频率为300MHz300GHz)照射产生的热能杀灭微生物的方法。,适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。,微波灭菌法（microwave sterilization）,热效应使微生物中蛋白质变性而失活。,杀菌机理,非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长。,51,用紫外线（能量）照射杀灭微生物的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。,适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。,紫外线灭菌法（ultraviolet sterilization）,52,4.,过滤灭菌法,采用过滤法除去微生物的方法。,属于机械（过滤器）除菌方法。,适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。,常用的除菌过滤器：,0.22 m,的微孔滤膜器和,0.3 m G6,垂熔玻璃滤器。,53,气体灭菌法,药液灭菌法,（二）化学灭菌法（chemical sterilization）,适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。,常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。,适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。,常用的消毒液有：,75%,乙醇、,1%,聚维酮碘溶液、,0.10.2%,新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。,54,（三）无菌操作法（aseptic processing）,整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。,适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备,.,无菌操作室的灭菌,无菌操作,无菌检查,55,56,56,无菌操作场所,无菌操作室,层流洁净工作台,无菌操作柜,57,（四）灭菌效力的检查方法与F0值,在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。,1. D,值,D,值为降低被灭菌物品中微生物数至原来,1/10,或降低一个对数单位（,lg100,降至,lg10,）所需的时间。,lgN0-lgNt=kt/2.303,微生物死亡的速度：,58,不同灭菌法不同微生物的D值,灭菌方法,微生物,温度,介质或样品,D值（min）,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,105,5葡萄糖,水溶液,87.8,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,121,5葡萄糖,水溶液,2.4,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,121,注射用水,3.0,蒸气灭菌,产气梭状芽胞杆菌,105,5葡萄糖,水溶液,1.3,干热灭菌,枯草芽胞杆菌,135,纸,16.6,红外线灭菌,枯草芽胞杆菌,160,玻璃板,18秒,59,2. Z,值,ZT2T1logD1logD2,降低一个,lgD,值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的,1/10,所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭,90%,的微生物所需提高的温度,.,60,3. F,值,在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。,常用于干热灭菌，单位：min。,F = t 10,T,T,0,Z,61,4.F0,值,在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。,F,0,= t 10,T-121,Z,物理F0值数学表达式：,生物F0值数学表达式：,F0=D121(lgN0-lgNt),为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。,62,第一节 概 述,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关,技术和理论,第三节 注射剂,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第六节 眼用制剂,63,学习目标,掌握注射剂的定义、分类、给药途径；注射剂中常用附加剂及具体品种；,熟悉注射剂的特点；注射用溶剂；注射剂的制备过程；注射剂的质量检查。,64,一、概述,一、定义,注射剂(Injection) 俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配制或或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,65,（一）注射剂的特点,注射剂的优点,药效迅速、作用可靠,适用于不宜口服的药物,适用于不宜口服的病人,产生局部定位作用,靶向、长效,66,（一）注射剂的特点,注射剂的缺点,使用不方便、注射疼痛,易交叉污染、安全性差,制备过程复杂、质量要求高、成本高,67,无针粉末注射剂,68,(二)注射剂的分类和给药途径,分类(按分散系统),溶液型,混悬型,乳剂型,注射用无菌粉末,粉针剂示意图,安瓿注射剂示意图,69,(二)注射剂给药途径,静脉注射 intravenous injection iv,肌内注射 intramuscular injection im,皮内注射 intradermal injection id,皮下注射 subcutaneous injection sc,脊椎腔注射 intraspinal injection,动脉内注射 intra-arterial injection,心内注射、关节内注射、滑膜腔注射,70,71,静脉注射-分为推注和滴注。多为水溶液、O/W型乳剂。