尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩低钠血症的研究进展[2]

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩低钠血症的研究进展2,尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩低钠血症的研究进展2尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩低钠血症的研究进展2,2,尿崩症,下丘脑,-,神经垂体分泌,AVP,不足,:,中枢性,肾脏对,AVP,反应缺陷,:,肾性,临床综合征,主要表现,:,多尿、烦渴、多饮、低比重,尿、低渗透压尿,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,精氨酸血管加压素（,AVP,）：,9,肽,分子量,1084,下丘脑,SON,及,PVN,神经细胞合成、分泌。,AVP-NPII:,信号肽、,AVP,序列、神经垂体素,转运蛋白,II,序列、残基多肽,(39a),AVP,的结构与合成,4,AVP,的结构与合成,下丘脑视上核,室旁核,AVP-NPII,分泌颗粒,纤维束通路,垂体后叶贮存,血浆容量,血渗透压感受器,释放入血,下丘脑,神经垂体,肾,G,蛋白偶联受体,加压素,/,催产素受体家族成员,V1aR:,血管和肝脏,参与调节器节血管活性和肝糖原代谢,V1bR:,垂体,ACTH,细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层,V2R:,肾小管,调节体内水代谢,基因突变,致肾性尿崩症,AVP,的受体,NaHCO3,NaCl,NaCl,K,+,K,+,Mg,2+,H,2,O,2Cl,-,Ca,2+,Ca,2+,Na,+,Gs,cAMP,PKA,K,+,H,2,O,(+ADH),H,+,K,+,2Cl,-,Na,+,皮质部,髓质部,近曲小管,髓袢,远曲小管,集,合,管,AVP,作用部位,H,2,O,Na,+,浓缩,稀释,浓缩,V2,AQP-2,7,AVP,的作用机制,调节体内水代谢,维持水平衡,AVP,远曲小管和集合管,AVPR,结合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化,AQP2,表达水份重吸收,促进平滑肌收缩：,周围及内脏小动脉,（失血和失水时）,催产、排乳作用,（微弱）,直接促进,ACTH,释放,其它：,增加记忆功能、促进肝糖原分解,AVP,的生物效应,AVP,的释放调节作用,渗透压调节,（,最主要,）：,280,284mmol/L,时，,AVP,分泌,血容量及血压调节,:,血容量感受器：左、右心房腔,V,、肺,V,压力感受器：颈,A,窦和主,A,弓；,卧位到立位，,AVP,上升,2,倍,神经调节,：,组织胺、激肽酶、,ACh,刺激，,AngII, ANP(-),糖皮质激素：,提高,AVP,释放的渗透阈值,药物影响,:,卡马西平，氢氯噻嗪，氯磺丙脲,10,AVP,的释放调节作用,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,AVP,的生理变化,昼夜节律,:,深夜及清晨最高，午后最低,随着年龄增大，,AVP,随血浆渗透压增高的反应性增强，血浆,AVP,浓度进行性升高,在正常给水时，健康人,24,小时从脑垂体释放,AVP23,1400pmol(400,1500ng),，从尿中排出,AVP23,80pmol(25,90ng),；,AVP,的生理变化,禁水,24,48,小时后，,AVP,的释放增加,3,5,倍，血及尿中水平持续增加；,AVP,主要在肝脏和肾脏灭活，近,7%,10%,的,AVP,以活性形式从尿中排出。,尿,AQP2,浓度与血,AVP,浓度呈正相关，中枢性尿崩患者由于,AVP,缺乏，尿,AQP,浓度极低，可用于尿崩症的诊断。