晚期肝癌靶向治疗

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中山大学附属第五医院,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中山大学附属第五医院,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,晚期肝癌靶向治疗,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,1,、现状,2,、索拉非尼临床应用,3,、索拉非尼联合,TACE,4,、索拉非尼术后辅助治疗；,5,、索拉非尼与化疗的联合应用；,6,、其它靶向药物的研究进展,2,中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率,:34.7/100,000,（,292,966,例）,女性发病率,:13,.7/100,000,（,109,242,例）,男性死亡率,:34.1/100,000,（,226,830,例）,女性死亡率,:13,.1/100,000,（,105,249,例）,占全球病人的,55%,BCLC,分期是目前优选的肝癌分期系统,分期系统,肿瘤数量,/,大小,侵袭血管,肝脏功能*,肿瘤转移,体力状况,治疗建议,TNM,Okuda,JISS,CLIP,BCLC,CUPI,ALCPS,TNM =,肿瘤,-,区域淋巴结,-,转移,; JISS =,日本综合分期系统,Japanese Integrated Staging System;CLIP =,意大利肝癌评分系统,Cancer of the Liver Italian Program;,BCLC =,巴塞罗那临床分期,; CUPI =,香港中文大学预后指数,Chinese University Prognostic Index,综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态,唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统,具有良好预测价值，全球广为接受和认可,系统性治疗或临床研究,系统性治疗,化疗,:,取得可喜进步,激素治疗、奥曲肽治疗：失败,免疫疗法：探索中,分子靶向治疗如何？,中国,HCC,患者和医生的理念：,全身化疗“不受欢迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更愿意选择传统中药治疗，期待“奇迹”的发生。,化疗不受欢迎的理由,令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发,肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳,肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种,全身系统治疗的新希望,靶向治疗,在,HCC,中,，靶向治疗药物主要有以下几类,：,抗,EGFR,药物：吉非替尼,(Ge,fitinib),、厄洛替尼,(Erlotinib),、,西妥昔单抗,(Cet,uximab),等,抗血管生成药物：贝伐单抗,(Bevacizu,mab),、沙利度胺,(Thalidomide),、恩度,(Endostar),多靶点抑制剂：索拉非尼,(Sorafenib),、舒尼替尼,(Sunitinib),等,Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,1,、现状,2,、索拉非尼临床应用,3,、索拉非尼联合,TACE,4,、索拉非尼术后辅助治疗；,5,、索拉非尼与化疗的联合应用；,6,、其它靶向药物的研究进展,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,1,、现状,2,、索拉非尼临床应用,3,、索拉非尼联合,TACE,4,、索拉非尼术后辅助治疗；,5,、索拉非尼与化疗的联合应用；,6,、其它靶向药物的研究进展,SHARP,和,ORIEN,TAL,索拉非尼治疗晚期,HCC III,期临床,SHARP,研究和,Orien,tal,研究，均为随机、,双盲、平行、对照、全球、,多中心、,期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效,及安全性,SHARP,研究,索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球,III,期、随机、安,慰剂对照临床试验,Oriental,研究,索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区,(,中国大陆占,2/3,的病例,)III,期、随机、安慰剂对照临床试验,生存率,生存率,SHARP,和,ORIEN,TAL,索拉非尼显著改善患者,OS,时间,(,天,),200,300,400,500,600,索拉非尼,中位,月,安慰剂,中位,月,风险比,0 