生药安全性评价(2014)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,生药安全性评价(2014),第一节 生药内源性有害物质,的检测,一、生药,中,主要,的,内源性有害物,1. 肝毒性成分,2、肾毒性成分,3、其它毒性成分,1,、,肝毒性成分,肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物质的代谢处置中心。因此,一方面肝脏的生理状态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。,据世界卫生调查显示,，,许多药物是引起药物性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比率呈逐年上升趋势,。,由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药物性肝损害（DILI）,。,1、,肝毒性成分,HPAs,肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，,HPAs,),，,是目前已知最重要的肝毒性成分。,如：,野百合碱,千里光碱,实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 -,代谢吡咯,(metabo1ic pyrro1es)，,后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各种毒性反应。,由于,HPAs,在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既是,代谢吡咯,的形成场所，又是其毒性的靶器官。,摄入,HPAs,引起的主要病变是,肝静脉阻塞性疾病,(HVOD),，-表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。,1、,肝毒性成分,HPAs,1. 肝毒性成分HPAs,世界上约有 6000 余种植物含有,HPAs,，但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。初步统计含,HPAs,的中草药共 38 种，其中临床较常用的有 12 种，如菊科植物：,款冬,Tussilago farfara L. 、,佩兰,Eupatorium fortunei Turcz ,千里光,Senicio scandens Bunch. Ham，等,。,菊科植物,：款冬花 佩兰 千里光,豆科：,猪屎豆 农吉利,2. 肾毒性成分,1993年比利时学者首先发现2例女性服中草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了,中药,广,防己,，患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。,经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有,马兜铃酸,。至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。,2. 肾毒性成分,比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为“,中草药肾病,(Chinese Herb Nephropathy,CHN,)”。,此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。,2. 肾毒性成分,国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作,“中草药肾病”。,马兜铃酸(aristolochicacid，,AA,)是引起,CHN,的一类药物的主要毒性成分之一，故称为,“,马兜铃酸肾病”(AAN),较为合适，,目前国外学者也应用了这一病名。,2. 肾毒性成分,马兜铃酸,（,AA,）,动物毒性试验表明：大、小鼠接受高剂量,AA,后，常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等， 15 天内死亡。,2. 肾毒性成分,中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃Aristolochia contorta Bge.,或,马兜铃,A,.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实）,苦、微辛，寒，归肺、大肠经。,清肺化痰，止咳平喘。,用量不宜过大，以免引起呕吐。,马兜铃,2. 肾毒性成分,马兜铃酸（AA ）,世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ），其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有,：,马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.,或,马兜铃,A,.debilis Sieb .et Zuce.的果实）,青木香,（北马兜铃,或,马兜铃的根）,天仙藤（北马兜铃,或,马兜铃的的,地上部分,）,关木通,（,东,北马兜铃A. manshuriensis Kom,的藤茎,）,寻骨风（绵毛马兜铃A.,mollissima Hance 的全草,）,广防己,（,广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang,的根）,朱砂莲,（,朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu,的根茎）,等。,其中以关木通、广防己中毒最为多见,红色的为05版药典已删除品种。,2. 肾毒性成分,马兜铃酸（AA ）,含马兜铃酸,（AA）,的常见中成药有：,龙胆泻肝丸,、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。,“马兜铃”的连锁反应,2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。,香港卫生署发言人宣布：将从2004年6月1日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。,欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。,“马兜铃”的连锁反应,我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件”,龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将,“,木通,”,误用为,“,关木通,”,引起：民国以前的药方都是,“,木通,”,；两味中药名虽相近，但关木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南方，不含马兜铃酸，关木通主产东北，含马兜铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用了几十年。,2003年2月28日国家药品监管局发出关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知,“马兜铃”的连锁反应,2003年2月28日国家药品监管局发出通知，决定自2003年3月1日起对含,关木通,的,“,龙胆泻肝丸,”,按处方药管理。,国家食品药品监督管理局2003年4月发出通知，取消了,关木通,的药用标准。,2003年4月15日，国家药监局进一步发出通知，要求生产企业务必于2003年4月30日前将处方中的,关木通,替换为,木通,，其他国家标准处方中含有,关木通,的中成药品务必于2003年6月30日前替换完毕。,木通,为木通科植物三叶木通,Akebia trifoliata (Thunb.),Koidz.的木质茎藤。,功效：泻火行水,通血脉。,关木通,为马兜铃科植物东北马兜铃,Aristolochia mandshuriensis,Kom.的茎藤。,功效：清心火，利小便，通经下乳。,3、其它毒性成分,（1）生物碱类：,乌头中毒一般致死量：川乌35 g，草乌34 g，雪上一枝蒿0.52g，炮制附子3060g 。