促排卵药物教学教材课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,促排卵药物在,ART,中的应用,主 要 内 容,各种方案的临床应用,4.,3.,2.,1.,辅助生殖药物治疗的方案,促排卵,药物的分类,概 述,诱导排卵（,ovulationinduction,，,OI),：,对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。,控制性卵巢刺激,(controlledovarianstimulation,，,COS),：,以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。,辅助生殖技术,(assistedreproductivetechnology,，,ART),促排卵,药物的分类,抗雌激素类,克罗米芬,(CC),；,芳香化酶抑制剂,来曲唑,(LE),；,Gn,类,天然,Gn,和基因重组,Gn,；,促性腺激素释放激素类似物,(GnRHa)GnRH,激动剂,(GnRH,agonist,，,GnRH-a),及,GnRH,拮抗剂,(GnRH,antagonist,，,GnRH-A,),；,促排卵的辅助用药,:,口服避孕药,(OC,）、二甲双胍；,其他：多巴胺,(DA),受体激动剂,溴隐亭、卡麦角林和诺果宁等。,促排卵,药物的分类,抗雌激素类,克罗米芬,(CC),主要成分为枸橼酸氯米芬；,对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用；,服药当日，其抗雌效应表现为潮热，,3-5d,后表现为宫颈黏液和内膜改变；,与雌激素同用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。,促排卵,药物的分类,芳香化酶抑制剂,来曲唑,(LE),耐受性好，主要副作用：胃肠道反应。,促排机制可能为：,1,）阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘脑,-,垂体,-,性腺轴的负反馈抑制，导致,Gn,的分泌增加而促进卵泡发育；,2,）阻断雄激素转化为雌激素，从而增强,FSH,受体的表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子,-I(IGF-I),及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周通过,IGF-I,系统提高卵巢对激素的反应性。,促排卵,药物的分类,Gn,类,天然,Gn,和基因重组,Gn,天然,Gn,：从绝经妇女尿中提取的,Gn,，如人绝经促性腺激素,(hMG),、尿源件人卵泡刺激素,(uFSH),；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素,(uhCG),；,基因重组,Gn,：重组,FSH(rFSH),、重组促黄体生成素,(rLH),和重组,hCG(rhCG),。,促排卵,药物的分类,促性腺激素释放激素类似物：,GnRH-a,具有更好的稳定性，亲酯性大，与血浆蛋白的结合力提高，半衰期长。,分为短效制剂和长效制剂：短效制剂为每日使用，而长效制剂有,1,、,3,、,4,、,6,和,12,个月使用,1,次之分。,起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性。,一项包括,45,个随机对照试验,(RCT),共,7511,名妇女的,Meta,分析指出：,GnRH-A,方案和,GnRH-a,长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用,GnRH-A,的患者,OHSS,的发生率明显低于使用,GnRH-a,的患者，差异有统计学意义。,促排卵,药物的分类,促性腺激素释放激素类似物：,GnRH-A,促排卵,药物的分类,促排卵的辅助用药,:,口服避孕药,(OC,）,提前给予,OC,抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，避免,GnRH-a,开始用药时的意外妊娠；,利用,OC,调整月经周期的作用，选择促排开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。,促排卵,药物的分类,促排卵的辅助用药,:,二甲双胍,双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；,通过抑制体内,17,羟化酶的活性而降低体内雄激素水平；,PCOS,患者中，与安慰剂或不用药组比较，,ART,前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使,OHSS,的风险降低,70,-80,，可能通过影响颗粒细胞上,FSH,受体的表达及活性发挥作用。