化疗所致血液学毒性及相关处理

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,关于化疗药物血液系统毒性及相关问题的探讨,1,化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但也有其相关毒副作用，主要表现为血液系统方面的骨髓抑制。,骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。,据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。,2,骨髓抑制定义,骨髓抑制：骨髓中的血细胞前体的活性下降。血细胞前体即为造血干细胞（HSC）。,血液里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的造血干细胞。血液里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的造血干细胞必须快速分裂。,放化疗以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑制。,3,血细胞生成简化模式图,4,血液形成1,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板,（100109/L-300109/L）,红细胞,（4.30-5.801012/L,3.80-5.101012/L）,网织红细胞,白细胞,（3.50109/L-9.50109/L）,从骨髓中释放,5,血液形成2,白细胞,吞噬细胞,粒细胞,中性粒细胞,（1.80-6.30109/L）,嗜酸性粒细胞,（0.02-0.52109/L）,嗜碱性粒细胞,（0.00-0.06109/L）,单核细胞,（血液）,巨噬细胞,（肝、脾、骨髓）,淋巴细胞,T细胞,（胸腺，细胞免疫）,B细胞,（骨髓，体液免疫）,6,骨髓抑制临床表现规律,粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降,血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻,红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显,7,骨髓抑制的诊断,多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板、血红蛋白等下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗前、中、后期可动态检测血常规了解相关血细胞数量来判断是否发生了骨髓抑制。,8,骨髓抑制的分级(据1979年WHO化疗毒副作用分级标准),9,骨髓抑制分级意义,它限定化疗疗程的间隔时间,理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3-4周进行一次,涉及对度骨髓抑制的处理,对于度和度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策,有助于及早发现骨髓抑制,根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的,10,骨髓抑制发生的有关因素,注：全身用药的毒性高于局部给药，一般表现为：动脉,静脉,肌注,腹腔,口腔,胸腔,11,化疗药物所致骨髓抑制特点,为剂量限制性,对粒细胞系影响最大，其次为血小板，而红细胞系由于半衰期长，因此所受影响有时不易察觉,随累积剂量的增加，骨髓抑制也逐渐加重，多数患者在化疗过程中骨髓毒性逐步加重，恢复时间逐渐延长，甚至无法恢复至正常,12,联合化疗的药物组合原则,所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率,20,以上,选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物,药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象,各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现,给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞,13,常见化疗药物的骨髓抑制特点,-1-,14,常见化疗药物的骨髓抑制特点-2-,15,常见化疗药物的骨髓抑制特点-3-,16,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,细胞周期特异性药,细胞周期非特异性药,按来源和药理学分,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,植物碱类,其它（铂类、激素）,对生物大分子的作用靶点分,抗肿瘤化疗药物的分类,17,化疗药物的细胞动力学分类,类型,作用对象,作用特点,代表药物,细胞周期,非特异性药物,主要杀伤包括,G,0,期在内的所有细胞,杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，,宜大剂量冲击治疗,烷化剂、抗肿瘤抗生素,等,细胞周期,特异性,药物,对增殖期某一时相的肿瘤细胞,有杀伤作用,杀伤作用缓慢，疗效与用药时间关系大，,宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服,G,1,期：L门冬酰胺酶、糖,皮质激素,S,期：抗代谢药为主,G,2,期：博莱霉素、平阳,霉素,M期：植物碱类为主,18,细胞周期模式图,1,19,细胞周期模式图,2,间期：又分三期,1.G1期：长短因细胞而异,2.S 期：一般为几小时,3.G2期：11.5小时,分裂期：需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需12小时,G0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂,20,S,期,G2,期,M,期,G1,期,静止期,G0,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,博莱霉素,长春碱类,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,自然死亡细胞群,化疗药物在细胞周期的作用点,21,化疗后白细胞减少的治疗,白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度及所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关,中性粒细胞减少的程度和持续时间及化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道,中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性,22,化疗后中性粒细胞下降的处理原则,推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、升白片等,粒细胞下降明显或合并发热或感染等给予抗菌药物,给予增强免疫治疗，必要时保护隔离,动态监测全血细胞计数,成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗菌药物治疗难以控制者（中性粒细胞40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），应减量使用,注意事项：,A.用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次、维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应暂停用药,B.治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加，通常会出现血清铁浓度下降，如血清铁蛋白低于100ug/L或转铁蛋白饱合度低于20%，应每日补充铁剂。叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效,37,肿瘤相关性贫血的治疗-2-,肿瘤相关性贫血是多因素参及发生的，,EPO,可纠正多数患者的贫血状态，但约,40%,的患者对,EPO,治疗无效,其因素很多，包括感染、出血、铁缺乏、溶血、营养不良、叶酸和维生素,B12,缺乏等,铁缺乏是贫血难以纠正的常见原因，包括铁储备不足和功能性铁缺乏。临床上对于难以纠正的肿瘤贫血患者应检测铁代谢指标，转铁蛋白饱和度低于,20%,或低色素性红细胞比例超过,10%,，应给予口服或静脉铁剂治疗,上消化道恶性肿瘤和严重营养不良的病人可能出现叶酸和维生素,B12,缺乏，在进行,EPO,治疗时补充这两种药物有助于提高这部分病人的治疗效果,EPO,的作用可能还及,EPO,受体活性有关，如,EPO,受体表达水平低下，则减弱,EPO,信号通路的活化作用，影响,EPO,的疗效,38,化疗所致骨髓抑制的中医药治疗,-1-,中药汤剂口服：,在辨证的基础上侧重应用补气养血、健脾益肾药物，如黄芪、党参、白术、茯苓、当归、地黄、枸杞子、菟丝子、女贞子、补骨脂、鸡血藤、黄精、阿胶等,白细胞降低：党参、黄芪、白术、当归、鸡血藤、枸杞子、菟丝子、补骨脂、石苇、女贞子,血小板减少：鸡血藤、当归、大枣、紫草、茜草、茅根、仙鹤草、旱莲草、丹皮、三七粉、花生衣,贫血：八珍汤、十全大补汤，加鸡血藤、首乌、阿胶、黄精、熟地,39,化疗所致骨髓抑制的中医药治疗,-2-,中成药口服剂型：,复方皂矾丸：皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣、核桃仁。,【用法用量】每次7-9粒，tid，饭后服。,【功能主治】温肾健髓，益气养阴，生血止血。用于再生障碍性贫血，白细胞减少症，血小板减少症，骨髓增生异常综合征及放疗和化疗引起的骨髓损伤、白细胞减少属肾阳不足、气血两虚证者。,益血生胶囊：阿胶、鹿角胶、龟甲胶、鹿血、熟地黄、白芍、当归、牛髓、紫河车、党参、黄芪、白术等22味。,【用法用量】每次4粒，tid。,【功能主治】健脾生血，补肾填精。用于脾肾两亏所致的血虚诸症，各种类型贫血及血小板减少症。,40,化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-3-,针灸疗法：,取穴足三里、三阴交、中脘、膈俞、血海、脾俞 、肾俞，采用艾灸或多补少泻针刺手法，每日或隔日,1,次,41,Thank You !,42,