孕激素的临床应用合肥

Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,孕激素的临床应用,达芙通的特点和优势,1,一、内源性孕激素的来源,非孕期,颗粒黄体细胞,泡膜黄体细胞,孕期,妊娠黄体：妊娠早期,滋养层：孕,6,9,周后主要来自胎盘合体滋养细胞,2,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗,使增殖期子宫内膜转化为分泌期,通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌,维持妊娠,乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育,其它作用,体温调节,水钠调节,3,基础体温、激素水平与子宫内膜,114 28,基础,体温,垂体,激素,卵巢,激素,卵巢,内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,4,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,天然孕激素,天然存在,人工合成孕激素,结构,与孕酮或睾酮相关,三、孕激素的分类,17,-,羟基孕酮,19-,去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮,(MPA),醋酸,甲地孕酮,醋酸环丙孕酮,甾烷,甲基,炔诺酮,诺孕酯,孕二烯酮,19-,去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷,炔诺酮,=,醋酸,炔诺酮,(NETA),烯丙雌醇,黄体酮,逆转孕酮,地屈孕酮,孕激素,5,孕激素制剂,种 类 性 能,制剂规格 作用持续时间,雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素,天然孕酮,黄体酮 针剂,10mg/,支,1,天,20mg/,支,微囊型孕酮 口服制剂,100mg/,片,1,天,效能为剂量的,1/10,孕酮衍生物,甲羟孕酮 片剂,2mg,100mg/,片,1-3,天,(,安宫黄体酮,),针剂,150mg 1-4,天,甲地孕酮 片剂,1mg/,片,1-3,天,(,妇宁片,),氯地孕酮 片剂,2mg/,片,6mg/,片,已酸孕酮 弱 弱 针剂,125mg/,支,10-14,天,醋酸环丙孕酮, 片剂,1mg/,片,19,去甲睾酮衍生物,炔诺酮 弱 片剂,0.625mg/,片,1-3,天,(,妇康片,),18,甲基炔诺酮 片剂,0.3mg/,片,1-3,天,异炔诺酮 片剂,2.5mg/,片,5mg/,片,1-3,天,6,天然孕激素,生产,从山药或大豆中,提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,口服黄体酮,须微粒化后才可被生物利用,甾体负荷大,非-孕激素样代谢产物,嗜睡,地屈孕酮,口服低剂量生效,甾体负荷小,单一的孕激素效应,专利技术,九个步骤,九个月时间,花费昂贵,7,孕激素的结构比较,黄体酮和地屈孕酮,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,O,CH,3,H,CH,3,C,O,CH,3,O,H,CH,3,C,O,CH,3,CH,3,地屈孕酮,黄体酮,碳原子,6-7,之间多了一个双键,9,、,10,位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向,8,地屈孕酮,CH,3,CO,CH,3,CH,3,O,H,孕激素,雄激素样作用,糖皮质激素样作用,地屈孕酮,MPA,+,孕酮,+,地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（,MPA,）比较,醋酸甲羟孕酮,(MP,A,),CH,3,CH,3,O,6,O,CO,OCOCH,3,CH,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,9,CH,3,O,?,10,O,OH,C,CH,地屈孕酮与炔诺酮比较,炔诺酮,孕激素,雄激素,样作用,雌激素,样作用,地屈孕酮,炔诺酮,+,+,孕酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,地屈孕酮,CH,3,CO,CH,3,CH,3,O,H,10,黄体酮和孕激素类药物的生物活性,孕激素类药物,P,Anti-E,E,A,GlucoC,Anti-MC,孕酮,+,+,+,+,地屈,孕酮,+,+,醋酸,环丙孕酮( 17,-,羟,孕酮),+,+,+,甲羟孕酮 ( 17,-,羟,孕酮),+,+,+,炔诺酮（19-去甲基睾酮）,+,+,+,+,左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮）,+,+,+,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P:,孕激素活性,Anti-E:,抗雌激素活性,E:,雌激素活性,A:,雄激素活性,GlucoC:,糖皮质激素活性,Anti-MC:,抗盐皮质激素活性,11,内膜转化,抗Gn,抗E,E,同化,抗雄,糖皮质激素,抗盐皮质激素,天然孕酮,17羟孕酮,衍生物类,二甲去氢孕酮,醋氯地孕酮,醋环丙孕酮,醋甲地孕酮,醋甲孕酮,各种孕激素的生物学活性比较,12,各种孕激素的生物学活性比较,19去甲睾酮类,内膜转化,抗Gn,抗E,E,同化,抗雄,糖皮质激素,抗盐皮质激素,炔诺酮,+,+,+,+,+,-,-,-,去氧炔诺酮,+,+,+,+,+,-,-,-,炔诺醇,+,+,-,-,-,左炔诺孕酮,+,+,+,-,+,-,-,-,诺孕酯,+,+,+,-,+,-,-,-,地索高诺酮,+,+,+,-,+,-,?,-,孕二烯酮,+,+,+,-,+,-,+,+,地诺孕索,Dienogest,+,+,-,-,-,+,-,-,13,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分,总体形态学评分,不使用孕激素,炔诺酮,dl-,甲基炔诺酮,醋酸甲羟孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期,14,达芙通用药后 