时辰药理学

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,时辰药理学,主要内容,一、什么是时辰药理学？,二、这个概念什么时候提出的,?,三、对医,/,药学有什么指导意义,?,四、怎么指导临床合理用药,?,一、概述,时辰药理学,又称为,时间药理学,，,它属于药理学的范畴，也是,时间生物学,的一个分支，,主要研究,生物节律,对药动学和药效学的影响。,20,世纪,50,年代开始研究的一门,边缘学科,70,年代,-,医学界所重视,近,20,年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,二、概念,1,时辰药理学,(,Chronopharmacology,ChP,),称时间药理学，是研究药物,治疗效果,如何依据,生物,的,时间选择,和内源性周期,节律,（,生物节律,）,而变化,的科学。,时辰药理学是,时辰生物学,与,药理学,相结合的产物,2.,什么是,生物节律,？,机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化,这种变化的节律称为,生物节律,(,biological rhythm,),。,如,睡眠与觉醒,进食与排泄,体温与血压,心脏的搏动与肺脏的呼吸,激素的分泌水平,人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为,生物钟,根据一定的节律进行,经研究证实很多药物的作用与人,“生物节律”,有极其密切的关系,。,同一种药物同等剂量因,给药时间不同,，其治疗作用和毒性反应也不一样。,运用,时晨药理学,知识制定,合理的给药方案,，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。,生物节律的形式,人体生物节律按日变化频率的高低分为以下,3,种,1,超日节律,，时间周期,20,小时，如脉搏和呼吸。,2,近日节律,，时间周期为,(24 4),小时，也称为,昼夜节律,，如睡眠。,3,亚日节律,，时间周期,28,小时，包括近周节律，近月节律，近年节律等，如月经。,时辰药理学,主要是研究机体的,昼夜节律,对药物作用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。,安全性评价指标,药理学,：半数致死量（,LD,50,）和半数有效量（,ED,50,）,时辰药理学,：时辰治疗指数（,chronotherapeutic indes,CTI,）来评价药物的,时间安全性。,CTI,综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理节律所呈现的周期性波动。,临床实践表明，同一药物不同给药时间的,CTI,是不同的。,选择最佳是药物,择时治疗,的依据之一。,生物节律,影响,3.,生物节律、,机体功能,、药物作用的关系,疾病的,发生、发展及转归,人体,生理功能,胆汁分泌,高峰,夜晚,心肌缺血,上午,6,12,时最明显,心源性猝死与心肌梗死,最易发生在,?,COX,活性,凌晨最高,胆绞痛,峰值,出现在,夜晚,风湿性关节,痛,峰值出现在,凌晨,上午,7,11,时,药动学,药效学,不良反应,1.,根据,时辰药理学,选择,最佳给药时间,以充分调动人体积极的,抗病因素，,使药物治疗适应机体节律,，,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥,最佳疗效，,避免或减少,不良反应，,诱导,紊乱的人体节律,恢复正常，,有助于疾病的治疗。,2.,为评价药物制剂的,时间生物利用度,提供依据。,3,.,为阐明,药物疗效,和,毒性反应,随时间变化的机制,提供依据。,4.,开发,能够使生物节律恢复正常的药物。,1,.,根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学的基本原理进行设计，用药后不立即释放，在体内,定时,或,在一定,pH,等条件,下，一次或多次,突然释放,有效剂量的药物。,2,.,中国药典,2010,年版已收载于“,迟释制剂,”项下,3,.,当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的,时间节律同步,时，将获得更好的治疗效果、更轻的不良反应。