弥漫性血管内凝血的诊治进展

,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/3,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,弥漫性血管内凝血,的诊治进展,2020/11/3,1,弥漫性血管内凝血,(,Disseminated Intravascular Coagulation,DIC),是一种在多种较严重疾病基础上发生的,临床综合征,。,本质,：,DIC,是一种广泛的、散在的微血管栓塞症。,主要病理变化,：,弥漫性毛血管微血栓形成和继发性纤维,蛋白溶解亢进。,以,血液高凝状态为始动和中心发病环节,，以广泛出血、微循环衰竭及多脏器功能不全为临床特征。,临床上分急性、亚急性和慢性,DIC,三类型，多发病突然，进展迅猛，表现复杂，预后凶险。,2020/11/3,2,因子,分子量,血浆中浓度,生物半寿期,功能,34,2000-4000,90,转变成纤维蛋白,参与止血,7.2,200,60,因子,a,催化、因子,变成纤维蛋白,5.3,启动和参与外源凝血,100,凝血反应中起“搭桥”作用,33,5-10,12-26,辅因子,4.8,2,6-8,因子,a,激活因子,X,和因子,200,10,12,辅因子,5.4,3-4,12,因子,a,激活因子,X,5.5,6-8,48-72,因子,Xa,激活因子,16,4,48-84,因子,激活因子,和激肽释放酶原,8,2.9,48-52,因子,a,激活因子和激肽释放酶原,32,25,3-5,催化纤维蛋白单体发生交联反应,激肽释放酶原,8.5,1.5-5,激活因子,高分子激肽原,11,7,6.5,辅因子,机体的凝血系统及功能,2020/11/3,3,机体的抗凝功能,抗凝系统包括细胞抗凝系统和体液抗凝系统。前者指单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血本酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体等的吞噬、清除作用。后者主要指血浆中的丝氨酸蛋白酶抑制物类物质,包括,:,抗凝血酶,-,（,AT-,）、补体,C1,抑制物、,1-,抗胰蛋白酶、,2-,抗纤溶酶、,2-,巨球蛋白、肝素辅因子,（,HC,）等。以蛋白,C,为主体的蛋白酶类抑制物质。组织因子途径抑制物。,2020/11/3,4,1,、丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用 血浆中丝氨酸蛋白酶抑制物类以抗凝血酶,-,为代表，由于诸多凝血因子（,F,、,F,、,F,、,F,、,F,、,F,、,F,）的活性中心均含有丝氨酸残基，即均属丝氨酸蛋白酶，因此，其抑制具有明显的抗凝作用。,2,、血栓调节蛋白（,TM,）,-,蛋白,C,（,PC,）系统 蛋白,C,（,proteinC,）是在肝脏合成的、以酶原形式存在于血液中的蛋白酶类物质。、,血栓调节蛋白（,Thrombomodulin:TM,）是内皮细胞膜上凝血酶受体之一。因此，,TM,是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子。,2020/11/3,5,3、组织因子途径抑制物 组织因子途径抑制物（ticcue factor pathway inhibitor，TFPI）是由276个氨基酸残基构成的糖蛋白。是十分重要的Fa抑制物，TFPI主要由血管内皮细胞合成。,2020/11/3,6,纤溶系统及其功能,纤溶系统主要包括纤溶酶原激活物、纤溶酶原、纤溶酶、纤溶抑制物等成分。