100,索拉非尼,中位,月,安慰,剂,中位,月,时间,(,周,),1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.,2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,风险比,(95% CI: 0.55, 0.87),8 16,SHARP,试验,1,Oriental,试验,2,终点指标,SHARP,Sor vs Placebo,ORIENTAL,Sor vs Placebo,EACH,FOLFOX 4 vs DOX,m OS (mo,，,HR),10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87),6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93),6.47 vs 4.90,m PFS,(mo,HR),5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74),2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79),2.97 vs 1.80,RR (% ),2.3 vs 0.7,3.3 vs 1.3(0.36, 6.13),8.70 vs 2.76,DCR (% ),73.3 vs 67.7,53 vs 16,53.26 vs 32.62,与索拉非尼,研究的,终点指标,比较,不可切除的,HC,C,医生决定给,予索拉非尼治,疗,预,期生存,时间,8,周,签,署患者知情同意,书,符合索,拉非尼适,应证,N=3276,观,察终点,安全性,疗,效,OS,TTP,PFS,CR,PR,SD,GIDEON,研究,GIDEON,研究是一项全球,多中心、开放性非干预研究,主要目的是评估在实际临床实践条件下索拉非尼治疗肝癌的安全性,GIDEON,研究：,提供肝癌治疗模式与结果方面的信息,提供不符合索拉非尼临床试验纳入标准的患者数据,更深入理解临床实践,GIDEON,研究：,可帮助解释不同地区的结果差异,GIDEON,研究,第一次中期分析计划于,500,例患者治疗后随访,4,个月时进行,索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉非尼治疗的患者根据每个医生的通常做法进行随访,共计招募,511,例患者（,140,个试验单位）,本次报告包括,479,例患者（安全人群）,包括预先计划的亚组分析结果,GIDEON,第一次中期分析,地区性分组结果,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),患者数目,占总数,%,100,35,4,30,24,7,男,/,女, %,82/18,86/14,90/10,87/13,77/23,47/53,平均年龄,岁,(,范围,),61,(18-89),55,(20-86),70,(57-89),67,(23-88),63,(31-84),65,(18-87),ECOG,体能状态, %,0,1,38,42,31,47,71,29,48,35,35,37,16,69,患者基线特征,%,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),TNM IV,期,35,50,43,28,27,13,BCLC C,期,53,74,24,51,37,28,Child-Pugh,评分,A,B,C,58,28,2,60,26,1,76,19,0,70,21,1,41,35,7,44,47,0,CLIP,评分,4-6,14,20,5,10,13,9,CLIP,：,Cancer of the Liver Italian Program,；意大利肝癌评分系统,患者基线疾病特征（,1,）,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),从最初诊断至治疗开始平均时间,月,11,11,41,12,7,7,肝外转移, %,40,60,29,34,28,16,病因, %,a,HBV,HCV,41,30,84,7,24,57,17,33,20,50,3,53,酒精性肝病, %,29,17,19,42,34,16,a,患者至少有一种潜在肝脏疾病,患者基线疾病特征（,2,）,%,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),外科手术史,20,23,57,15,19,13,局部治疗史,55,68,100,45,46,38,TACE,治疗史,44,62,90,27,37,22,TACE,治疗次数,a,1,2-3,4-5,6,40,31,12,17,30,34,14,22,21,32,11,37,44,31,10,15,63,28,7,2,71,14,14,0,全身治疗史,4,6,10,1,3,0,TACE-,经动脉化疗栓塞,a,接受,TACE,患者比例,HCC,治疗史,亚太地区患者相对比较年轻，,TNM,分期与,BCLC,分期往往倾向于更晚期,亚太地区,Child-Pugh