多重耐药鲍曼不动杆菌流行及诊治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自动, , , , , ,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院邵逸夫医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院邵逸夫医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院邵逸夫医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多重耐药鲍曼不动杆菌流行及诊治,不动杆菌主要引起院内感染,王睿等,.,临床抗感染药物治疗学,.,人民卫生出版社,.2006,版,不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见,脑膜炎,肺炎,败血症,腹膜炎,泌尿系感染,不动杆菌属细菌,是不发,酵糖的革兰阴性球杆菌,至少可分,45,个,基因组,其中至少,32,个已命名,：,鲍曼不动杆菌（,A.,baumanii,）,醋酸钙不动杆菌（,A.,calcoacelicus,）,医院不动杆菌（,A.,nosocomialis,）,琼氏不动杆菌（,A.,junii,）,洛菲不动杆菌（,A.,lwoffii,）,溶血性不动杆菌（,A.,haemolyticus,）,A. baumannii,A. gerneri,A. kookii,A. rudis,A. baylyi,A. guillouiae,A. lwoffii,A. schindleri,A. beijerinckii,A. grimontii,A. nectaris,A. soli,A. bereziniae,A. gyllenbergii,A. nosocomialis,A. tandoii,A. boissieri,A. haemolyticus,A. parvus,A. tjernbergiae,A. bouvetii,A. indicus,A. pittii,A. towneri,A. brisouii,A. johnsonii,A. puyangensis,A. ursingii,A. calcoaceticus,A. junii,A. radioresistens,A. venetianus,细菌的大小与形态,细菌的形态,球菌,杆菌,螺菌,弧菌,螺形菌,常用鉴定方法,(,一,),传统的表型鉴定法,优点：,自动化,鉴定速度快,缺点：区分能力差,准确性也很差,有研究显示，,25%,以上,的,Acb,复合物被错误鉴定为鲍曼不动杆菌。,常规实验室仅能鉴定,10,种,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种,3,、,13TU,表型十分接近，所以把它们统称为,“,鲍曼不动杆菌群,”,，临床实验室也报：,“,鲍曼复合醋酸钙不动杆菌,”或鲍曼不动杆菌复合体,。,鉴定,鲍曼不动杆菌：,16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA,常用鉴定方法,(,二,),MALDI-TOF MS,优点：,自动化,鉴定速度,更,快,（,40min,）,廉价,缺点：,检测原理主要基于,核糖体蛋白质，,数据库不完善，检测错误率高。,针对不动杆菌属,常用鉴定方法,(,三,),检测其自身专属的、固有的,bla,OXA,基因,缺点：相关性存争议，部分,OXA,基因来源不明。,bla,OXA-51,基因可能被插入转座序列，也可能由质粒携带进行水平迁移。,常用鉴定方法,(,四,),16S rRNA,分类法,缺点：不,能将菌株准确地鉴定到,种,水平,。不能作为进化依据。,优点：序列保守，数据库完善，,能将菌株准确地鉴定到,属,水平,。,常用鉴定方法,(,五,),rpoB,分类法,缺点：序列变异性大，引物设计难度大。数据库不完善。,优点：与全基因组测序结果一致性好，,能将菌株准确地鉴定到,种,水平,。,优点：最可靠的鉴定手段。,缺点：费时费力，对实验室要求高，无法大规模应用于临床。,常用鉴定方法,(,六,),全基因组测序分类法,Isolates,rpoB,(n),16S rRNA (n),VITEK 2 (n),MALDI-TOF MS (n),A1-A189,A.pittii/A.calcoaceticus (189),Acb complex (329),Acb complex (180,), A.lwoffii (8)*,A.haemolyticus (1)*,Acb complex (188),E.coli (1)*,A190-A195,A.oleivorans/A.calcoaceticus,_RUH2202 (6),Acb complex (6),Acb complex (140),A196-A329,A.nosocomialis (134),Acb complex (131),A.lwoffii (3)*,A330-A353,A.baumannii (24),A.baumannii (35),Acb complex (35)*,Non-Acinetobater spp. (1)*,A354-A364,A. genomic species 33YU (11),Acb complex (34),A365-A366,A.haemolyticus (2),A.haemolyticus (2),Acb complex (2)*,A.haemolyticus (2),A367-A370,A.johnsonii/A.lwoffii_WJ10621 (4),A.johnsonii (4),A.lwoffii (2)*, Acb complex (2)*,A.johnsonii (4),A371-A395,A.junii/ A.grimontii (25),A.junii/A.grimontii (25),A.junii (16,), A.haemolyticus (2)*, A.lwoffii (3)*,A.junii (25),Acb complex (4)*,A396-A404,A.soli (9),A.bereziniae/ A.soli (9),A.lwoffii (1)*, Acb complex (8)*,Non-Acinetobater spp.