,例如，,缬沙坦脉冲胶囊,的体外释药时滞为,5,6,小时,之前释药极少，之后迅速释药率达,99% 1.7%,，可能有助于治疗清晨高血压。,口服脉冲给药系统,时辰药理学的主要研究内容,1,时辰药动学（,chronopharmacokinetics,）,机体,的,生物节律,对,药物体内过程,的影响,2,时辰药效学（,chronopharmacodynamics,）,机体的,生物节律,对药物作用的,影响,3,时辰毒理学,药物理化性质、生物膜面积与结构,胃酸分泌、胃液,pH,值,胃肠道血流量,胃肠蠕动、胃排空,节律性,药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的,吸收,、,分布,、,代谢或生物转化,和,排泄,，均有自身的昼夜节律性改变。,一、机体节律性对药物,吸收,的影响,时辰药动学,口服,影响药物吸收因素,细胞膜两侧,浓度差,药物,脂溶性,药物,解离度,胃酸,上午,10,开始,分泌,晚上,10,点高峰,饭后增加,多数,脂溶性,药物,一般,清晨,吸收比,傍晚,为,佳,保持疗效：？,早上,Tmax,晚上,Tmax,早上,Cmax,晚,Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上,酌情加量,水溶性药物受胃肠,pH,影响较大，,不遵守,以上规律,其它给药途径,亦存在药物吸收的,时辰差异,如,：哌替啶,6:00,10:00,吸收差,18:30,23:00,吸收好（倍）,吗 啡,15,:00,吸收最差，效果,最弱,21,:00,吸收最好，效果最好,Tmax,早,Cmax,早,Tmax,晚,Cmax,晚,对于口服吸收的时间节律，,茶碱,的研究较多。分别于,08:00,和,20:00,口服茶碱后发现,二、,机体昼夜节律对药物,分布,的影响,峰值,-16:00,峰值,-8:00,谷值,-4:00,谷值,-,4:00,血浆蛋白,含量及其生物活性,具有,昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量,及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高,夜间低,下午高,夜间低,夜间高,夜间高,健康成人 老年人,机体昼夜节律对药物,分布,的影响,结合率,80%,，表观分布容积,小,及,治疗窗窄,的药物如,华法林,，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将,明显影响,其治疗效果，,这些药物在晚上服用剂量不当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，,游离浓度,-,白天低，夜间高,三、机体节律对药物,代谢,的影响,肝,药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量,8:00,时最高,14,:00,最低,主要经肝血流量,消除,的,水溶性药物,-,血浆清除率,早晨较高,大鼠肝脏,环己巴比妥氧化酶,活性,14:00,最低,-,给药,诱导,大鼠,睡眠时间最长,22:00,最高,-,诱导大鼠睡眠时间,最短,人体代谢,磺胺类,肝药酶活性,16:00,高,；,4:00,、,14:00,、,20:00,很低,人体代谢,aspirin,肝药酶活性,6:00,低，,18,22:00,高,四、机体节律性对药物,排泄,的影响,昼夜节律,肾血流量,肾小球滤过率,尿液,pH,值,肾排泄率,昼夜节律,肾功能,(,生物活动期,:,好,),肾功能昼夜节律,-,影响,亲水性药物,肾排泄,生物活动期,-,亲水性药物的肾排泄,较快,反映,尿液,pH,值节律性,对药物排泄的影响,夜间或早晨,尿液,pH,值,低,-,碱性药物,（,如苯丙胺）,尿,排泄率高,白天,尿,pH,值,高,-,碱性药物（如苯丙胺）尿,排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,激素类,抗哮喘药物,治疗胃肠病药,非甾体抗炎药,免疫抑制剂,鸦片制剂,治疗精神病的药物,六、近年来时辰药动学研究中,涉及的药物,化疗药,抗生素,抗癌药,心血管系统的药物,强心苷类,抗心绞痛药,高血压药,受体阻断药,钙通道拮抗剂,有机硝酸盐,ACEI,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄,的时辰差异,剂型,/,剂量,/,给药途