B,期患者比例与整体人群相似（分别为,26%,、,28%,）,亚太地区患者,HBV,感染较多，而其他地区患者,HCV,感染较多,亚太国家与日本患者接受,TACE,治疗次数比其他国家多,结果：亚太地区患者特征,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),治疗时间,4,周, %,22,30,19,17,22,3,中位每日剂量, mg,a,692,710,521,779,564,800,索拉非尼初始剂量为,800mg, %,76,80,76,80,59,97,a,基于,367,例患者,注,1,：治疗持续时间,-,从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者为最后就诊日期）,+1,（时间以周计）,注,2,：每日剂量,-,根据研究药物实际应用天数决定（中断除外）,各地区索拉非尼应用情况,亚太国家（,80%,）大多数患者采用索拉非尼推荐的初始剂量,索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中美国与日本最低,亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼治疗,结果：索拉非尼应用的地区差异,AEs, %,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),任一,AE,67,65,81,65,73,50,手足皮肤反应,26,35,48,17,27,3,腹泻,24,18,29,26,29,22,皮疹,/,脱屑,13,13,10,10,20,9,疲劳,11,4,5,15,18,3,厌食,8,8,19,8,7,3,高血压,6,5,19,9,3,0,脱发,6,9,10,1,6,6,恶心,5,4,0,2,12,3,肝功能不全,1,0,14,1,1,3,a,各地区发生率,10%,的不良事件,各地区药物相关,AEs,发生率,a,AEs, %,合计,(,n,=479),亚太,(,n,=167),日本,(,n,=21),欧洲,(,n,=143),美国,(,n,=116),拉美,(,n,=32),任何,28,29,43,25,32,6,HSFR,3,5,0,0,6,0,疲劳,3,2,0,3,4,0,皮疹,/,脱屑,2,3,0,1,3,0,肝功能不全,2,3,10,2,1,0,a,总体发生率,2%,的不良事件,HSFR-,手足皮肤反应,导致索拉非尼停药的,AEs,发生率,a,无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时均无意外事件发生,与其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相关,AEs,是,HFSR,、腹泻、皮疹,/,脱屑、疲劳以及厌食,亚太地区索拉非尼相关,AE,特征与其他地区报道相似，未见明显的地区差异,与整体人群相比，亚太人群的药物相关,HSFR,发生率似乎更高（,35% vs 26%,）,3,级,HSFR,并不常见（亚太,8%,，整体,5%,）,因,HSFR,导致的停药率较低（亚太,5%,，整体,3%,）,结果：安全性,索拉非尼组中位,OS,：,6.3,个月,95%CI,（,4.3,，,7.5,）,ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间,治疗后时间（天）,生存率,亚太地区初步,OS,结果（,ITT,人群，,n=174,）,整体患者群,Child-Pugh,分期,(A),和,MELD,评分,(B),与总生存时间,(Kaplan-Meier,曲线,),的关系,GIDEON,第一次中期结果显示：,HCC,患者的特征与治疗模式存在地区差异,亚太人群索拉非尼相关,AE,与整体人群相似,在,GEDION,研究现实生活临床处置中，,Child-Pugh B,期患者（整体,28%,，亚太,26%,）给予索拉非尼治疗,亚太地区的初步,OS,结果较为合理，与本地区其他临床试验结果具有可比性,Child-Pugh B,期和,A,期，,MELD,评分,10,分与,10-20,分患者生存时间存在差异,结论,GIDEON,研究第二次中期分析结果,大于,1500,例伴肝功能不全,HCC,患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh,B,期较,C,hild-Pugh A,期患者,肝脏相关不良事件发,生率高，但药物相关不良事件发生率相似,该初步结果显示,Child-Pugh,评分是总体生存的预测因子,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,1,、现状,2,、索拉非尼临床应用,3,、索拉非尼联合,TACE,4,、索拉非尼术后辅助治疗；,5,、索拉非尼与化疗的联合应用；,6,、其它靶向药物的研究进展,SPACE,：全球性首次,TACE,联合索拉非尼研究,第,1,项,TACE,全球性试验,第,1,项使用药物洗脱微球的全球性试验,第,1,项联合局部与全身治疗的全球性研究,第,1,项观察索拉非尼同步联合,TACE,的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,各国入组情况,34%,的患者来自亚太地区；,15%,的患者来自中国,13,个国家，,85,个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,试验流程,索拉非尼,400mg