,辅助生殖药物治疗方案,OI,方案,(,配合,IUI,或指导同房试孕,),CC,芳香化酶抑制剂,Gn,COS,方案,GnRH-a,长方案,GnRH-a,短方案,GnRH-a,超短方案,GnRH-a,超长方案,GnRH-A,方案,OI,方案,CC,主要用于,:,PCOS,：一线促排卵治疗。,CC,诱导排卵妊娠多发生于治疗最初,3-6,个月，治疗超过,6,个月不推荐再用；,CC,成功诱导排卵,3-4,个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；,轻微男方因素时，建议诱导排卵配合,IUI,治疗；,黄体功能不足：对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行,CC,诱导排卵；,因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素。,CC,可有效改善排卵不良；,其它：不明原因不孕症、,EMsI,或,II,期等，,CC,有益于患者获得临床妊娠。,OI,方案,芳香化酶抑制剂主要用于：,PCOS,：现有的,Meta,分析和,RCT,研究结果显示，,LE,诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于,CC,，多胎妊娠率低于,CC,，出生缺陷无统计学差异，因此,LE,可能成为,PCOS,一线促排卵药物；,其它：对不明原因不孕症、,EMsI,期或,II,期，,LE,的疗效尚不明确。,OI,方案,Gn,包括,uhMG,、,rFSH,、,rLH,、,hCG,等。主要用于：,下丘脑,-,垂体中枢排卵障碍：,建议,FSH,与,LH,同时促排。推荐,hMG,为首选用药；建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；,PCOS,：,二线促排用药，应用于,CC,抵抗者,选择小剂量,FSH,递增方案：,起始量,50-75IU,d,；注射,14d,卵巢无反应，逐渐加量，,7d,为一观察期；递增量为前次剂量的,50%,；最大剂量不超过,225IU,d,；不建议超过,6,个排卵周期；,黄体功能不足：,临床经验性应用,Gn,治疗黄体功能不足；,因排卵不良导致的不孕：,先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；应用,Gn,可有效改善排卵不良，但需充分评估利弊后选择适宜剂量；,其它：,不明原因不孕症、,EMsI-II,期，配合,IUI,治疗有益于妊娠结局。,COS,方案介绍,GnRH-a,长方案,COS,中最普遍的方案。,GnRH-a,可使用短效制剂，也可选用长效缓释制剂。,2013,年,Cochrane,分析显示，这两种制剂的临床妊娠率和,OHSS,率无显著差别，但长效制剂的,Gn,用量更高，促排天数更长。,Gn,的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡、基础,FSH,和体表面积综合决定。,一般,35,岁：,225-300IU/d,启动；,30-35,岁：,150-225IU/d,或更低剂量启动；,30,岁：,112.5-150IU/d,启动。,用药,4-5d,后监测卵泡和,E2,水平。根据卵泡数、直径和,FSH,、,LH,和,E2,水平调整,Gn,用量。当,2-3,个主导卵泡直径达到,18mm,，平均每成熟卵泡,E2,达,200-300ng/L,时，注射,HCG5000-10000U,或,rHCG0.25g,，,36-38h,后取卵；通常,Gn,促卵时间为,10-13d,。,COS,方案介绍,GnRH-a,长方案,优点：,抑制早发,LH,峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵多，临床妊娠率稳定，可通过调整启动时间避免假日取卵。,缺点：,垂体降调节后的低雌水平导致围绝经期改变，以及黄体功能不足，,OHSS,的发生率增加，,Gn,用量、时间和费用均增加，治疗时间长。激动剂的激发作用可能会产生黄体囊肿。一般在使用激动剂,1,周后需复查有无囊肿。若囊肿在,2cm,左右，可进行穿刺引流并送病检。,2011,年,Meta,分析：与短方案和超短方案相比，长方案的获卵数更多，临床妊娠率更高，但使用的,Gn,量也更多。,COS,方案介绍,GnRH-a,短方案,利用,GnRH-a,的激发作用，月经第,2,日使用短效激动剂直至,hCG,日，第,3,日用,Gn,促排。,由于,GnRH-a,的激发作用持续几天，,Gn,促排的第,4-5,日监测时，,LH,水平仍可能高于基础值。,判断是否出现早发,LH,峰时应慎重，需结合孕酮水平分析。,在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；现多用于卵巢反应不良的患者。,COS,方案介绍,GnRH-a,超短方案,利用,GnRH-a,的激发作用，月经第,2,日使用短效激动剂，第,3,日用,Gn,促排卵，使用,Gn,的第,4,日停用短效激动剂。,大多应用于卵巢储备差的患者。