径,/,批号,相同,同一药物,给药,时间不同,时辰药效学,药效,明显不同,时辰药动学,例,夜间和白天服用,同剂量,的洋地黄类药物,机体对药物的敏感性：夜间白天的,40,倍,14,:00,给予,普萘洛尔：脉搏和,BP,下降,最明显,2,:00,给予,普萘洛尔,：,脉搏和,BP,下降,微弱,时辰药效学,青霉素皮试,阳性反应率在700,1100最低,2300,-,-,最高,降脂药,HMG-COA,还原,酶抑制剂,晚上应用,效果好,哮喘,-,夜间发作,黎明前加重,晚上服用,氨茶碱或,-,受体激动药,更有利,抗胃溃疡药,H,2,受体阻断药,-,晚上服,用,原发性高血压患者,-,早上服用,抗高血压药,继发性高血压患者,-,晚上服用,抗高血压药,NSAIDs,治疗风湿性疾病,-,晚上用药,最合适,时辰药效学,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律,尼可刹米皮下注射小鼠,LD,50,14:00,给药死亡率,67 %,，,2:00,给药死亡率,33%,小鼠注射氨茶碱,LD,50,12:00,用药死亡率,63%,，,16:00,给药死亡率,75%,，,24:004:00,给药死亡率仅,10%;,药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律,庆大霉素,200 mg / kg,大剂量给药后，测定,30,天内,动 物,体重下降率,，白昼给药动物体重下降率夜间,传统用药方案,全天剂量等量分成几次,时辰药理学,时间节律,择时用药,理想时间,疗效最高、毒性最小,时辰药理学的临床应用,择时用药,较之传统用药方案更合理、更科学。,一、糖皮质激素,( GCs),类药,GCs,分泌具有明显的昼夜节律（最早发现）,峰值,早晨,7 :00,8 :00,谷值,午夜,0 :00,长期就,GC,激素治疗,每日晨,（短效）,和隔晨,（中效）给药，对垂体促肾上腺皮质的,抑制程度最轻,，,减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。,二、心血管系统类药物,正常人血压,明显的昼夜节律性,为,双峰一谷型,（杓型）,即清晨起床后,迅速上升,8,10-,高峰或（,9-11,点）,16,18-,高峰，从,18,点起呈缓慢下降趋势,次日凌晨,2,3,时,最低,1.,降血压药,血压,-,双峰一谷型,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种,“,日高夜低,”,更为显著,有,明显的低谷与高峰,降血压药,Question,1.,白天,和,夜间,哪个时间易发生,出血性卒中,哪个,时间易发生,缺血性卒中（脑血栓）,?,2.,根据高血压的用药原则,，你认为对原发性高血压，应在,何时,应用降压药最好？为什么？,如,:,尼群地平片,1,片,tid,改为,2,片,清晨觉醒后顿服,.,卡托普利,(,开搏通,),清晨一次顿服,2,片效果好。,降血压药,大多数,原发性高血压,患者,采用,清晨一次顿服,可,有效控制,血压的,高峰,。,如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午,14,:,00,时再加服,1,片。,降血压药应用方案,美托洛尔主要降低白天血压，长效制剂可夜间服用。,长效制剂较适合,非杓型,高血压患者,培哚普利,适合午后或傍晚服用；,缬沙坦,睡前服用；,特拉唑嗪,宜睡前服用；,钙通道阻滞剂如,硝苯地平,能同样降低白天和晚上的血压，早晚,2,次服用,20-60mg,可有效降压,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛,和西地兰等,药物的,敏感性,以凌晨4,:,00最高,比其他,时间给药的,疗效约高40倍。