bid,安慰剂,入组标准,不可切除、多处结节,HCC,Child-Pugh A,，无腹水或肝性脑病,ECOG PS = 0,排除标准,血管侵犯、肝外转移（,VI/EHS,）,计划行肝移植,靶病灶曾经接受过局部治疗,既往,TACE,或全身治疗,随,机,主要终点,至疾病进展时间,(,中心影像学评估,),次要终点,总生存期,至,VI/EHS,的时间,至无法治疗进展时间,安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(,可选的,),影像,周期数,(=4,周,),n=307,n=154,n=153,在,开始使用索拉非尼或安慰剂后的,3 7,天进行第一次,DEBDOX,TACE,治疗,然后,分别在周期,3,、,7,和,13,的第,1,天（,4,天,）进行,DEBDOX,TACE,治疗,，之后每,6,个周期进行一次,如果,研究者认为有必要，患者可以在周期,7,和周期,13,之间、周期,13,和周期,19,之间接受额外的,DEBDOX,TACE,治疗,分层,因子,地理,区域（欧洲、北美、亚太地区）,甲胎蛋白（,3cm,最大肿瘤不超过,10cm,既往未接受,TACE,治疗,终点,指标,安全性,#,和,耐受性,（主要）,TTP,PFS,OS,TACE,次数,有效率和疾病,稳定率,血清,AFP,变化,第,1,次,TACE,后,第,4-7,天,1,周期：,6,周,-8,周,TACE*,阿霉素,30-60 mg,索拉非尼：前一次,TACE,后,4-7,天服用，下一次,TACE,前,4-7,天中断,索拉非尼,400 mg BID,N =,300,TACE,阿霉素,30-60 mg,*,选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂,（,5-20mL,）,及阿霉素,(30-60 mg),化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；,#,安全性,根据进行评估。,TTP=,至疾病进展时间，,PFS=,无疾病进展时间，,OS,=,总生存期,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,中期结果：联合治疗延长疾病进展,生存百分比,时间,(,天,),75,145.0,50 (,中位,),280.0,25,-,第,1,周期完成后时间,未进展率,生存患者,95% CI,下限,95% CI,上限,亚太,-,中位,TTP,达,个月,生存百分比,时间,(,天,),75,118.0,50 (,中位,),270.0,25,-,95% CI,上限,95% CI,下限,第,1,周期完成后时间,亚太,-,中位,PFS,达,9,个月,PFS,生存患者,未进展率,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组,-,中位,PFS,达,个月,中国亚组,-,中位,TTP,达个月,生存百分比,时间,(,天,),75,114.0,50 (,中位,),319.0,25,523.0,生存百分比,时间,(,天,),75,114.0,50 (,中位,),309.0,25,523.0,生存患者,95% CI,下限,95% CI,上限,生存患者,95% CI,下限,95% CI,上限,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,中国亚组分析：中位,OS,达,个月,生存百分比,时间,(,天,),75,349.0,50 (,中位,),495.,0,25,-,生存患者,95% CI,下限,95% CI,上限,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,联合治疗安全性良好,患者百分比,(%),常见不良事件评价标准分级, SOC / PT,总数,1,2,3,4,5,缺失,皮肤及皮下组织疾病,62.6,22.4,29.9,10.2,0,0,0,脱发,25.2,23.1,2.0,0,0,0,0,皮疹,27.2,12.2,14.3,0.7,0,0,0,皮肤反应,32.0,14.3,13.6,4.1,0,0,0,胃肠功能疾病,23.8,14.3,6.1,3.4,0,0,0,腹泻,13.6,8.8,3.4,1.4,0,0,0,整体,/,给药部位的反应,8.8,5.4,2.7,0.7,0,0,0,疲劳,6.1,4.1,1.4,0.7,0,0,0,异常实验室检查,8.8,0.7,0.7,7.5,0,0,0,谷丙转氨酶升高,2.7,0,0.7,2.0,0,0,0,天冬氨酸转氨酶升高,2.0,0,0.7,1.4,0,0,0,呼吸,/,胸腔,/,纵隔病变,7.5,6.8,0,0,0,0,0.7,神经系统病变,3.4,3.4,0,0,0,0,0,血管病变,3.4,1.4,2.0,0,0,0,0,高血压,3.4,1.4,2.0,0,0,0,0,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,小 