其主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,纤溶酶原主要在肝、骨髓、嗜酸性粒细胞和肾脏等合成。可被纤溶酶原激活物水解为纤溶酶。,2020/11/3,7,纤溶酶原激活物的形成有两条途径：即内源性激性途径和外源性激活途径。前者主要是内源性凝血系统激活时，激肽释放酶，,Fa,、,Fa,以及产生的凝血酶均可使纤溶酶原转变为纤溶酶。另一途径即所谓外源性激活途径：组织和内皮细胞合成的组织型纤溶酶原激活物（,tPA,）和肾合成的尿激酶（,uPA,）也可使纤溶酶原转变为纤溶酶。,纤溶系统激活后产生的纤溶酶可使纤维蛋白（原）降解为纤维蛋白（原）降解产物。此外，纤溶酶是活性很强的蛋白酶，也能水解凝血酶、,FV,、,F,、,F,等，参与抗凝作用。,2020/11/3,8,体内还存在抑制纤溶系统活性的物质。纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）；补体C1抑制物；2抗纤溶酶；2巨球蛋白。,血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用,2020/11/3,9,纤溶系统被激活的机制,激肽释放酶原,a,、,f,激肽释放酶,激肽原,缓激肽,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原,前激活物,纤溶酶原激活物,t-PA,，,u-PA,纤维蛋白,FDP,FDP,具有很强的纤溶,和抗凝血作用,纤溶酶生成增多,2020/11/3,10,血管内皮细胞（VEC）不但是血液与组织间的屏障，而且还参与以下功能:,产生名种生物活性物质;调节凝血与抗凝功能;调节纤溶系统功能;调节血管紧张度;参与炎症反应的调解;维持微循环的功能等。,2020/11/3,11,血管内皮细胞的结构和功能正常在调节凝血、抗凝和纤溶过程中具有重要作用。主要表现在：,1,、,VEC,及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达,TF,。因而不,会使凝血系统启动。,2,、,VEC,可生成,PGI2,、,NO,及,ADP,酶等物质，扩张血管、抑制血小板的活化、聚集等。,3,、,VEC,可产生或促进,tPA,、,uPA,等纤溶酶原激活物，促进纤溶过程。,4,、,VEC,的抗凝作用：,VEC,可产生,TFPI,，抑制外源性凝血系统的,启动。,VEC,表面可表达,TM,，通过,TM-PC,系统产生抗凝作用。,VEC,表面表达肝素样物质并与,AT-,结合产生抗凝作用。,2020/11/3,12,总之，机体的凝血、抗凝、纤溶系统、及至血浆中的激肽、补体系统之间的相互作用，密切协调，使机体既可保证止血功能，同时又避免凝血作用的扩大和维持血流通畅。在这一复杂的相互作用中关健是凝血酶受体（TR）结合，调节这些细胞的凝血、抗凝和纤溶等功能。,2020/11/3,13,内源性凝血系统,外源性凝血系统,表面接触,X,纤溶过程,纤溶酶原,纤溶酶,XIIa,激肽释放酶,纤维蛋白,纤维蛋白单体,可溶性纤维蛋白,FDP,稳定性纤维蛋白,Ca,2+,Ca,2+,激肽释放酶,激肽释放酶原,XIIa,XI,XIa,IX,IXa,VIII,Ca,2+,PF3,XII,组织损伤,释放,VII,Ca,2+,组织因子（,III,）,凝血酶原,凝血酶,Xa V Ca,2+,PF3,凝血酶原激活物,凝血与纤溶系统,原,2020/11/3,14,纤溶系统,凝血作用增强,抗凝血机制减弱,纤溶系统功能障碍,DIC,抗凝血,凝 血,2020/11/3,15,病因和发病机制,基础疾病,诱发或加重因素,发病机制,2020/11/3,16,（一）易致,DIC,的基础疾病,临床上多种疾病都可导致,DIC,的发生，但主要有：,1、,严重感染,：发生率30-40%。