(6),Acb complex (3)*,A405-A408,A.bereziniae (4),A.bereziniae/ A.soli (4),A.lwoffii (4)*,Acb complex (4)*,A409,A.ursingii (1),A.ursingii (1),Acb complex (1)*,Acb complex (1)*,临床常见不动杆菌属细菌,（不同分类法结果比较）,Note:,*indicates mis-identification,.,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（,MDR,）：不同菌种,定义不完全一致,多重耐药菌（,Multidrug-resistance),：,对以下,3,类抗菌药物耐药,抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）,抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）,含有,内酰胺酶抑制剂的复合制剂,氟喹诺酮类,氨基糖苷类,Clin Infect Dis,2006; 43 Suppl 2: S43-8,Clin Microbiol Rev,2008; 21: 538-82,N Engl J Med,2008; 358: 1271-81,针对主要非发酵菌,XDR vs XDR,XDR,Text,resistance to all but 1 or 2,Extensive Drug Resistant,Extreme Drug Resistant,complete,loss of antibiotic options,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,XDR,PDR,MDR,resistance to,3 classes of antimicrobial agents,resistance to all but 1 or 2,resistance to all,among those,drugs,available at the time,in most parts of the world,potentially effective,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,Antipseudomonal penicillins,Cephalosporins,Carbapenems,Monobactams,Quinolones,Aminoglycosides,Polymyxins,PDR,P. aeruginosa,A. baumannii,Antipseudomonal penicillins,Cephalosporins,Carbapenems,Monobactams,Quinolones,Aminoglycosides,Polymyxins,Sulbactam,Tetracycline,Tigecycline,1990,2004,年，澳大利亚两家医院，,51,例患者,脑外科术后合并脑室置管,术前头孢唑啉,1g q8h,预防感染,术后地塞米松至少,5,天，最大剂量,4mg/8h,随访至患者院内死亡或出院,基础资料,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,MDRAB,脑膜炎,流行病学,术后发生脑膜炎时间,25 + 15d (789d),29,例脑室置管连接,Ommaya,池,发生脑膜炎时脑室置管留置时间,22.7 + 14d (572),35,例患者因其他感染接受过抗生素,48,例有连续的定植菌筛查资料，其中,18,例在脑膜炎发病前,7,天内检测出有鲍曼不动杆菌定植,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,术后非发酵菌中枢感染高危因素,脑脊液漏,伴发切口感染,手术时间长,腔道入口手术,病情危重,脑室外引流管,二次手术,Lancet Infect Dis,. 2009; 9(4): 245255.,临床表现,发热,100%,轻度意识障碍,49%,头痛,26%,，,抽搐,7.8%,脑膜炎的诊断时间,35 + 16 h (272),6/39,出现脑脓肿,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,微生物学,混合感染,17,例，,33.3%,，包括,铜绿假单胞菌,5,例,表皮葡萄球菌,5,例,金黄色葡萄球菌,3,例,粪肠球菌,2,例,阴沟肠杆菌,2,例,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,抗菌药物使用,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,病死相关因素,年龄,脑脊液白细胞数,植入异物是否拔除,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255.,2010,年,CHINET,监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！,高危因素：手术或外伤、留置引流管,神经外科医院感染病原学,肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡,术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌,神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（,2012,）,中华医学杂志,院内鲍曼不动杆菌肺炎,2010,年,CHINET,提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的,19.4%,、其中鲍曼不动杆菌占,17.5%,最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的,29,左右,非发酵菌成为,HAP,最主要分离菌,刘又宁 中国,14,家大型教学医院,HAP,临床调查,鲍曼不动杆菌血流感染,国外：鲍曼不动杆菌成为,5,种最常见的导致血流感染的病原菌之一,（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌）,2010,年,CHINET,监测显示血流感染不动杆菌属占,3.9%,，其中鲍曼不动杆菌占,3.4%,高危因素：导管留置,患者，男性，,36,岁，因,“,机械滚压伤后,45,天，反复发热,1,月,”,入院。,45,天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髋关节脱位,急诊行：剖腹探查术,+,肝脏修补术,+,肠系膜修补术,+,左侧大腿、膝部、臀部、背部清创术,亚胺培南,卡泊芬净,术后,ICU,逐渐好转并脱机，但仍有反复发热。,1,周前畏寒高热，再次插管。,美罗培南,万古霉素,12,天,亚胺培南,哌拉西林,/,他唑巴坦,3,天,血培养：鲍曼不动杆菌,-,败血症？拔除深静脉置管后体温曾好转,痰培养：,大量白念珠菌,少量金葡菌,不动杆菌皮肤软组织感染特点,外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故等开放伤口患者,多发生于留置引流管或外固定的患者,外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平均,15,天,多混合感染,占,ICU,皮肤软组织感染的,2.1%,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:4449,不动杆菌,SSTI,特点,39%,可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎,可出现水疱，合并出血,感染病死率约,15,可继发败血症，并增加死亡率,多有合并其他细菌混合感染,（,阴沟肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属,）,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:4449,鲍曼不动杆菌烧伤创口感染,MDRAB,可在烧伤病房流行,占烧伤创口感染的,11.3%,，其中,46,发展为菌血症,最高粗死亡率,52,Clin