结,亚太,TACE,联合索拉非尼治疗,有效,中位,TTP,：,月,；,中位,PFS,：,月,中国亚组分析结果更令人鼓舞,中位,TTP,：,月；中位,PFS,：,月；中位,OS,：,月,国内,TACE,联合索拉非尼研究：结果喜人,单臂研究,回顾性分析,对照研究,伴肝外转移,HCC,不同,AFP,水平的中晚期,HCC,HCC,合并门静脉癌栓（,PVTT,）,单臂研究：联合治疗生存获益显著,研究,N,随访时间,OS,mTTP,DCR (%),白苇,韩国宏等（,2009,）,17,1-35,周,总存活,76.5%,徐立涛,孟志强等（,2010,）,40,2-18,月,1,年生存率,54%,67.5%,李勇,陆骊工等（,2010,）,36,mOS 12.41,月,8.62,月,44.4%,夏锋,别平等 （,2010,）,8,88%,谢晓莺,任正刚,等（待发表）,60,3-41,月,mOS 13,月,4,月,陈俊伟,朱康顺,单鸿等（待发表）,27,6-25,月,mOS 17,月,9,月,术后,1,个月,70.4%,，,3,个月,77.8%,6,个月,63.0%,9,个月,35.0%,回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有效,研究,N,随访时间,OS,mTTP,DCR (%),闫东,李槐等（,2010,）,13,4.5-15,月,存活率,61.5%,54%,管生,李明省等（待发表）,36,3-23,月,mOS 12,月,半年为,69.4%,杨正强等（待发表）,49,A,期,（,4,例,）：,5-22,月,，均生存,B,期,（,14,例,）：,2.5-22,月，,9,例生存,C,期,（,31,例,）：,1-32,月，,14,例生存，,mOS 12.5,月,郝明志,林海澜等（待发表）,40,mOS 8.8,月,132,天,对照研究：联合治疗近期疗效更优,(,滕皋军 中国介入学组,),多中心、非随机对照、前瞻性临床观察,TACE+,索拉非尼,(n=35),TACE,(n=36),统计量,P,值,评价结果,(%),Z=-2.056,P,=0.040,CR,9,3,PR,38,24,SD,47,56,PD,6,17,客观有效率,(%),2,=3.100,P,=0.078,CR+PR,47,26,疾病控制率,(%),校正,2,=1.275,P,=0.259,CR+PR+SD,94,82,疗效评价标准：,mRECIST,滕皋军 中国介入学组,-,中期分析结果：评估,TACE,联合索拉非尼,v,sTACE,治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究,.,待发表,对照研究：联合治疗显著延长,OS,与,TTP,(,黄振,蔡建强等研究,),中位,OS,：联合组,个月,单用组 个月,中位,TTP,：联合组,个月,单用组 个月,黄振,蔡建强等,.,临床肿瘤学杂志,2010; 15(4): 355-8.,对照研究：联合治疗显著延长,OS,TTP,(,韩国宏,白苇等研究,),TTP,从个月改善至,个月,(P=0.004),OS,从个月延长到,个月,(P=0.009),TACE+,索拉非尼,n=82,；,单独,TACE n=164,韩国宏,白苇等,.,索拉非尼联合,TACE,治疗不可切除肝癌：倾向指数匹配研究,.,待发表,对照研究：联合治疗延长中位,OS,(,翟旭东,王建华等研究,),TACE+,索拉非尼,n=4,5,晚期,HCC,；单独,TACE n=45,晚期,HCC,联合治疗,中位,OS,27,个月；,单独,TACE,中位,OS 17,个月,瞿旭东,王建华等,.,The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.,待发表,对照研究：联合治疗更有效控制,HCC,进展,(,黄勇慧,杨建勇等研究,),TACE+,索拉非尼,n=47,；,单独,TACE n=108,，,研究终点：,PFS,；,PFS10m,的病例比例,联合治疗,中位,PFS,达个月,单用组中位,PFS,达个月,黄勇慧,杨建勇等,.,索拉非尼联合,TACE,治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验,.,待发表,HCC,合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展,(,段峰,王茂强等研究,),段峰,王茂强等,.,中华肿瘤杂志,.,2009; 31(9): 716-8,.,HCC,合并肺转移：联合治疗延长,OS,与,PFS,(,段峰,王茂强等研究,),连续纳入,52,例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用,TACE,治疗肝内病灶，,TAI,治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（,400 mg bid, TACE,后,7,天）,OS,个月,PFS,个月,段峰,王茂强,等,.,索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌,.,International