常见的有：重症病毒性肝炎、流行性出血热、感染性休克、败血症等。,2、,恶性肿瘤,：发生率为24-34%。常见者为急性白血病、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、绒癌等。,3、,病理产科,：发生率4-12%。常见于感染性流产、羊水栓塞、过期妊娠、胎盘卒中、胎盘早期剥离。,2020/11/3,17,4、,手术创伤,：发生率1-5%。多见于大面积烧伤、肢体挤压综合症、胆道手术、器官移植、颅脑手术、麻醉意外等。,5、,医源性疾病,：发生率高达4-8%，如药物、激素（孕激素）、某些生物酶制剂、纤溶酶抑制剂等。,6、其他：心血管疾病（如巨大血管瘤、血管内皮瘤等）、结缔组织病、肺心病等也是易致,DIC,的常见基础病。,2020/11/3,18,DIC,的发病机制,一、 血管内皮细胞广泛损伤,损伤因子：,细菌及内毒素、病毒、螺旋体、抗原抗体复合物、 缺血、缺氧、 酸中毒、高温,损伤部位：,血管内皮细胞,损伤结果：,胶原暴露，,因子激活，内源性凝血系统激活,2020/11/3,19,DIC,的发病机制,二、 组织严重破坏,病因：,大面积组织损伤（严重创伤、挤压伤、烧伤）产科意外（胎盘早期剥离、宫内死胎滞留）外科大手术后、恶性肿瘤、实质性脏器坏死,结果：,大量组织因子释放，启动外源性凝血系统,2020/11/3,20,三、血细胞大量破坏,红细胞,病因：,恶性疟疾、异型输血、溶血性贫血,损伤细胞：红细胞破坏，释放磷脂和,ADP,后果：磷脂可直接促凝或促进血小板释放凝血物质,ADP,可促进血小板聚集和释放,2020/11/3,21,白细胞,病因：,严重感染、体外循环、早幼粒细胞性白血病,损伤细胞：,白细胞破坏，释放大量组织因子,后果：,启动外源性凝血系统,2020/11/3,22,血小板,血小板所含的促凝物质,PF3:,激活因子,X,，参与组成凝血 酶原激活物,PF4:,中和肝素，使可溶性纤维蛋白复合物沉淀,PF2:,促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白,PF1:,可能就是因子,V,2020/11/3,23,四、其他促凝物质入血,大分子颗粒：,羊水内容物、免疫复合物、癌细胞 、细菌等，可激活,XII,因子,胰蛋白酶：,使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。,2020/11/3,24,血管内皮损伤,血小板、红细,胞破坏过多,蛇毒,组织损伤,中性粒细胞损伤,内凝系统,凝血酶原,激活物,外凝系统,激肽,释放酶,激肽释,放酶原,凝血酶原,凝血酶,血小板聚集,纤维蛋白原,纤维蛋白,（高凝状态）,微血栓形成,纤维蛋白溶酶原,纤维蛋白溶酶,激活物,（血液，组织）,纤维蛋白降解产物,破坏凝血因子,（低凝状态）,多发性出血,血小板减少,大量凝血因子消耗,XII,XIIa,III,弥漫性血管内凝血的发生机制,2020/11/3,25,DIC,的诱发因素,单核吞噬细胞系统功能降低,血液高凝状态,肝功能降低,其他,2020/11/3,26,单核吞噬细胞系统功能障碍,单核巨噬细胞系统的功能,：清除循环血液中的凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶、,FDP,及其它促凝物质,功能障碍的原因,：,功能封闭,大量吞噬细菌、内毒素和坏死组织,功能抑制,长期应用肾上腺皮质激素,后果：,凝血和纤溶系统动态平衡被破坏，诱发,DIC,。,2020/11/3,27,血液高凝状态,损伤血管内皮，启动内源 性凝血系统；,肝素活性下降，生理性抗凝机制减弱,促进血小板聚集，促凝物质释放增加,缺氧和酸中毒,妊娠：血小板及多种促凝物质增加，抗凝血物质减少。