,暴风雪,气候和环境,气压低,时,人体对,强心苷的敏感,性显著增强,应用方案,早晨或遇有暴风雪,时注射强心苷应,减少剂量,否,则易出现,毒性反应,2.,强心苷类,3.,抗心绞痛药,心绞痛发作,高峰为上午,6,12,时,应用方案,:,上午或早上应用,心肌缺血有,两个高峰,主峰：上午,6,12,时,-,最为明显,次峰：下午,18,24,时,4.,他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性,-,胆固醇主要在,夜间合成,应用方案：,晚上,给药,例如：,辛伐他汀、阿托伐他汀钙,宜在,晚上,服用,肾排泄率具有明显昼夜节律性,在白天，人体肾功能相对较好，,尿,pH,值高,应用方案,利尿药,晨起空腹,服用,疗效好,如：氢氯塞嗪早晨,7 :00,服用疗效好,不良反应小,呋塞米上午,10 :00,服用,利尿作用最强,三、利尿药,哮喘,-,夜间,发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发,作率是白天的,100,倍,凌晨,0 :00,5 :00,是支气管哮喘发作,高峰,四、平喘药,应用方案,多数平喘药,以日,低,夜,高,的给药方案最佳。,如：,2,受体激动药,-,特布他林,晨,8:00,为,5 mg ,晚,20:00,为,10 mg,沙酊胺醇缓释片,-,睡前服用,16 mg ,能获好疗效。,晨服,氨茶碱,疗效最佳,且,毒性最低,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶,在晚间活性,较强,。,应用方案：,阿司匹林、吲哚美辛等,7AM,服药，血药浓度高，达峰时间短；,但晨服,吲哚美辛,比晚服的不良反应大,2,5,倍,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜,酌情增量,早晨剂量宜小。,糖尿病,患者,的空腹,血糖和尿糖,-,-,昼夜节律性,早晨有一峰值(即,“拂晓现象,),胰岛素的降血糖作用,-,昼夜节律,凌晨,4,:,00,靶组织,对胰岛素,最敏感,糖尿病患者的,致糖因子,-,具有,昼夜节律,早晨有一峰值,其升糖作用,远远大于,胰岛素降糖作用,应用方案：,早晨,(,7,:,00,),用药,+,增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,降血糖药,（二）口服降糖药,-,磺酰脲类,应用方案：为了降低,午餐前高血糖,：,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,糖尿病,患者-,-,“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,降血糖药,（二）口服降糖药,-,磺酰脲类,应用方案：为了降低,午餐前高血糖,：,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,糖尿病,患者-,-,“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,肿瘤细胞：上午,10,时繁殖最旺盛,22,23,是第,2,个生长小高峰,正常细胞：下午,16,时生长最快,最佳化疗时间：,上午或晚上,-,疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞,不作快速分裂,时化疗,七、抗癌药物,肿瘤细胞,对不同,化疗药物,具有特定的,时间敏感性,如阿霉素,18,时,-,毒性最小,抗癌药物,10, 22,时给药最佳,甲氨蝶呤,6,时,-,毒性最大,24,时,-,毒性最小,(,疗效最小,),卡铂,凌晨,2,时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午,14,时给药死亡率最高,肿瘤抑制率,治愈率,一日内其他时间点,抗癌药物,阿糖胞苷类,阿糖胞苷的,毒性,23,:00,2,:00,时毒性,最大,11,:00,14,:00,时,最小,应用方案：,一般采用每天,1,次或每周,1,或,2,次给药方法,给药时间：,11,:00,14,:00,时,多柔比星与顺铂类,多柔比星,毒性,在夜间最大,而白天,(,尤其是上午,),毒性,比较小,。,顺铂,6,:,00,时给药尿药浓度最高，,AUC,最大,;,18,:,00,给药尿药浓度最低，,AUC,最小,肾脏毒性最低,根据两者的时辰节律差异，二药,合用,时的应用方案：,6,:,00,6,:,30,时给多柔比星,18,:,00,18,:,30,时给顺铂,抗癌药物,氨基糖苷类药物的毒性是,白天,低,夜间,高,应用方案：,白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应,青霉素皮试阳性反应率,7 :00,11 :00,最低,23 :00 -,最高,夜间皮试,发生,过敏性休克,可能性大,应用方案：白天皮试,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在,饭前空腹,服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素,10 :00,服用,血液浓度比,22 :00,服用,高,2,倍,应用方案：,10 :00,服用,抗菌作用最强,抗结核药,属于浓度依赖型杀菌药,早餐前,1,次服用的“冲击疗法,”,抗菌药,抗酸药,-,如氢氧化镁、胃舒平等,应用方案：餐后,1,3 h(,延缓胃排空,),和临睡前,服用,H,2,受体拮抗药,-,如西咪替丁、雷尼替丁,应用方案：早晚各,1,次或临睡前,1,次服用。