Journal of Clinical Oncology,已接收,待发表,(,英文,),不同,AFP,水平,HCC,：联合治疗提高,DCR,，延长肿瘤进展时间,(,王燕,王茂强等研究,),中晚期,HCC,患者,148,例，根据,AFP,水平分为,4,个亚组：亚组,I 0,20ug/L,；亚,组,II 20,400 ug/L,；亚组,III 400,20000 ug/L,；亚组,IV,20000 ug/L,不同水平血清,AFP,对索拉,非,尼的反应,王燕 王茂强,等,.,索拉非尼联合,TACE,治疗中晚期肝癌不同血清,AFP,亚组的疗效观察,（待发表）,AFP,在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于,AFP,高于正常值者,HCC,合并,PVTT,：,提高,DCR,，延长,TTP,和,OS,(,陈俊伟、朱康顺、单鸿研究,),入组,32,名原发性肝癌合并,PVTT,患者，,根据,PVTT,分布范围分为,3,组：,门静脉主干,10,例（,A,组,）；,门静脉一级分支（门脉左支或右支）,10,例（,B,组）,；,门静脉二级及以上分支,12,例（,C,组）,CR,PR,SD,PD,DCR,A,组,0,1,1,8,20%,B,组,0,2,5,3,70%,C,组,1,4,6,1,92.7%,治疗后,2,个月肿瘤反应率,3,组患者的中位,OS,3,组患者的中位,TTP,陈俊伟 朱康顺 单鸿,.TACE,联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察,（待发表）,小 结,TACE,联合索拉非尼对比单独,TACE,治疗，可,进一步延长生存时间,。,TACE,联合索拉非尼治疗,中晚期,HCC,患者，无论有无远处转移,，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态,不同,AFP,水平,HCC,，,TACE,联合,索拉非尼的疗效相似，但,AFP,在正常值以下者,疗效更好,HCC,合并,PVTT,，,特别是,癌栓未侵犯门静脉主干,的患者，,TACE,联合,索拉非尼治疗可提高,DCR,，并延长,TTP,和,OS,国内研究显示口服索拉非尼后,TACE,间隔延长,行,TACE,次数,TACE,治疗间隔天数,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顾性分析行,TACE,联合索拉非尼的,13,例连续病例，均为,BCLC C,期患者，全组口服索拉非尼后随访时间为个月,闫东,李槐等,.,临床肿瘤学,杂志,2010; 15(4):359-61,.,全组患者口服索拉非尼前共行,41,次,TACE,，平均治疗间隔时间,67,天,口服索拉非尼后共行,23,次,TACE,，平均治疗间隔,103,天,次数减少,54%,间隔时间延长,36,天,1,年及,2,年的生存率：在短间隔组分别为,13,64% (1,24),及,0% (0,24),；长间隔组分别为,20% (5,25),及,4% (1,25),。两组生存时间比较，差异有统计学意义,(P =0.020),王德兴等。中国临床医学,. 2010;17(2):191-93.,适当延长,TACE,治疗间隔可延长生存时间,短间隔组,24,例，两次,TACE,间隔时间,6,周；,长间隔组,25,例，两次,TACE,间隔时间,6,周,START,：也证实,联合治疗延长,TACE,治疗间隔,TACE,次数,患者比例（,%,）,N=62,N=147,中国亚组,约有,60%,的患者、亚太约有,75%,的患者,接受了,1-2,次,TACE,治疗,34,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,联合治疗后，,TACE,治疗间隔延长,TACE,联合索拉非尼治疗，,TACE,治疗间隔的示意图,本图为男性，,37,岁，肝癌接受两次外科切除手术,(LS),，仍有复发，,18,个月中，接受了,8,次,TACE,治疗，联合索拉非尼后，,19,个月中，只接受了,3,次,TACE,治疗，联合治疗后，,TACE,治疗的间隔时间延长，目前仍生存。,杨正强,等,.,TACE,联合,Sorafenib,治疗原发性肝癌的回顾分析,（未发表）,小 结,口服索拉非尼后，延长,TACE,治疗间隔，避免了短期,TACE,治疗对肝功能的损伤，起到保护作用。,根据复查的影像学表现确定是否进行再次,TACE,，而非规律重复,TACE,，更有利于改善患者的生存状况,2011,年,9,月,JCO,杂志发表述评,TACE,联合索拉非尼,: A Good Marriage,！,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12,）,.,ILCA 2011.9.,1,、现状,2,、索拉非尼临床应用,3,、索拉非尼联合,TACE,4,、索拉非尼术后辅助治疗；,5,、索拉非尼与化疗的联合应用；,6,、其它靶向药物的研究进展,STROM,一项,III,期随机双盲的安慰剂对照试验,：索拉菲尼辅助治疗防止肝细胞癌术后复发,2014 ASCO Abs 4006,背景,肝细胞癌术后或局部消融术后,5,年复发率高达,70%,。