,药物使用不当：不适当应用抗纤溶酶抑制剂,2020/11/3,28,肝功能降低,产生的抗凝物质减少,对已激活的凝血因子的灭活作用减弱,释放组织凝血活酶样物质,结果：,加剧和促进,DIC,发生,2020/11/3,29,毛细血管血流缓慢,休克、低血容量、低血压、,心力衰竭、高粘血症,常见于休克：血流减慢，红细胞和血小板聚集导致微血栓形成。,2020/11/3,30,临床表现,2020/11/3,31,（一） 基础疾病的症状和体征,（二）多发性出血倾向,发生率85-100%，出血部位和程度不一，以皮肤粘膜出血最为常见，轻者可仅有出血点，典型者表现为广泛瘀斑或血泡，伤口或注射部位可呈大片瘀斑。重者出现内脏出血，如呕血、黑便、咯血、血尿等，颅内出血是,DIC,的重要死亡原因。,手术切口或穿刺部位持续渗血、分娩和产后出血不止或流出的血液不凝或凝块很小是,DIC,病人重要而十分常见的,特征性表现,2020/11/3,32,（三）微循环衰竭,低血压和休克发生率50-80%。,（四）微血管栓塞,发生率50-75%。表浅部位表现为肢端紫绀、皮肤灶状栓塞性坏死、粘膜的斑片状坏死脱落及溃疡形成；深部组织表现为程度不等的脏器功能不全。,需指出的是由于是微血栓弥漫性分布在脏器内，即使,最现代化的影像学检查也未必有阳性结果,（五）微血管病性贫血,表现为迅速进展的贫血，可伴有黄疸，发生率25%。,2020/11/3,33,实验室检查,实验室检查是确诊,DIC,的重要依据，也是近年来,DIC,研究发展最快的领域。,DIC,是一个,动态过程，,当出现血小板减少、,PT,延长、纤维蛋白原减少、,FDP,升高、3,P,试验阳性时，,DIC,已经发展到了中晚期（即血小板、凝血因子的消耗性减少和纤溶亢进）阶段，这时往往已失去了治疗的最佳时机，使治疗变得困难而复杂，治愈率明显降低，因而近年来把凝血和纤溶过程中产生的一些分子进行检测，提出了前,DIC（pre-DIC）,的概念，使,DIC,得以早期诊断。,2020/11/3,34,（一）、凝血及抑制系统,1、凝血酶原片段1+2（,F,1+2,）,F,1+2,是凝血激活过程中由因子,Xa,复合物水解凝血酶原而产生的活性多肽片段，是反映凝血酶生成的最敏感和特异的指标，对于,pre-DIC,的阳性诊断率97%。,该物质血中浓度的增高是,DIC,血管内血栓形成的早期诊断指标。虽然也见于恶性肿瘤、严重感染、动静脉血栓、心脑血管梗塞等，,但,F1+2,的增高说明机体处于高凝状态，属于抗凝疗法的适应症,。,2020/11/3,35,2、凝血酶抗凝血酶复合物（,TAT）,抗凝血酶（,AT-），,是人体血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质。当体内凝血系统激活导致凝血酶生成增加时，,AT-,即与凝血酶以1：1摩尔相结合形成,TAT，,从而使80%的凝血酶灭活，故,TAT,直接反映凝血酶生成的情况。,TAT,的检测在,preDIC,的诊断中有特别重要的价值，阳性诊断率9598%，敏感性88%，特异性63% ,对抗凝疗法的疗效判断有用,。,2020/11/3,36,3、纤维蛋白肽,A（FDA）,FDA,是凝血酶作用于纤维原转变成纤维蛋白过程中释放出的一种肽。,F,1+2,反映的是凝血酶生成的量，,TAT,反映的是,AT,阻碍凝血酶原作用，而,FPA,则反映凝血酶对纤维蛋白原的作用。,FPA,对,prcDIC,的阳性诊断率为89.5%。