子宫内膜形态图（,2,）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,（,HE 200,倍）,15,达芙通用药后 子宫内膜形态图（,2,）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,（,HE 200,倍）,16,孕激素种类,每日剂量,炔诺酮,0.35 mg,醋酸甲羟孕酮，,MPA,5 mg,地屈孕酮,10 mg,微粒化黄体酮,200 mg,King RJ, Whitehead MI,Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,17,1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462.,常用孕激素制剂的差异,孕激素,地屈孕酮,MPA,炔诺酮,雄激素样作用,1,无,轻度,有,雌激素样作用,1,无,无,代谢物有,糖皮质激素样作用,1,无,有,无,HDL,无影响,(,减少雌激素作用,),(,雄激素作用,),糖代谢,无影响,糖耐量,糖耐量,对乳房的作用,用于治疗,乳房涨痛,乳房涨痛,组织培养液中生长,中枢神经系统（,CNS,）,2,焦虑,抑郁,与对照组相似,18,地屈孕酮,药理学特征,20mg/d,不影响内源性血浆孕酮水平,Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.,-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16,20,15,10,5,0,时间（天数）,孕酮的血药浓度（,ng/ml,）,排卵,月经,达芙通,20mg/d,对照组,推荐剂量范围内，,不抑制女性排卵,无升,BBT,作用,19,四、孕激素的基本用法,单孕激素,雌、孕激素序贯疗法,雌、孕激素联合周期法,雌、孕激素联合连续法,20,各种,HT,方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,A,连续序贯法,B,周期序贯法,C,连续联合法,D,周期联合法,21,五、孕激素的临床应用,功血,闭经,和,月经失调,黄体功能不足,痛经,子宫内膜增生症,及内膜息肉,先兆流产和习惯性流产,子宫内膜异位症,经前期综合征,辅助生殖治疗,围绝经期激素补充治疗,22,月经初潮后的最初,2,年,50-80%,为无排卵周期,部分排卵周期,排卵周期,围绝经期：,约,20,的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。,Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.,无排卵型功血,青春期：,HPO,轴不成熟,围绝经期：,HPO,轴功能衰退,有排卵型功血,黄体功能不全,1.,功 血,23,无排卵功血的内膜特性,雌激素过度刺激，无孕激素拮抗,子宫内膜增殖,/,增生,雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成,缺少孕激素稳定和转化内膜的作用,溶酶体不稳定,内膜脆性增加,不规则脱落,A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006,24,功血治疗,-,止血,内膜萎缩法（内膜,7mm,出血量大）,妇康片,:,止血效果好，但肝功影响大。,8,q12h-q8h,，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）,MPA:,止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。,6,10mg,，,q8h,，止血后递减,内膜脱落法（内膜,7mm,出血量小）,黄体酮,20mg/d*3-5d,MPA 8mg/d*7-10d,达芙通,20mg/d*5-7d,妇康片,5mg/d*7-10d,妇宁片,8mg/d*7-10d,25,功血治疗,-,调节周期,人工周期,雌、孕激素序贯疗法,后半周期,月经后半周期用孕激素,10,14,天（,MPA10mg/d,，达芙通,20mg/d,等）,26,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血,Tabaste JL et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25,地屈孕酮可有效缩短月经周期,27,2.,闭经,闭经的诊断,孕激素试验,达芙通：,10 mg,，,bid,，服用,10,天,MPA,：,10 mg,，,qd,，服用,7-10,天,闭经的治疗,雌,、,孕激素序贯治疗,：,雌激素月经第,5-25,天,;,孕激素月经第,16-25,天,孕激素后半周期,：,孕激素月经第,16-25,天,28,后半周期疗法,序贯法调节周期,雌激素,21-22,天,孕激素末,10,天,3.,月经失调,E,P,P,29,特点：,-,保持正常月经周期,-,对青春期后,HPO,轴的发育成熟没有影响,-,不抑制排卵,-,对中枢无致热作用,-,无雄激素样作用,使用方法：,于月经周期第,11-25,天服用地屈孕酮，,每次服用,10mg,，每天,2,次,Data on file Clinical Expert Report 2001.,International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂,30,痛经,是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素,(PGF,2,),引起子宫肌层收缩而造成的,孕激素治疗,地屈孕酮,：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。