乌头碱对人的致死量为34mg,其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。,川乌,附子,乌头碱：,C,34,H,47,NO,11,中乌头碱：,C,33,H,45,NO,11,分子量: 631.71,次乌头碱：,C,33,H,45,NO,10,川乌中的毒性成分,乌头炮制解毒机理,乌头炮制解毒机理:,乌头在较长时间的浸泡和,煎,煮过程中,剧毒性的乌头碱（双酯类）被水解成毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺（单酯类）和乌头胺（醇胺类）之故。,3、其它毒性成分,（2）阿托品类生物碱：,白花曼陀罗、茛菪、小天仙子等含茛菪碱、东茛菪碱和阿托品生物碱，其中毒机理主要为抗M胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因脑中枢缺氧，脑水肿而压迫脑干，使呼吸中枢抑制或麻痹，呼吸和循环衰竭,。,白花曼陀罗,本品为茄科植物白花曼陀罗 Datura metel L.的干燥花。,3、其它毒性成分,（3）,含番木鳖碱类生物碱：,马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。,中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息。,马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。,马钱子,马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。,苦，寒，有毒。通络止痛，散结消肿。风湿顽痹麻木瘫痪，跌打损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。麻木瘫痪，重症肌无力等。,内服，炮制后入丸散，0.30.6g(大剂量0.9g)。外用适量. 孕妇禁,毒性成分：番木鳖碱(士的宁),，510mg中毒，30mg致死。,中毒症状,：头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感，咽下困难，呼吸加重，瞳孔缩小、胸闷、全身发紧，然后伸肌与屈肌同时作极度收缩、对听、视、味、感觉等过度敏感，继而惊厥，最后呼吸肌强直窒息死亡。,中毒解救：绿豆、甘草煎汤服 。,马钱子,3、其它毒性成分,（4）强心苷类：,在医药上多用为强心药，,夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳,等中草药均含强心苷，中毒剂量：刺激延脑呕吐中枢，引起胃肠道反应；抑制窦房结，并直接抑制心脏房室传导组织；增加心肌兴奋性，引起心率失常，甚至室颤；抑制脑细胞对氧的利用；减少肾脏血流量。,（5）毒性成分为毒蛋白的中药,巴豆,、,苍耳子,、,蓖麻子,等植物的种子中，均含有毒蛋白，其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。,小儿服生蓖麻子35颗即可致死。,来源成熟果实,。,巴豆（Croton tiglium L.）,生巴豆,大戟科植物巴豆干燥成熟果实,辛，热；有大毒。,峻下冷积，逐水退肿，祛痰利咽，外用蚀疮。,1寒积便秘。2腹水臌胀。3喉痹痰阻。4痈肿未溃、疥癣恶疮。外用蚀腐肉、疗疮毒。5. 白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、急性阑尾炎、神经性皮炎,内服制霜，入丸、散服，0.10.3g。外用适量。,化学成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多种巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴豆苷、生物碱、-谷甾醇等,毒性成分：毒性脂肪油，称巴豆毒素。巴豆油,含辅致癌物。,中毒症状,：皮肤灼热瘙痒,红斑丘疹,皮肤水肿水泡脓包,全身乏力,疼痛,恶心。口服出现发热,呕吐,腹痛腹泻,水泻或粘液血便,严重者脱水死亡,解救：大黄、黄连、凉水。中黑豆、绿豆汁,蓖麻子,苍耳子,苍耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的带总苞的果实。,（5）毒性成分为金属元素的中药,含砷类药物：主要有砒石(,A,s,2,o,3,)，雄黄,（A,s,2,s,3,）,等,。,砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，而且损害神经细胞。,砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中毒量为10mg，致死量为0.10.2g。,1砒石（红砒、白砒）,含砷矿物(砷华矿,硫砷铁矿, 雄黄等)加工品。As,2,O,3,辛,大热。有大毒。劫痰平喘，截疟。攻毒杀虫，蚀疮去腐,早期宫颈/皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等，白血病,颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻，牙髓失活剂。,外用适量。 , 炮制后入丸、散。孕妇忌服。不可作酒剂服。忌火煅。,毒性成分： As,2,O,3,OP5mg中毒，20200mg致死。,中毒症状：恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。,2 砒霜,砒石升华精制品,雄黄,硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含As,2,S,2,辛，温；有毒。解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟。用于痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾。抗癌，肝、乳腺、宫颈、阴道、鼻咽、舌、胰腺、皮肤癌，血管肉瘤、白血病、骨巨细胞瘤忌用。,0.050.1g，入丸散用。外用适量，熏涂患处。内服宜慎；不可久用；孕妇禁用。忌火锻,毒性成分： As,2,S,2,中毒症状,：慢性中毒无力、食欲减退、疲倦、长期中毒致严重贫血,急性中毒口服0.5-4h出现剧烈腹痛、呕吐腹泻，口内金属味，烦躁不安，抽搐，严重时脱水休克死亡,（5）毒性成分为金属元素的中药,含汞类药：,主要有,朱砂(HgS)，轻粉(Hg,2,Cl,2,),等。汞为一种原浆毒， 汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀性作用，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱。,朱砂,（5）毒性成分为金属元素的中药,含铅类药：,主要有,铅丹，铅粉，铅霜，黑锡丹,等。铅是多亲和性毒物，作用于全身各个系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。,二、生药中主要内源性有害物质的限量,中药的,有毒物质,：,一是非有效成分,，如半夏、白果都含有无治疗作用的有毒成分，把它们去掉可以防止中毒；,二是有效成分,，如川乌、草乌等所含的乌头碱既是有毒成分，也是有效成分，若将其去掉则药效丧失，若使用生药又会引起中毒，只有通过炮制降低其含量来保持一定的药效。因此合理提取和利用其毒性成分，可能起到更好的疗效作用。,生药中主要内源性有害物质的检测,检测方法：,如,HPAs,和,AA,常用的检测方法是高效液相色谱法。,重金属砷、汞、铅等常用原子吸收光谱法,第二节 生药中农药残留量的检测,农药残留的检测方法主要是气相色谱法（GC）。中国药典 20,10,年版规范了农药残留量的GC法，包括有机氯类农药残留量测定、有机磷农药残留量测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。,并规定药材中有机氯农药残留的限量( 千万分之一)。,第三节 生药中其它有害物质的检测,1、黄曲霉素,致癌,是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法测定。,2、二氧化硫,药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。,可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。,谢谢观赏,