,2020/11/3,37,4、可溶性纤维蛋白单体复合物（,SFMC）,纤溶酶原经凝血酶水解释放出,FPA,和,FPB,后转变成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体与纤溶酶作用生成的,FDP,结合后形成,SFMC，,因此,SFMC,是凝血酶和纤溶酶同时存在的可靠证据，对于,preDIC,阳性诊断率为87%，敏感性为91%，特异性83%。,3,P,试验测定敏感度在纤维蛋白单体50,ug/ml,时才可阳性，而目前红细胞聚集法在纤维蛋白单体2.5,ug/ml,即可阳性。血中测出,SFMC,提示凝血酶生成后已导致纤维蛋白原向纤维蛋白转化，并,进入继发性纤溶初级阶段,。在,DIC,等血栓性疾病早期,SFMC,阳性。,2020/11/3,38,5、抗凝血酶（,AT）,抗凝血酶是人体血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质，它可与凝血酶结合形成,TAT，,也可与肝素结合，当与肝素结合后，其抗凝血酶活性提高1000倍。,DIC,时,AT,消耗性减少，当其活性60%时，肝素几乎不能发挥抗凝作用，,通常把,AT-III,作为决定肝素是否见效的指标.,但应注意在肝病的蛋白质成功能障碍或肾病综合征所致,AT,从肾病漏出时，,AT-,的浓度也降低.,2020/11/3,39,（二）、反映血小板激活的分子标记物,主要包括,血小板球蛋白（,TG）。,血小板第4因子（,PF,4,）、,血小板颗粒膜糖蛋白140（,GMP140）、,血小板凝血酶致敏蛋白（,TSP）、,血栓烷,B,2,（TXB,2,）。,血小板活化是,DIC,主要的始动因素之一，,DIC,时血小板粘附、聚集、释放、参与血栓形成，结果血小板减少，但数目的变化不能在血小板被激活的早期阶段反映出来，待血小板减少后丧失了抗血小板聚集治疗的时机，而血小板被激活分子标志物对,DIC,早期诊断意义重大。,DICTG,和,PF,4,比例增高（当使用肝素时，,PF4,从血管壁释放出来，血液浓度也增高）。,2020/11/3,40,（三） 反映血小板和凝血因子消耗的指标,血小板计数 绝大多数,DIC,病人血小板有不同程度的降低，若进行性减低意义更大。对原发病（肝硬化、急性白血病等等）已有血小板减少者，单次检查意义不大，应进行,动态观察,。,2 纤维蛋白原测定,DIC,早期病人纤维蛋白原增高，中晚期则降低，低于1.5,g/L,特别是,进行性降低,对诊断更有意义。由于纤维蛋白原的早期增高和机体的代偿作用，有报告只有24%的病人纤维蛋白原减少。,2020/11/3,41,3 凝血时间（,CT）,在,DIC,早期高凝状态和血栓形成时，,CT,往往缩短至5分钟以内，甚至采血时血液在针管内即凝固。此种现象对诊断早期,DIC,极有帮助。,DIC,中晚期，血液呈低凝状态，,CT,明显延长，甚至不凝。,4 凝血酶原时间（,PT） DIC,中晚期因凝血酶原、纤维蛋白原、因子,V、VII、X,消耗性减低，85%-100%的病人,PT,延长，但早期病人可缩短。,2020/11/3,42,5 凝血酶凝固时间（,TT）,由于纤维蛋白原减少、肝素样抗凝物质和,FDP,增多，,DIC,病人,TT,明显延长，发生率62%-85%。延长超过5秒对诊断有意义。但由于该试验不易标准化， 用于,DIC,诊断有减少甚至弃用之倾向。,6 活化部分凝血活酶时间（,APTT） DIC,时,APTT,延长，发生率60%-70%，延长10秒以上对,DIC,有诊断价值。,7 因子,VIII,及其它因子测定,DIC,时因子,VIII：C,降低、,vWF:Ag,升高、,VIII：C/vWF:Ag,比值降低。,VIII：C,降低对诊断肝病合并,DIC,具有重要意义。