,在切除术或消融术后没有残余病灶的患者，还没有出现有效方法来预防复发。,索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，治疗不可切除肝细胞癌已被证实有生存获益。,本项,III,期试验的目的是评估索拉菲尼辅助治疗术后无损伤肝细胞癌的有效性和安全性。,2014 ASCO Abs 4006,STORM,试验设计,诊断为肝细胞癌,手术切除,局部消融术,（,RFA,或,PEI,）,4,个月,4,周,（,3-7,周）,无残余肝细胞癌,经放射学检查证实,4,周,（,+/- 1,周）,R,1:1,索拉菲尼,400mg BID,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,治疗,4,年或直至复发,或退出,分层,地区：美国，欧洲，亚太,切除或局部消融,CHILD-Pugh A vs B7,中等,VS,高复发风险,终点,首要终点：,RFS,（无复发生存）,次要终点,:TTR(,至复发时间,),，,OS(,总生存,),其他：患者报告结果，药代动力学，生物,学标记物,PEI,：经皮穿刺酒精消融,RFA,：射频消融,2014 ASCO Abs 4006,主要入组标准,没有肝外转移和大血管侵犯的新诊断肝细胞癌,手术切除和完全性局部消融后,3-7,周经独立放射检查证实没有残余病灶,有进行肝细胞癌的抗癌治疗,Child-Pugh,状态,A(5,，,6,）或,B7,（无腹水）,ECOG PS 0,，有充足的骨髓和肾功能,有中度和高复发风险的肝细胞癌,复发风险,中度,高度,外科切除,以下所有,单个肿瘤,2cm,中,/,高度分化,没有微血管侵袭和卫星肿瘤,任何大小的单个肿瘤并有下列情况之一的：,大血管侵袭,卫星肿瘤,低分化或,2-3,个肿瘤，均,3cm,消融,单个肿瘤,2-3cm,单个肿瘤,3-5cm,或,2-3,个肿瘤，均,3cm,2014 ASCO Abs 4006,统计方法,首要终点是,RFS,，由评估的第一疾病复发或者由于任何原因引起的死亡，无论哪一个先出现,-,研究有,80%,的效力来监测,RFS30%,的改善，假设安慰剂中位,RFS,时间为,21,个月，,HR 0.7692 1100,名随机患者发生,457,个事件,-,应用,log-rank,检验比较,RFS,，单侧,-,到分析截止日时，共有,464,个实际,RFS,事件,两项预先设立的,OS,临时分析，第一项是在,RFS,分析时进行,所有随机患者,1,个研究药物剂量的都进行了安全性评估,-,安慰剂组,n=548,-,索拉菲尼组,n=559(n=3,随机,),2014 ASCO Abs 4006,基线数据（,1/3,）,分层因数，,n(%),索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,地区,美国（北部和南部）,60(10.8),60(10.8),亚太（如澳大利亚，新西兰）,330(59.4),330(59.1),欧洲,166(29.9),168(30.1),治疗方法,局部消融,106(19.1),108(19.4),外科切除,450(80.9),450(80.6),复发风险,中度,298(53.6),308(55.2),高度,258(46.4),250(44.8),Child-Pugh A,5,429(77.2),432(77.4),6,112(20.1),106(19.0),Child-Pugh B,7,15(2.7),16(2.9),8,0,4(0.7),基线数据（,2/3,）,索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,年龄，中位（范围）,58(24-85),60(19-83),65,岁，,n,（,%,）,173(31.1),197(35.3),男性，,n(%),451(81.1),461(82.6),种族，,n,（,%,）,亚洲,348,（,62.6,）,342,（,61.3,）,白种人,186,（,33.5,）,190,（,34.1,）,其他或未报告,22,（,4.0,）,26,（,4.7,）,ECOG PS,n(%),0,551,（,99.1,）,555,（,99.5,）,1,5,（,0.9,）,3,（,0.5,）,从诊断到入组时间，中位（范围）,2.6,（,1.5-8.6,）,2.6,（,1.5-6.5,）,2014 ASCO Abs 4006,索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,有肝硬化，,n,（,%,）,357,（,64.2,）,344,（,61.6,）,损伤数，,n(%),1,506,（,91.0,）,521,（,93.4,）,2,44(7.9),33,（,5.9,）,3,6(1.1),4,（,0.7,）,最大肿瘤直径（,mm,）,中位（范围）,35,（,10-200,）,35,（,10-190,）,肿瘤卫星，,n(%),没有,408,（,73.4,）,303,（,54.3,）,有,42,（,7.6,）,147,（,26.3,）,甲胎蛋白（,ng/mL,），,n,（,%,）,200,418,（,75.2,）,404,（,72.4,）,200,96,（,17.3,）,93,（,16.7,）,基线数据（,3/3,）,2014 