粒径小于1m，等渗或偏高渗，不得添加抑菌剂。,脊髓腔注射,用量小于10ml，只能用药物的水溶液，pH5-8，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。,（三）不同给药部位注射剂的质量要求,72,皮下注射用量1-2ml，注射液要求无刺激性，胰岛素注射液。,皮内注射用量小于0.2ml，过敏性试验。,肌内注射用量1-5ml，可以使用水、油、混悬液。,（三）不同给药部位注射剂的质量要求,73,二、注射剂的处方组成,注射液用原料,注射用溶剂,注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂。,注射用水,注射用油,其他注射用溶剂,注射用规格，符合中国药典2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求。,74,1,、注射用水,灭菌,蒸馏法,反渗透,电渗析法,离子交换法,反渗透法,纯化水,注射用水,原水,灭菌注射用水,75,2.,注射用油,大豆油、麻油、茶油、花生油等，质量要求:,注射用油应无异臭，无酸败味；,色泽不得深于黄色6号标准比色液；,在10时应保持澄明。,碘值为79128；,皂化值为185200；,酸值不大于0.56 。,说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用,表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，可看出油的种类和纯度,说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度,76,乙醇：能与水、甘油等混溶，浓度可达50，但10时可能会有溶血作用或疼痛感。,丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶。,聚乙二醇(PEG):PEG400较常用。,甘油(glycerin)：粘度和剌激性较大。,二甲基乙酰胺(dimethylacetamide, DMA) 连续使用时，应注意其慢性毒性。,3.,其他注射用非水溶剂,77,(,三,),注射剂的主要附加剂,1 . 抗氧剂 2 . 抑菌剂 3 . 局部止痛剂 4 . pH 调节剂 5 . 等渗调节剂 6 . 其他附加剂,78,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,类 别 名 称 常用浓度（） 应用范围,抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液,焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液,亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液,硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液,维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液,焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液,金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05,依地酸钙钠 0.010.05,惰性气体 氮气,二氧化碳,79,注射剂常用的抑菌剂,类型 常用抑菌剂 常用浓度（） 应用范围,酚类 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液,甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液,醇类 苯甲醇 1.02.0,三氯叔丁醇 0.250.5 适合于偏酸性药液,羟苯酯 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液,羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液,羟苯丁酯 0.010.015 适合于偏酸性药液,80,注射剂常用的局部止痛剂,类型 常用局部止痛剂 常用浓度（）,醇类 苯甲醇,1.0,2.0,三氯叔丁醇,0.3,0.5,局麻药 盐酸普鲁卡因,1.0,利多卡因,0.5,1.0,81,类 别 名 称 常用浓度（）,增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.52.3,聚维酮 0.21.0,聚山梨酯20 0.01,聚山梨酯40 0.05,聚山梨酯80 0.044.0,普朗尼克F68 0.21,助悬剂 明胶 2.0,果胶 0.2,甲基纤维素 0.031.05,羧甲基纤维素钠 0.050.75,填充剂 乳糖 18,甘氨酸 110,保护剂 蔗糖 25,乳糖 25,麦芽糖 25,人血白蛋白 0.22,82,处方分析,Vc注射液,维生素C 104g,EDTA-2Na 0.05g,碳酸氢钠 49.0g,亚硫酸氢钠 2.0g,注射用水 加至 1000ml,主药,络合剂,PH调节剂,抗氧剂,83,第三节 注射剂的制备,一、注射剂的制备工艺流程：,84,生产环境区域划分：,生产区 无空气洁净度要求的生产或辅助房间。,控制区 洁净度要求为,10,万级,洁净区 洁净度要求为,1,万级,无菌区 洁净度要求为,100,级,85,（一）水处理,（二）注射容器的处理,种类 有颈安瓿,粉末安瓿,颜色 无色透明,琥珀色,玻璃种类,1.,中性玻璃 低硼酸硅盐,作近中性或弱酸性,注射剂的容器。,2.,含钡玻璃 耐碱性能好,3.,含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱,性均好，不易受药液侵蚀。,86,(2),安瓿的质量要求,应无色透明；,应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；,熔点低；,不得有气泡、麻点及砂粒；,应具有足够的物理强度；,应具有高度的化学稳定性。,87,(3) 安瓿的检查,物理检查：外观、尺寸、清洁度、物理稳定性等。,化学检查：耐酸、碱性和中性检查。,装药试验：安瓿与药液的相容性。,(4) 安瓿的切割和圆口,88,(5)安瓿的洗涤,蒸瓶：灌水蒸煮，灰尘、砂粒、玻璃表面的硅酸盐水解，容易洗涤干净。