,2020/11/3,43,（四）、纤溶及其抑制系统,1、,FDP,和,D,二聚体（,Ddimer）,纤维蛋白原的分解过程为原发性纤溶，纤维蛋白的分解过程称为继发性纤溶，其降解除产物主,FDP,和,D,二聚体，可见,D,二聚体是鉴别原发性纤溶和继发性纤溶的关键指标，被认为是诊断最有价值的指标之一。,2、纤溶酶抗纤溶酶复合物（,PIC）,纤溶酶形成后很快被,2,纤溶酶抑制物中和,PIC。PIC,的半衰期仅数小时，正常人血中不存在此物质，,PIC,的测出证明纤溶反应的存在。,2020/11/3,44,硫酸鱼精蛋白副凝试验（3,P,试验）,纤溶酶原测定,优球蛋白溶解时间:,优球蛋白溶解速度反映了纤溶酶活性，正常大于120分钟。,DIC,时本试验阳性率低，仅18-42%。,DIC,早期该试验阴性，晚期病人，由于纤溶酶原消耗殆尽，该试验也可转为阴性。,6 其他:,2020/11/3,45,（五）、血管内皮系统,近来研究证实，血管内皮系统分泌的生理性物质参与血小板的激活、血液凝固以及纤溶系统的调节，甚至被认为是上述三大系统的调节中心。内皮细胞受损时，上述三大系统调节障碍，从而导致,DIC,的发生和发展。血管内皮主要5种抗血栓活性物质：血栓调节（,TM）、TMPI、PGI,2,、,类肝素、,tPA。,其中,TM,为独立的血管内皮损伤的标记物，,DIC,时（特别有脏器功能不全时）,TM,明显增高。,故,TM,在,DIC,的诊断、预后和发病中的意义近来倍受重视,2020/11/3,46,六 其它,1. 外周血涂片见红细胞碎片，棘形、三角形、不规则形等畸形红细胞增多，对,DIC,诊断有重要价值。,2.,DIC,患者常有肝功异常、肾功异常以及心、肺功能改变等继发性异常。,2020/11/3,47,DIC,的诊断,2020/11/3,48,DIC,诊断的一般标准,1、存在易致的基础疾病，感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。,2、有下列两项以上临床表现：,严重或多发行血倾向；,不能用原发病解释的微循环障碍或休克；,广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、,脱落及溃疡形成；或不明原因的肺、肾、脑,等脏器功能衰竭；,抗凝治疗有效。,3、试验检查符合下列条件,2020/11/3,49,（1）、同时有下列三项以上试验异常,血小板计数10010,9,/,L（,白血病、肝病1 。,该型除抗凝和补充疗法外，抗纤溶治疗较为重要。,2020/11/3,64,五 鉴别诊断,DIC,主要与下列疾病鉴别:,1.原发性纤溶,2.严重肝病（不伴,DIC）,3.TTP,4.原发性抗心磷脂抗体综合症（,PT,不延长）,2020/11/3,65,DIC,的治疗,2020/11/3,66,DIC,治疗的原则是序贯性、及时性、个体性和动态性。治疗包括抗血凝治疗、血小板及凝血因子补充、纤溶抑制治疗及溶栓治疗等。即往主张综合应用，而且前多采用序贯疗法，即按上述顺序逐项治疗。在前一项治疗未获满意疗效时，再行下一步治疗。,2020/11/3,67,（,一 ）基础疾病的治疗和病因消除对于防止及终止,DIC,至关重要。,但在治疗原发病时应避免因处置不当促进或加重,DIC,（二）抗凝疗法,抗凝疗法是终止,DIC,病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血抗凝平衡的重要措施。,2020/11/3,68,肝素治疗,2020/11/3,69,适应症,肝素仍是目前,DIC,抗凝治疗的最重要药物。所有,DIC,都是肝素应用的适应症，应早期应用。不过感染性,DIC、,肝病,DIC,及新生儿,DIC、,感染性,DIC,等对肝素的应用尚存在争论。,2020/11/3,70,禁忌症,封闭器官出血如颅内、脊髓、心包等出血,为绝对禁忌症,1、手术后损伤创面未经良好止血者：,2、近期内大咯血或上消化道出血；,3、蛇毒所致,DIC,等,为其相对禁忌症。