,九、其它,（一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，,20,时左右急剧上,升，,22,时达高峰,质子泵抑制药,-,奥美拉唑、兰索拉唑等,早晨空腹服用,(,服药后,2-5h,达到峰值）,如需第,2,次用药，在,20,时加服一次,胃黏膜保护药,硫糖铝、,胶体果胶铋,等,需,半空腹,(,两餐之间,),服用,与抗酸药合用时应间隔,1h,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，,19-23,时为高峰,应用方案,一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等,以,临睡前服用,疗效最佳,不良反应少,赛庚啶,-,晨,7:00,给予,疗效可以维持,15,17 h ;,19:00,给药,疗效只能维持,6,8 h,。,（二）抗组胺药,注意：,抗组胺,药,具有嗜睡副作用，驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。,阿司匹林早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林,早晨服用,较晚间服用,更有助于预防,心脑血管事件发生,新近研究发现：,早晨服用,前列环素,(PGI,2,),效果,较好,夜间,服,较差,。,（三）抗血小板聚积药,阿司匹林早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林,早晨服用,较晚间服用,更有助于预防,心脑血管事件发生。,新近研究发现：,早晨服用,前列环素,(PGI,2,),效果,较好,夜间,服,较差,。,（三）抗血小板聚积药,铁盐对胃,肠道有刺激,，且必须在,胃酸作用,下才,易吸收,故宜在,饭后,30,60 min,胃酸分泌最活跃,的 时候服用。,研究证明,铁盐在下午,19,:,00,时口服比上午,7,:,00,口服,吸收率可增加,1,倍,应用方案,:,晚饭后半小时,一次口服,0. 3 g,为宜。,（四）铁剂,试验证明,14,:,00,滴眼药,眼睛的,吸收量大,治疗效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。,应用方案：在控制眼压稳定时,可采用,每日滴眼,1,次治疗法,代替以往每日滴眼,2,次,例如：噻吗洛尔滴眼液,（,五）滴眼药的给药时间,（六）抗抑郁药,抑郁症有,暮轻晨重,的特点,应用方案,5-,羟色胺再摄取抑制剂,氟西汀,、,帕罗西汀,等需 在,清晨服用,。,抗焦虑药,黛力欣,，治疗小儿多动症的,哌甲酯,均有轻度兴奋作用，亦应在,早晨服用,。,时辰药理学与最佳给药时间,宜早晨或上午应用的药物,糖皮质激素,抗高血压药,抗心绞痛,抗抑郁药,利尿药,抗肿瘤药,降糖药,宜晚上使用的药物,平喘药,他汀类降脂药,麻醉性镇痛药（吗啡）,免疫增强剂（副作用少）,铁剂,轻泻剂（,8-10h,见效）,催眠药,抗组胺药（赛,庚啶例外,）,需空腹或饭前使用的药物,降糖药,消化系统药物,抗菌药,需饭后使用的药物,刺激性药物,如非甾体类抗炎药,餐后服用可使生物利用度增加的药物,如,VitB12,、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等,应用时辰药理学原理，拟定合理的给药方案，使之与疾病的,时间节律,尽可能,同步,，以提高疗效，降低毒副作用。随着对该学科研究的不断深入，时辰药理学对临床用药具有非常重要的指导意义。,结语,Thank you !,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,谢谢观赏！,2020/11/5,62,