,正常人血、尿渗透压及尿量的变化,血渗压：,280,310mOsm/L(,平均,300),尿渗压：,600,1000mOsm/L,（平均,800,）,禁饮,12h,后 应该,850mOsm/L,尿渗量血浆渗量,:,3,4.5,：,1,24h,尿量：,1000,2000ml,；昼尿：夜尿,=3,4:1,；,12h,夜尿,750ml,SG:,1.020,以上或,SG,最高最低,0.009,血浆,AVP:,2.3,7.4pmol/L,，禁水后明显上升,血浆渗透压与,AVP,以及尿渗透压、尿容量的生理关系,血渗压在,280,284mOsm/kgH,2,O,时，,AVP,分泌,病因及发病机制,中枢性尿崩,血浆渗透压感受器敏感性受损,下丘脑视上核、室旁核合成,AVP-NP,或异常,轴突通路或垂体后叶受损,原发性：,占,1/2,1/3,：神经元数目减少，,AVP,合成酶,缺陷,抗分泌,AVP,细胞抗体,继发性：,颅内肿瘤（,颅咽管瘤、松果体瘤,）、感染、,浸润性疾病、自身免疫性疾病、,外伤,(10%),遗传性：,可能为渗透压感受器缺陷,20,号染色体上编码,AVP-NP,基因突变,Wolfram,综合征,垂体手术后,:,半数出现尿崩,多一过性, 3-7,天恢复,肾性尿崩症,肾脏对,AVP,反应的各环节损害,AVP,受体缺陷,(,基因突变,),酶或细胞膜钠泵的抑制,腺苷环化酶活性降低,靶细胞数目减少,钙在肾沉积,遗传性,：,X,连锁隐性遗传,:,编码肾,AVP,受体基因突变,(90%),常染色体隐性遗传,:,编码水孔蛋白,2,基因突变,(10%),继发性,：,肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质,紊乱,病因及发病机制,妊娠期尿崩症,妊娠中期开始,分娩后终止,可能原因,肾小管对,AVP,敏感性下降,肾脏产生,PG,增加,拮抗,AVP,胎盘产生,AVP,酶, AVP,代谢廓清增加,未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症,病因及发病机制,临床表现,任何年龄，青少年多，男,女,(2:1),；,多尿、烦渴、多饮,，急起，起病日期明确；,24h,尿量,5-10L/d ,最多不超过,18L/d,，偶有,40L/d,SG,在,1.005,以下，尿渗透压常为,50-200 mOsm/L,，尿色淡如清水,部分患者症状轻，,24h,尿量在,2.5-5L,，限制饮水，,SG,可达,1.010,，尿渗透压可超过血渗透压，在,290-600mOsm/L,，称为,部分性尿崩症,。,继发性尿崩症尚有原发病的症状和体征。,实验室检查,尿比重：,多,1.005,， 部份达,1.010,血渗透压正常或增高,尿渗透压降低,:,300 mOsm/kgH2O,高渗盐水试验,:,3% NS 0.1ml/kg/min,滴注,禁水加压素试验,DDAVP,治疗试验：,2-4ug,IH,Q12h,共,2d,禁水加压素试验,原理,:,正常人,:,禁水血容量,AVP,分泌尿量减少,尿渗透压,血渗透压无改变,中枢性尿崩,:,禁水血容量,AVP,分泌不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素有反应,肾性尿崩症,:,禁水血容量对,AVP,反应不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素无反应,结果分析,:,正常人,:,禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高,血渗,透压不变,可耐受,18h,注射加压素后,尿渗透压不变,长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应,完全性中枢性尿崩症,:,血渗透压,300mOsm/kgH2o,尿渗透压,血渗透压,注射加压素后尿渗透压,50%,结果分析,部份性中枢性尿崩症,:,血渗透压,300mOsm/kgH2o,尿渗透压,/,血渗透压,1,1.5,注射加压素后尿渗透压,9,50%,肾性尿崩症,:,禁水反应与中枢性相同,注射加压素后尿渗透压,9%,禁水加压试验鉴别不同原因的尿崩症,辅助检查,血,AVP,检测：,正常人血浆,AVP,（随意饮水）为,2.3-7.4pmol/L,，禁水 后可明显增高，本病患者不能达到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。