,4、严重感病时,5、先天性或获得性血友病,2020/11/3,71,制剂、剂量和用法,目前应用的主要有肝素钠和肝素钙。与肝素钠比较，肝素钙有较高抗,Xa,活性、有较低的血浆浓度和出血副作用,肝素用量以前强调要达到肝素化，即肝素用量要使,APTT,达正常的.5倍，所需剂量差异很大，为900070000,u/d。,目前主张除心脏外科手术、羊水栓塞等少数情况外，肝素的用量趋向小剂量，即6000-12000,u/d（5-15u/kg/h）,或更小。此剂量肝素对,APTT,无影响或一般不超过正常的1.5倍，一般不需要监测。,2020/11/3,72,剂量和用法,小剂量用药的理论依据是：,肝素,AT,复合物的最初靶点是,Fxa，,因子,Xa,在凝血过程中有“放大”作用,，,抑制凝血程序的,FIa,阶段比抑制凝血酶（,a）,阶段所需量少的多。,小剂量肝素可发挥补体作用。,小剂量肝素可增加单核巨噬系统的功能。,肝素在体内有再利用现象,DIC,时因血小板减少，其抗肝素活性减弱，人体对肝素更为敏感；,DIC,时肝、肾功能衰竭，体内半衰期延长,2020/11/3,73,肝素用量的分级：微剂量10-25,mg/,日；小剂量50-120,mg/,日;中剂量300,mg/,日以下；大剂量300,mg/,日；超大剂量500,mg/,日。有研究表明，,DIC,时每天只6,mg,肝素就可以抑制凝血酶的作用，控制,DIC,的进展，但肝素用量需根据,DIC,的,急缓,、,严重程度和实验室动态监测，及时调整用量。,2020/11/3,74,常规肝素的用量：急性,DIC,每日100-300,mg，,每6小时用量不超过50,mg。,根据病情可连续应用3-5天，值得注意的是，肝素持续应用使,AT-,消耗性减少，如,AT-,尚未恢复就停用肝素有增加血栓的危险。,2020/11/3,75,低分子量肝素与常规肝素相比，可直接激活,a,而较少依赖,AT-；,对凝血酶原的激活作用弱，较少导致血小板减少，抗凝作用较强而出血并发症少。近年来得到广泛应用，常规剂量为0.751.5,mg/kg/,日，连用5天。有研究表明0.75,mg/kg/,日更为安全有效。,既往肝素强调持续静脉滴注，近年来多主张每6小时一次皮下注射，单位循环不良适应静脉持续滴注,低分子量肝素目前多用皮下注射,。,近来发现肺内给药一次（15000-20000,u）,可保持低强度抗凝7-10天，故推荐每周一次超声雾化吸入疗法用于预防。,2020/11/3,76,应用肝素的时间以病因是否祛除、病情是否控制等而决定。一般用药5-7天，逐渐减量以至停药,2020/11/3,77,肝素治疗的血液学监测,应用肝素后6小时检测的,APTT,比对照组延长1.5倍为宜；试管法凝血时间（,CT）,较对照组延长1倍为宜，,CT,超过30分钟提示肝素过量，可停药或换用其它抗凝剂。肝素剂量过大导致出血者可用鱼精蛋白缓慢静脉注射，理论上1-1.5,mg,鱼精蛋白可中合肝素1,mg，,通常中和最后一次的肝素量即可,。,2020/11/3,78,肝素治疗的有效指标,出血明显改善，休克、脏器功能衰竭得,以恢复，实验室异常改善或恢复正常。,肝素治疗无效者应考虑,基础疾病或诱因未消除或未控制；,肝素应用不当，如应用太晚、剂量,太小、疗程不足、或过量；,病程进入纤溶亢进期而抗纤溶治疗弱,休克期过长，并发症过重等。,2020/11/3,79,2其它抗凝剂及抗血小板药物,1）复方丹参注射液：在,DIC,治疗中本药疗效肯定、安全、无须严密血液学监护，无明显不良反应，既可与肝素合用以减少肝素用量，也可在慢性,DIC、,疑似,DIC,病例以及缺乏确诊及血液学监测实验条件下作为主要抗凝剂单独使用。