,COS,方案介绍,GnRH-a,超长方案,月经第,2,日注射长效,GnRH-a,全量或半量，,28d,后注射第,2,次，,14d,后根据,FSH,、,LH,和,E2,水平、卵泡直径及数量启动,Gn,促排，或者在首次注射长效,GnRH-a,全量或半量,28d,后，使用短效,GnRH-a,的同时启动,Gn,促排。,改良超长方案：黄体中期使用长效,GnRH-a,半量，,14d,后再肌注长效,GnRH-a,半量，然后再等待,14d,后启动,Gn,促排。,该方案可能对,LH,抑制较深，需要补充,LH,或用,HMG,启动。,适用于,EMs,或反复着床失败患者，卵巢储备较少者慎用。,GnRH-A,方案,卵泡中晚期用,GnRH-A,抑制提前出现的,LH,峰，具有使用方便、促排时间短、用药少且无“,flare-up”,效应、不产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低,OHSS,等优点。,用药时机：,a),固定给药：在给予,Gn,超促排后第,5-7,日加用拮抗剂；,b),灵活给药：根据卵泡大小和,LH,水平加用拮抗剂，一般选择主导卵泡直径达,14mm,或者,LH10IU/L,时加用。,LH,添加：卵泡发育中晚期，当,LH1IU/L,或高龄,(,年龄,38,岁,),低反应患者可考虑加用,rLH75-150IU/d,。,COS,方案介绍,各种方案的临床应用,卵巢正常反应人群,年龄,35,岁；,卵巢储备功能正常,1.0-1.4g/L,抗苗勒管激素,(AMH)3.5-4.0)g/L,，,AFC,为,7-l4,个，基础,FSH10IU/L,；,既往无卵巢低反应或高反应的,IVF,周期取消史。,治疗方案：正常反应患者,COH,的目标是提高卵子质量，尽可能获得最佳的,IVF,结局。最合适的获卵数目为,5-l5,个，卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的,IVF,临床结局。,各种方案的临床应用,卵巢正常反应人群,GnRH-a,长方案：优于其它常规促排方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性。,GnRH-A,方案：其与激动剂长方案的妊娠结局相似。由于拮抗剂方案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，依从性好，因此越来越受到青睐。,各种方案的临床应用,卵巢高反应人群,年龄：年轻女性高反应者多，一般,4.5IU,预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；,月经周期：周期长的稀发者发生高反应的几率大；,对促排药物的反应：在既往的促排周期中有多卵泡,(,直径,12-14mm,卵泡,15,个,),发育，或采卵数目,18,个，或既往有,OHSS,发生。,各种方案的临床应用,卵巢高反应人群,常用治疗方案：,GnRH-A,方案：通常,Gn100-200IU/d,启动，超声监测卵泡生长速度以调节,Gn,用量，主张逐渐增量方案，一次增量,37.5-75.0IU,；可用,GnRH-a/,降低剂量,hcG(3000-5000IU),，即,GnRH-a+hCG,降量双扳机可防止卵巢过度刺激；,不成熟卵体外成熟,(IVM),方案：减少应用,Gn,的天数卵泡生长至,14mm,采卵、体外培养成熟后行,ICSI,；,微刺激方案：,CC+,小剂量,Gn/LE+,小剂量,Gn,。,各种方案的临床应用,卵巢低反应,(poorovarianresponse,，,POR),人群,至少满足以下,3,条中的,2,条即可诊断：,高龄,(40,岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；,前次,IVF,周期,POR,，常规方案获卵,3,个；,卵巢储备下降,(AFC5,7,个或,AMH10mm,的卵泡，,E,2,658.8-732.0pmol/L,；卵泡发育缓慢，由直径增长,l-2mm/d,减缓至,3d,内增长,2mm,。,降调节后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性,LH,是,SOR,的主要原因；卵巢储备不足、携带,LH,变异体、,GnRH-a,剂量过大等也是慢反应的成因。,各种方案的临床应用,卵巢慢反应人群的处理：,增加,FSH,剂量；,添加外源性,LH,；,进入周期前预处理：,如果选择,GnRH-a,垂体降调节长方案，可考虑应用半量长效针剂甚至,1/4-1/3,剂量，以防止对垂体抑制过深。当,LH1.0IU/L,时，也可考虑适当后推,Gn,使用时间；还可考虑启动,Gn,时即应用含有,LH,成分的制剂；,选用非降调节周期促排卵治疗：,当患者存在,SOR,病史甚至不良促排卵结局时，可以考虑更改方案。,预处理及辅助治疗,口服避孕药,二甲双胍,脱氢表雄酮,(DHEA),人重组生长激素,促排卵过程有张有弛；,综合评估患者生育功能，个性化治疗；,全面调整内分泌状态；,避免无指针的促排卵治疗；,在促排治疗中，关注患者的心理状态；,生殖内分泌的基础,+,临床经验！,