,影像学检查,蝶鞍,X,光检查,垂体,CT,或,MRI(,诊断价值更高,),垂体后叶高信号消失,:,中枢性尿崩特征改变,其它检查,:,电解质、肾功能、激素、眼底检查,诊断标准,1),尿量, 4,10L/d,2) SG: 1.005,1.003,3),尿渗透压,血渗透压,(,尿渗压,: 150mmol/L),5),血浆,AVP,下降,6),禁水试验尿渗压尿比重不能增加,7) ADH,可明显改善症状,治疗,(,一,),激素替代治疗,1.,去氨加压素,DDAVP,：,为人工合成的加压素类似物，其抗利尿作用强，无加压作用，不良反应少，为目前治疗尿崩症的首选药物。鼻腔喷雾剂、口服片剂、肌注剂；用药需个体化,.(,10-20,g bid inhal;0.1-0.4mg bid-tid po;1-4,g qd-bid im,),2.,鞣酸加压素注射液,：,5U/ml,首,0.1-0.2ml,一般注射,0.2-0.5ml,，效果可维持,3-4,天。,3.,垂体后叶素水剂,:,5-10U/,次作用仅能维持,3-6,小时，需多次注射, inhal,或,IVpump,（二）其他抗利尿药物,（,1,）,氢氯噻嗪：,25 mg tid,，可使尿量减半， 尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少。副作用有低钾、高尿酸血症。,（,2,）,卡马西平：,刺激,AVP,分泌，,0.2 tid,。副作用有粒细胞减少、肝损害、疲乏、眩晕。,（,3,）,氯磺丙脲：,刺激,AVP,分泌和增加肾小管分泌,cAMP,的生成 ，,0.2 qd,。副作用有低血糖、水中毒。,（三） 病因治疗,治疗,颈脊髓损伤,脊髓损伤是一种临床重症，对患者的生命安全造成严重威胁，其对患者的中枢神经系统造成严重的创伤。,在所有脊髓损伤的类型当中，以颈脊髓损伤的发病率最高，高达,75%,以上。,颈脊髓损伤,当患者的脊髓受损后，支配膀胱的神经受到影响，造成患者的正常排尿功能受损，极易发生一系列临床表现，如,尿崩、低钠血症,等，当病情严重时，可发展为肾功能衰竭。,研究表明：颈髓损伤患者出现尿崩症的时间为伤后,3-7d,尿量每日平均,4200mL( 3500-9700 mL),所有患者均出现低钠血浆,血钠平均,120 mmol/L,黄祖珍,.,颈脊髓损伤致尿崩症,22,例临床分析,J.,重庆医学,2011,40(4):375-376.,创伤性尿崩症的临床特点,病因,:,脑部创伤、手术损伤垂体和下丘脑,1.,暂时性尿崩症：术后第一天发生，数天内恢复,2.,持续性尿崩症：持续数周者可形成永久性尿崩症,3.,三相性尿崩症,(,垂体损伤,),：,急性期：尿量增加，尿渗压下降，持续,45,天。原因,为神经原性休克,(AVP,不释放,),中间期：尿量减少，尿渗压上升，约,57,天。此时,AVP,溢出损伤神经元,持续期,(,永久性尿崩症,),：神经元损伤,垂体柄损伤时三相性变化,外伤后立即出现尿崩症持续,7,10,天,显著多尿,加压素不适当增加,低钠以及需要禁水。,10,天后,尿崩症消失。,可能机制,1.,颈髓严重损伤后，全身血管因失去交感神经支配，血管舒张，循环血量减少，加之骨骼肌瘫痪后，小动脉后毛细血管、小静脉和静脉因失去肌肉支持而舒张，静脉回流减少，心室充盈减少，动脉血压降低，均可引起抗利尿激素,(ADH),分泌减少，最终出现多尿。,井永敏等,.,外伤性颈髓损伤患者早期并发症与损伤程度的相关性,J.,中国脊柱脊髓杂志,2012,22(10):999-1003,.,2.,低血压和低氧血症可导致垂体或下丘脑缺血缺氧暂时性功能障碍，使精氨酸加压素,(AVP),产生、运输、分泌受阻，产生尿崩症。,可能机制,黄祖珍,.,颈脊髓损伤致尿崩症,22,例临床分析,J.,重庆医学,2011,40(4):375-376.,3.,颈髓损伤后,BNP,和,ANP,水平升高导致低钠血症，血渗透压减低，抑制,ADH,的分泌。