,洗瓶：喷淋式甩水洗涤法、气水喷射洗涤法、超声波洗涤法,(6) 安瓿的干燥和灭菌,一般置于120-140干燥；180, 1.5h干热灭菌。,大生产中多采用隧道式烘箱200 ，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。,89,离心式安瓿甩水机,安瓿超声波,清洗机,90,（三）注射液的配制,1. 配制用具: 玻璃、不锈钢、搪瓷 等,2. 配制方法,稀配法： 原料质量好时,浓配法： 原料质量差时，过滤,加活性炭（一级针用炭）,油溶液：150干热灭菌1-2h,91,（四）注射液的灌封,注射液的滤过,灌装和熔封 在同一台机器上完成,灌装,要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间。,熔封,要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑,方式：拉丝封口,对于易氧化药物：,通N,2,或CO,2,灌注药液,通N,2,或CO,2,熔封,92,安瓿生产联动化,93,94,（五）注射液的灭菌与检漏,真空吸色,冷却吸色,倒置检漏,仪器检漏,注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成,(,一般,12,小时,),。,对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般,1,5ml,安瓿可用流通蒸气灭菌,10030min,，,10,20ml,安瓿使用,10045min,。,凡能耐热的产品，宜采用,11640min,灭菌。,灭菌效果,F0,大于,8,验证。,检漏,95,五、注射剂的质量检查,澄明度检查,不溶性微粒,热原检查,家兔法、鲎试剂法,无菌检查,其它:降压物质、pH值、刺激性检查,96,六、注射剂处方分析与制备,(1) Vc注射液,处方： 维生素C 104g,EDTA-2Na 0.05g,碳酸氢钠 49.0g,亚硫酸氢钠 2.0g,注射用水 加至 1000ml,制备：80注射用水通CO2维生素C碳酸氢钠EDTA-2Na、亚硫酸氢钠pH6.0-6.2注射用水全量过滤通CO2灌封100,15min流通蒸气灭菌。,97,第一节 概 述,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关,技术和理论,第三节 注射剂,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第六节 眼用制剂,98,学习目标,掌握输液的概念、分类、质量要求、制备要点； 掌握眼用制剂的概念；影响其吸收的因素；滴眼剂与洗眼剂的概念及质量要求。,熟悉输液剂生产中主要存在的问题和解决方法；输液的质量检查；注射用无菌粉末的概念、分类和一般质量要求；无菌分装和冷冻干燥生产中存在的问题和解决办法；眼用液体制剂的制备过程。,了解输液的包装、运输与贮存；冻干无菌粉末的制备工艺；眼用药物的吸收途径。,99,第四节 输液,一、概述,输液(infusion solution)是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。,不含防腐剂或抑菌剂。,100,二、输液的分类与质量要求,(一)分类：,电解质输液(如氯化钠注射液、乳酸钠注射液)、,营养输液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、,胶体输液(如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等)、,含药输液(如替硝唑、苦参素等) 。,101,(二)质量要求：,在无菌、无热原、澄明度方面要求严格,pH应力求接近血液pH；,等渗或偏高渗；,不得加有任何抑菌剂；,无毒副反应,102,输液和小针剂的区别,103,水洗,原辅料,注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,1.,输液制备工艺流程,输液的制备,104,制备工艺,输液容器,105,(三) 输液容器及其它包装材料的处理,输液瓶,硫酸重铬酸钾清洁液、碱液洗涤,橡胶塞,碱处理 酸处理 蒸馏水漂洗、煮沸,隔离膜,蒸馏水漂洗注射用水冲洗,106,(三)输液容器及其它包装材料的质量要求和处理,1) 输液瓶的质量要求与处理,玻璃输液瓶,质量要求,常用规格 100、250、500ml,处理 新瓶,水洗和碱洗,旧瓶,酸洗,物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑。,107,塑料瓶,塑料袋,无毒,质轻,机械强度高,耐热、耐腐蚀,化学稳定性强,可热压灭菌,无毒,质轻、耐压、不易破损,耐热性差,透湿、透气，影响药液稳定性,108,2) 橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理,橡胶塞,质量要求,种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。,处理 碱洗，稀酸洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。,富有弹性及柔软性,耐溶、不污染药液,化学稳定性强,可热压灭菌,无毒、无溶血性,109,隔离膜常用涤纶膜,处理 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗。,注：使用质量高的丁腈橡胶塞、聚氯乙烯橡胶塞等不必加隔离膜。,110,3. 输液的配制,要求,配制方法 多用浓配法,活性炭吸附热原、杂质、色素。,采用新鲜无热原的注射用水；,认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；,用完后立即清洗干净，定时灭菌。,111,4. 输液的滤过,加压三级滤过装置,板框式过滤器或砂滤棒,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜,预滤或初滤,精滤,精滤,112,5. 输液的灌封 洁净度100级或局部100级,药液灌注,加隔离膜,塞橡胶塞,轧铝盖,6. 