,于月经周期第,5-25,天服用,10mg/,次，,bid,，至少服用,3,个周期,Speroff L et al. Clinical Gyn Endo and Infert 1999; 6:566.,4.,痛经,31,基线,对照,测定,经血中的前列腺素含量,分别在,3,个对照周期和,6,个治疗周期（地屈孕酮,10mg,x 2 /,天， 周期第,5-25,天）,采集,7,位痛经志愿者的血样,地屈孕酮治疗痛经的作用机制,Zahradnik HP. Fortschr Med 1984; 102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基线时,使用地屈孕酮后,46.1 26.9,11.8 3.1*,* P0.05,经血中的,PGF,2,水平,(ug),32,67,名青春期女性,(,平均年龄为,16.8,岁,),于月经周期第,5-25,天使用地屈孕酮,10mg/,次，,每天,2,次，共,6,个周期,结果,:,49% -,治疗,1,个周期后疼痛消除,31% -,治疗,1,个周期后疼痛减轻,93% -,治疗有效,(62/67,名患者,),地屈孕酮治疗青春期女性痛经,Ohlenroth G, Hatzmann W. Med Welt 1982; 33:645- 646.,33,5.,子宫内膜增生症,简单型子宫内膜增生：,后半周期法，月经周期后半周期，用,10-14,天，连用,3,6,周期,MPA 10mg,，,qd,地屈孕酮,10mg Bid,复杂型子宫内膜增生：,全周期法，月经周期,5-25,天，连用,3,周期,MPA 10mg,20mg/d,地屈孕酮,10mg Bid,不典型子宫内膜增生,:,连续用药,MPA 20mg,40mg/d,连用,3,个月,乙酸孕酮,500mg/w,，连用,3,个月,氯地孕酮,2,4mg/d,，连用,3,个月,醋酸甲地孕酮分散片，,160mg/d,连用,3,个月,34,6.,子宫内膜息肉,达芙通,后半周期法 月经周期中期后用药，,10mg Bid,14,天，,3,个月,全周期法 月经周期,5-25,天,10mg,，,Bid,，,3,个月,MPA,：,10mg,，,qd,，三个月复查,35,7.,先兆流产和习惯性流产,机理,调节内膜容受性,纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率,协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持,达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应,1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F et al. Hum Reprod 1998;13(7):1968-1974.,2. Hidalgo A, Suzano RC, Revuelta MP et al. Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.,36,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出现在月经周期第,2024,天（或排卵后的,610,天），与种植窗完全吻合。,37,早孕丢失发生在黄体中晚期,通常在月经周期第,2024,天（或排卵后的,610,天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。,38,排斥,还是保护?,滋养层,发育中,的胚胎,母体血供,早孕胚胎,39,母体的胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜,NK,活性,不对称,ABs,保护性免疫调节,PV progesterone,Because of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice,黄体期和孕早期黄体支持,55,用药方法,受精卵移植后开始使用,达芙通,10mg,，,Tid,黄体酮注射液,30,50mg,，,qd,，,im,黄体酮胶丸：,200mg, tid, po,56,11.,达芙通用于激素补充治疗,芬吗通,1/10,17,E,2,1mg,地屈孕酮,10mg,14,28,17,E,2,2mg,地屈孕酮,10mg,14,28,芬吗通,2/10,地屈孕酮,5mg,1,28,57,Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359,芬吗通,1/10,、,芬吗通,2/10,和血脂代谢,研究设计,:,双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化,研究对象,:,绝经后妇女, N=579,治疗,:,安慰剂；,1,mg,雌二醇联合,5,或,10 mg,地屈孕酮,2 mg,雌二醇联合,10,或,20 mg,地屈孕酮,治疗时间,:,4,周为一个周期，共,26,个周期,58,Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359,芬吗通 1/10,、,芬吗通 2/10,和血脂代谢,安慰剂,(N=54),1/5mg (N=62),1/10mg (N=74),2/10mg (N=60),2/20mg (N=67),HDL,胆固醇增加,%,第,13,个周期,第,26,个周期,0,5,10,15,20,25,*,*,*,*,*,*,*,*,与安慰剂组相比，,p1,细胞凋亡,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58.,60,IMS,最新指南,(2007,年,2,月,),：不同孕激素对乳腺癌的影响不同,“,与合成孕激素相比，,微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素（口服或皮下给药）联合用药治疗,4,年（甚至长达,8,年）后不增加甚至降低乳腺癌的风险”,Climacteric 2007, 10: 181-94,61,小结：达芙通,有良好的耐受性,不引起嗜睡,不给肝脏带来额外的负担,不会引起痤疮，脂溢性皮炎，脱发或多毛,62,小结：达芙通,有可靠的安全性,高度选择性，无雄激素或抗雄激素活性,推荐剂量，不影响排卵及后代的生育力,妊娠妇女服用没有明显风险,不影响糖代谢,不影响体重、血压、葡萄糖耐量或血脂比率,不增加血栓形成的风险,63,小结：达芙通,有卓越的疗效,提高不孕症、先兆流产及习惯性流产的妊娠成功率,有效缓解痛经症状,继发性闭经患者可以引起撤药性出血,调节月经周期,明显缓解子宫内膜异位症症状,经前期综合症伴有月经过多及痛经时也有良好疗效,用于围绝经妇女激素补充安全性高,64,谢谢！,65,