同时，,BNP,和,ANP,水平升高，也可直接抑制,ADH,的分泌，导致尿崩。,4.,其他：脊髓损伤多为高坠伤，间接导致颅脑的损伤，特别是垂体柄的损伤。,可能机制,颈脊髓损伤所致低钠血症,急性颈髓损伤尤其是高位颈髓损伤的早期在出现尿崩症的同时，往往会出现以血钠降低为主要表现的,低钠血症,，而且通常为顽固性，较难纠正。,低钠血症与尿崩相互影响。,关于低钠血症发生的时间文献报道不一。,一般认为（国外报道）：,从颈髓损伤到出现低钠血症的时间,:,6.4d-8.9 d;,颈髓损伤至血钠降低至最低水平的时间,:,8.7d-17.3d;,血钠降至最低到血钠开始回升的时间,:,21.8d10.2d;,患者出现低钠血症至低钠血症消失的时间,:,30.4d6.0d.,Peruzzi WT et.al. Hyponatremia in acute apinal cord injury. Crit Care Med.1994,22(2):252-258.,Gowishankar M ,et.al.Profound natriuresis, extracellular fluid volume contraction,and hypernatremia with hypertonic losses following trauma.Geriatr Nephrol Urol,1997,7(2):95-100.,国内报道：,平均出现低钠血症时间为伤后：,(5.31.6)d,，,出现低钠高峰时间为伤后：,(7.92.1)d,低钠持续时间：,(18.75.1)d,，,最低血清钠浓度为：,(112.73.8)mmol/L,。,发病机制存在争议。,目前对于其发病机制有两种学说：即,抗利尿激素分泌异常综合征,(SIADH),和,脑耗盐综合征,(CSWS),。,其他观点：颈髓损伤后,BNP,和,ANP,水平升高是低钠血症的主要原因之一。消化系统功能紊乱，胃肠对钠的吸收能力下降，以及使用速尿等利尿剂都可能引起低钠血症。,脊髓损伤所致低钠血症发病机制,SIADH:,是由于,ADH,分泌增多,导致体内水分增加,出现低钠血症,尿渗透压高于血渗透压,低钠而无脱水,中心静脉压增高的一种综合征。,(,水潴留、尿排钠增多,以及,稀释性低钠血症,),CSWS:,是由于尿钠丢失,导致低钠血症和细胞外液量减少,渗透压增高,中心静脉压降低伴随体重减轻的一种综合征。,(,低钠血症,和,脱水,),SIADH and CSWS,SIADH,引起的是低渗性低钠血症和高容量性低钠血症,尿渗透压高于血浆渗透压。并非真正缺钠。治疗原则：,限制入量而不是补钠,。,CSWS,是指继发于急、慢性中枢神经系统损伤,肾保钠功能下降,尿钠增多,血容量减少而引起的低钠血症。,治疗原则：补钠、补液。,SIADH and CSWS,1.,尿崩症指,AVP,严重缺乏或部分缺乏（中枢性尿崩症），或肾脏对,AVP,不敏感（肾性尿崩症），致肾小管吸收水障碍，引起多尿、烦渴、多饮、低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。,2.,神经,-,内分泌调节，其主要机制是受,AVP-V2R-AQP2,信号通路调节，维持渗透压及血容量平衡。,结 论,结 论,3.,颈髓损伤临床上常常是尿崩症与低钠血症同时存在，相互影响。,4.,颈髓损伤所致尿崩不是经典的尿崩症，多可为短暂性、部分性中枢性尿崩症，也可为肾性尿崩症、完全性、永久性尿崩症。机制不清，可能与植物神经紊乱、低血压、低血氧、,ANP,、,BNP,密切相关。,5.,脊髓损伤所致低钠血症通常为顽固性的，较难纠正。机制不清：两种学说：即抗利尿激素分泌异常综合征,(SIADH),和脑耗盐综合征,(CSWS),。两种学说的治疗原则完全不同。另外，同样可能与,BNP,、,ANP,相关。,结 论,结 论,4.,治疗上：激素替代治疗有效，可先使用短效的垂体后叶素，再改为长效的去氨加压素,DDAVP,。辅以其他抗利尿药物：氢氯噻氢、卡马西平、氯磺丙脲，辅助药副作用大。,5.,维持水盐电解质平衡，保护肾功能。,6.,积极治疗原发病。,谢谢,