输液的灭菌,从配制到灭菌不超过4h,输液瓶装输液：,116、 40min F0大于8 min,塑料袋装输液：,109、45min,113,四、输液的质量检查,1、澄明度与微粒检查；,2、热原与无菌检查；,3、含量测定；,4、pH检查；,5、渗透压检查,114,输液存在的问题及解决办法,输液存在的问题,1.,澄明度与不溶性微粒的问题,原因,原辅料质量问题,橡胶塞与输液容器质量问题,工艺操作中的问题,医院输液操作以及静脉滴注装置的问题,2.,染菌,3.,热原反应,115,解决办法,严格控制原辅料的质量；,提高橡胶塞及输液容器质量；,合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微 孔滤膜滤过和生产联动化等措施；,使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8m孔径的薄膜）；,尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装。,116,第五节 注射用无菌粉末,定义,适合药物,药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,抗生素类药物及酶等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶,A,等）。,117,注射用无菌粉末,注射用冷冻干燥制品,注射用无菌分装制品,采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态。,将已用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制得到的无菌药物粉末在避菌条件下分装。,分类,118,分装,再干燥,升华干燥,药液,安瓿或小瓶,预冻,封口,质检,成品,注射用冻干制品的制备工艺,119,冻干箱,搁板,控制面板,箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等),冷冻干燥设备冷冻干燥机,120,冷冻干燥原理,O点是冰、水、汽的平衡点，此时三相共存，温度为0.01，压力为613.3Pa。,压力在水的三相平衡点以下，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在,对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。,120,121,冷冻干燥步骤,预冻 使溶液冻结成固体, 预冻温度应低于产品的低共熔点1020，预冻时间13h。,升华干燥 恒温减压，恒压升温。,一次升华法：适用于溶液浓度、粘度不大,装量厚度在1015mm的情况。,反复预冻升华法：适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。,再干燥：为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如0C、25C。,122,冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法,存在问题 原 因 解决办法,含水量偏高 装入容器的药液太厚；,升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机。,供给不足；冷凝器温,度偏高；系统内真空,度不够,喷 瓶 系统供热太快；预冻 控制预冻温度在共熔,不完全；制品受热不均 点以下1020，并,维持足够时间；调节,供热速度，加热升华,温度不超过共熔点。,产品外观 药液黏稠、结构致密， 处方中加入适量甘露,不饱满或萎缩 制品内部水蒸气逸出 醇、氯化钠等填充剂,不完全 并采取反复预冻法。,123,注射用无菌粉末分装工艺,无菌的粉末原料,分装于灭菌容器,无菌分装制品,密封,无菌操作条件,药粉,重结晶法或喷雾干燥法,124,影响质量的因素：,(1)装量差异,(2)澄明度问题,(3)无菌问题,(4)吸潮变质,无菌粉末吸潮、物料含水、粒度等问题而导致流动性下降，造成装量差异。,具体情况具体解决。,由于未经配液及滤过, 无菌粉末溶解后出现毛毛、小点等，澄明度不合格。,应从原料的处理开始，直至整个生产过程，都要严格防止污染。,无菌操作不慎。,采用层流净化装置，并严格控制生产各个环节。,胶塞透气性和铝盖松动。,进行胶塞密封性能测定，压紧铝盖后瓶口烫蜡。,125,思考题,简述安瓿注射剂生产的工艺流程。,输液常出现澄明度问题，简述微粒产生的原因及应该如何解决。,简述冷冻干燥制品具有的优点。,126,第六节 眼用制剂,（ophthalmic preparations）,供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。,一、眼用药物的吸收途径,二、影响吸收的因素,药物从眼睑缝隙的损失,药物从外周血管消除,pH值与pKa值,刺激性,表面张力,黏度,127,128,三、滴眼剂与洗眼剂,滴眼剂(eye drop),药物制成的专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。滴眼剂可供治疗和诊断使用，用于消炎、杀菌、降低眼压、治疗白内障、散瞳、缩瞳、局麻等。,质量要求,pH,值,渗透压,无菌,可见异物,黏度,洗眼剂(collyrium),将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洗用。,外伤绝对无菌,单剂量包装,不加抑菌剂,无外伤无致病菌,加抑菌剂,129,四、眼用液体制剂的制备,眼用液体制剂的制备工艺流程,洗涤,配液,质量检查,灭菌,滴眼瓶、帽塞,过滤,无菌灌装,成品,主药和附加剂,灭菌,封口,印字包装,130,容器及附件的处理,配液与过滤,无菌灌装,质量检查,印字包装,131,多选,1. 下列关于灭菌法的描述哪些是正确的（ ）,A.油脂性基质可用干热灭菌法进行灭菌,B.热压灭菌法中过热蒸汽由于含热量较低故灭菌效率低于饱和蒸汽,C.介质中含有营养物质则有利于灭菌,D.F0值和F值可用于比较不同的灭菌过程。F0仅限于湿热灭菌,2.注射用水可采取哪种方法制备,A、离子交换法B、蒸馏法C、反渗透法,D、电渗析法 E、重蒸馏法,3.下属哪种方法可以增加药物溶解度,A、加入助悬剂B、加入非离子型表面活性剂C、加入絮凝剂,D、应用潜溶剂E、加入增溶剂,132,4,、影响湿热灭菌的因素？,5,、热原的性质及去除方法？,6,、简述,Stocks,定律及增加混悬剂稳定性的方法。,