用法为20-40,ml,加入100-200,ml,葡萄糖液内快速静脉滴注，每日2-4次，可连用3-5日。,2020/11/3,80,2）低分子右旋糖酐；,本药具有抗血小板聚集补充血容量和疏通微循环作用，可作为,DIC,的辅助治疗。用法为每日500,ml，,静脉滴注，可连用3-5天。,2020/11/3,81,3）,AT-；AT-,既加速、加重,DIC,病理过程，也与肝素抗凝作用有关。用法为：1500-3000单位，每日2-3次可连用5-7天。如无,AT-,制剂，可用新鲜全血或血浆代替，一般以每毫升全血和血浆分别含,AT- 1,单位和2单位,。,AT-III,的用量=（期望达到活性- 实际检测活性）0.6体重（,kg）。,一般认为，第一天剂量为1000,u，,第二天减半，5天为一个疗程，每天或隔天测定,AT-III,活性，以其实际活性调节,AT-III,用量。,2020/11/3,82,水蛭素（,Hirudin）,水蛭素为特异性的凝血酶抑制剂。天然水蛭素为含65个氨基酸的蛋白质，近年来基因重组水蛭素（,r-HIR）,的成功，使临床应用日趋广泛。水蛭素能和凝血酶以高亲和力形成共价键的1：1复合物，有效抑制凝血酶的活性。有报道,r-HIR0.005mg/kg.h,静脉滴注，疗程4-9天，约80%有效。本品皮下注射后生物利用度高，半衰期为1-2小时，毒副作用小，作用不依赖,AT-III，,出血并发症少，少有过敏反应,2020/11/3,83,脉酸脂,脉酸脂是一种合成的蛋白水解酶抑制剂，对,Fxa,和,IIa,有强大抑制作用。本品为一良好的抗凝剂，可单独或与肝素联合应用。剂量：1000-2000,mg/d，,静脉滴注，每日2次，710天为1疗程。,2020/11/3,84,(三）血小板及凝血因子的补充,DIC,治疗中补充血小板及凝血因子有“火上浇油”导致,DIC,加重和复燃之虑，因而仅用于：有消耗性减少的确凿证据或经病因和抗凝治疗，,DIC,未良好控制者。血小板悬液输注用于血小板低于2010,9,/,L，,疑有颅内出血或脏器出血广泛而严重的,DIC,患者，输入剂以使血小板在5010,9,以上为宜，一般每24小时不少于10,u,。,新鲜血浆或全血可提供除组织因子以外的所有凝血因子。,2020/11/3,85,有学者发现，45分钟内输入新鲜血浆 1000,ml，,可使因子从20%提高到100%，纤维蛋白原提高到1.0,g/L,以上，为防复燃一般每100毫升血浆加用肝素 500-1000单位，每100毫升全血加用250-500单位。,纤维蛋白原用于急性,DIC,有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者，首次剂量2.0-4.0,g，,静脉滴注可重复使用以使血浆纤维蛋白原升至1.5,g/L,以上为准。由于纤维蛋白原半衰期较长，一般可3天用药一次。,因子,VIII,浓缩制剂和凝血酶原复合物一般用于肝病并发,DIC,者，每次200,ml,稀释后约30分钟静脉滴注。,2020/11/3,86,（四）纤溶抑制剂,按现代观点，此类药物不宜常规使用，其主要适应症有：,有明确纤溶亢进的证据,DIC,晚期继发性纤溶亢进为出,血的主要原因者。,恶性血液病(,M3),导致的,DIC,应,适当放宽适应症,2020/11/3,87,（五）溶栓治疗,DIC,中，晚期多有继发性纤溶亢进，因而一般不需溶栓治疗，仅用于有明显栓塞的临床和实验室依据及脏器功能不全表现突出者。,2020/11/3,88,（六）糖皮质激素,一般不宜常规使用，使基础疾病需糖皮质激素治疗，感染所致,DIC（,已应用有效抗感染措施者）及并发肾上腺功能不全者可考虑应用。,2020/11/3,89,多谢！,2020/11/3,90,