ASCO Abs 4006,RFS(,独立,REVIEW),索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,事件，,n(%),194(34.9),270,（,48.4,）,中位,RFS,（,95%CI,）,33.4,个月,(27.6-44.0,）,33.8,个月,（,27.6-39.0,）,2014 ASCO Abs 4006,RFS,亚组分析（独立,review,）,HR(95%CI),2014 ASCO Abs 4006,RFS,和,TTR,（研究者评估）,TTR,索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,事件，,n(%),180(32.4),270,（,50.7.4,）,中位,TTR,（,95%CI,）,41.4,个月,(33.2-51.6,）,34,个月,（,27.9-39.0,）,RFS,索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,事件，,n(%),197(35.4,）,291,（,52.2,）,中位,RFS,（,95%CI,）,33.4,个月,(30.5-42.0,）,33.7,个月,（,25.6-38.7,）,2014 ASCO Abs 4006,OS,索拉菲尼,（,n=556,）,安慰剂,（,n=558,）,事件，,n(%),102(18.3,）,115,（,20.6,）,中位,OS,（,95%CI,）,未达到,未达到,2014 ASCO Abs 4006,安全性,N(%),索拉菲尼,（,n=559,）,安慰剂,（,n=548,）,TEAE,545,（,97.5,）,491,（,89.6,）,药物相关,526,（,94.1,）,254,（,46.4,）,严重,TEAE(,包括肝细胞癌复发,),225,（,40.3,）,228,（,41.6,）,药物相关严重性,52,（,9.3,）,14,（,2.6,）,5,级,TEAE,15,（,2.7,）,9,（,41.6,）,药物相关,5,级,4,（,0.7,）,2,（,0.4,）,TEAE,引起的剂量调整,439,（,78.5,）,111,（,20.3,）,TEAE,引起的永久性停药,147,（,26.3,）,59,（,10.8,）,2014 ASCO Abs 4006,10%,患者的,TEAE,NCI CTCAE,患者，,%,索拉菲尼,（,n=559,）,安慰剂,（,n=548,）,所有级别,3,级,4,级,5,级,所有级别,3,级,4,级,5,级,HFSR,72.5,28.1,-,-,5.5,0.7,-,-,脱发,33.6,-,-,-,3.5,-,-,-,皮疹,23.1,3.2,0.2,0,13.0,0.2,0,0,腹泻,43.6,6.4,0,0,11.7,0.9,0,0,高血压,26.5,6.3,0.4,0,12.4,1.8,0,0,疲劳,19.7,2.3,0.2,-,15.0,0.5,0,-,肝胆（其他）,16.6,8.4,4.3,0,25.5,15.0,6.2,0.2,腹痛,14.3,1.3,0,-,10.8,0,0,-,血小板,13.6,5.7,0.2,0,7.1,1.8,0,0,体重降低,10.7,1.4,-,-,2.6,0,-,-,ALT,10.0,5.4,0.2,-,7.1,3.8,0,-,2014 ASCO Abs 4006,治疗停止的主要原因,N(%),索拉菲尼,(n=556),安慰剂,（,n=558,）,治疗停止,471,（,84.7,）,447,（,80.1,）,疾病进展，复发,165,（,29.7,）,274,（,49.1,）,不良事件,133,（,23.9,）,41,（,7.3,）,撤销同意书,93,（,16.7,）,35,（,6.3,）,完成所有的计划评估（,4,年）,35,（,6.3,）,65,（,11.6,）,放射学检查和临床进展,8,（,1.4,）,8,（,1.4,）,不适应药物治疗,11,（,2.0,）,5,（,0.9,）,死亡,10,（,1.8,）,5,（,0.9,）,随访丢失,7,（,1.3,）,3,（,0.50,偏离协议,2,（,0.4,）,7,（,1.3,）,其他原因,7,（,1.3,）,4,（,0.7,）,2014 ASCO Abs 4006,研究药物监测,索拉菲尼,（,n=559,）,安慰剂,（,n=548,）,治疗持续时间（月份）中位（范围）,12.5(0.1-48.1),22.2,（,0.1-49.2,）,中位,RFS,（,95%CI,）,578(200-800,）,778,（,223-808,）,2014 ASCO Abs 4006,结论,索拉菲尼辅助治疗术后或肝细胞癌消融术后的,STORM,试验没有达到改善,RFS,的首要终点,-HR=0.940;95% CI 0.780-1.134;p=0.26(,一侧,),-,中位,RFS,在索拉菲尼和安慰剂分别是和个月,-TTR,或,OS,都没有改善,-,治疗持续时间在索拉菲尼组更短（中位个月 个月）,不良反应与已知索拉菲尼在肝细胞癌中的安全资料一致。,2014 ASCO Abs 4006,内 容,START,中期结果（数据截至,2010-12