Infect Dis 1999;28:5966,Burns 27 (2001) 140144,Clin Infect Dis 1996;22:102632,不动杆菌,UTI,占,ICU,尿路感染的,1.6%,一般为留置管相关,UTI,很少引起健康人群社区感染除非有梗阻因素,Clin. Infect. Dis. 41:848854.,CLIN MICROBIOL REV. 2008, 538582,其他感染,心内膜炎,眼内炎,肠炎,妇科炎症,Respirology,(2009) 14, 12001205.,社区获得性鲍曼不动杆菌肺炎,社区获得性不动杆菌感染,PubMed 6,项回顾性研究：,3,项台湾、,1,项香港、,2,项澳大利亚,80,例患者，,51,例,CAP,、,29,例血流感染,56%,患者死于感染,基础疾病包括：,COPD,、肾脏疾病、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤,抽烟和酒精过量也可能为危险因素,热带、亚热带温湿气候是关键,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868,鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院,入住监护室,接受机械通气,侵入性操作,抗菌药物暴露,严重基础疾病,Munoz-Price LS, Robert AW.,Acinetobacter,Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,病原学诊断,采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染,临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量,呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值,鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：,浅表、开放性脓庖和创口感染,:,清创后，使用拭子在创口涂抹,蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样,复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养,颅内感染早期诊断,是否体温超过预期？,意识改变？,颅内压改变？,外周血炎症指标？,脑脊液常规、生化,脑脊液革兰染色涂片、培养,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,脑脊液标本采集,脑室引流管,腰大池置管,腰穿,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,中枢神经系统感染的病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.,病原体和耐药性评估,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖,一般苯唑西林耐药（,MRSA,或,MRSE,）,（万古霉素或利奈唑胺？）,革兰阴性菌：肠杆菌科？碳青霉烯类耐药？,（三代？复合制剂？碳青霉,烯类？或,CRKp,？）,非发酵菌？碳青霉烯类耐药？,CRAB,鲍曼不动杆菌肺炎,（定植,or,感染）,与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变,宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等,先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）,从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义,2,次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长,标本质量评估痰涂片,低倍镜下观察,20-40,个视野，合格痰标本,上皮细胞,25,个,/,低倍视野,革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌,培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致,痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。,痰涂片和培养结果的判定,鲍曼不动杆菌感染,涂片染色未见细菌,培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染,定植,or,感染？,VAP,细菌学标准,侵入性：,防污染样本毛刷,(PSB),肺泡灌洗液（,BAL,）,非侵入性：,气管内吸出物定量培养,(QEA),Chest,2002;122;662-668,Chest,2002;122;662-668,该研究显示：临床诊断,VAP,的,QEA,折点：,10,5,cfu/ml,Early use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making with regard to antibiotics use.,细菌载量与,VAP,的发生,CID 2010; 51:S5966,痰培养的排除价值,痰培养的细菌可以是定植，也可是感染,细菌大多很容易长，引起,HAP,的病原体多次培养阴性的机会少,培养阳性结果可用于降阶梯治疗，,多次培养，可排除未培养到的病原体,CID 2010; 51:S939,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 902908,ICU,感染的病原菌,筛查的携带,MDR,菌,？,难以辨别的感染和定植！,不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price,&,Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂,OMPs,(22,、,22.5,、,29,、,33,、,35,、,36,、,37,、,43,、,44,、,47KD,）,外排泵激活和过度表达,AdeABC,系统,beta-,内酰胺酶,ESBL,AmpC,MBLs,CHDLs,氨基糖苷类修饰酶,喹诺酮：,parC,、,gyrA,beta-,内酰胺：,PBP2,氨基糖苷类：,16S rRNA,甲基化酶,酶,膜,靶位点,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是,产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.,OXA,酶是最重要的,耐药机制,OXA-23,是我国,CRAB,最主要的碳青霉烯酶,基因组序列分析证实,OXA-23,基因已经整合进入鲍曼不动杆菌染色体,插入序列,ISAba1,介导,OXA,基因的获得及其高水平表达，基因序列在,Genebank,登录号：、,Carbapenem-Hydrolyzing class D-Lactamases (CHDLs),B,类酶（,MBL,）,在鲍曼不动杆菌中发现过的,MBL,：,VIM,IMP,SIM,SIM-1,亚胺培南,MICs of 816 mg/L,NDM,仅对多粘菌素和替加环素敏感,介导高水平碳青霉烯类抗生素耐药，,且可水解氨曲南之外的所有,-,内酰胺类抗生素,Distribution of NDM-1positive isolates,Yellow region,：,screened areas,:source of positive isolates,多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”,统一,MDR-AB,，,XDR-AB,，,PDR-AB,的命名及检测,规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控,中华医学杂志，,2012,，,92,（,2,）：,76-79,32,位专家共同发起,323,位专家参与,历时,7,月余,，,专题讨论会,12,场,常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,药物种类,药物特点,舒巴坦及含舒巴坦的,内酰胺酶抑制剂合剂,舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮,/,舒巴坦,2010,年,CHINET,细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮,/,舒巴坦的耐药率最低,碳青霉烯类,对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强,但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内,(,包括中国,),的耐药率在,50,以上,氨基糖苷类,这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染,目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过,50,多粘菌素类,临床应用的多为多粘菌素,E,，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生,替加环素,近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,142,株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率,耐药率,(%),刘又宁教授,HAP,调查,-,内酰胺酶抑制剂抗菌活性,一般来说，抑制物不灭活,PBPs,，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外,:,Sulbactam,：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌,(Binding to PBP2),Clavulanate,：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌,Tazobactam,：伯氏疏螺旋体,被,抑,制,不,动,杆,菌,累,计,%,舒巴坦的浓度,g/ml,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259,.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算,MIC,分布,根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物,多重耐药,(MDR),敏感的,内酰胺类或其他抗菌药物,非多重耐药,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择,含,舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素,为基础的联合治疗,XDR/PDRAB,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,中华医学杂志，,2012,，,92,（,2,）：,76-79,去除人工材料或留置管极为重要,MDR/XDR,不动杆菌,-,联合方案,病原菌,治疗方案主体,联合用药,XDR-AB,以舒巴坦为主,米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一,以多粘菌素为主,舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一,以,替加环素,为主,舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一,MDR-AB,根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，,可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志,2012, 92(2):76-85,MIC,：,64mg/L,MIC,：,16mg/L,头孢哌酮,/,舒巴坦,(2:1) PK/PD,研究,MIC,：,32mg/L,通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及,PK/PD,Antimicrob Agents Chemother.2013. 57(7):3441-4.,12,志愿者,(6,男性,6,女性,),1g,舒巴坦溶于,100ml,生理盐水,连续静滴,1h,连续静滴,4h,血药浓度及,PK/PD,参数,11,个时间点采血,(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h),Group I Group II,1g, 2g, 3g, 4g,连续静滴,1h,2h,3h,4h,3g,6g,9g,12g,静滴,舒巴坦血药浓度及,PK/PD,参数,检测,换算,1g,2g,4g,3g,Antimicrob Agents Chemother.2013. 57(7):3441-4.,%TMIC,Antimicrob Agents Chemother.2013. 57(7):3441-4.,PK/PD,参数模拟,(sulbactam 1.0g),MIC,值,（,8ug/ML,）,通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林,/,舒巴坦对治疗,MDR-AB,所致,VAP,的疗效观察,J Infect. 2008; 56(6):432-6.,比较不同剂量舒巴坦对,MDR-AB,所致,VAP,的疗效观察,氨苄西林,/,舒巴坦两种剂量：,6/3g,或者,8/4g, q8h,Scand J Infect Dis.2007;39(1):38-43.,舒巴坦体外协同,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,Synergy between,Meropenem and sulbactam,Ko WC et al. J,Antimicrob Chemother,2005,XDR,的治疗：舒巴坦联合,碳青霉烯类,XDR-AB,体外协同试验,1.,含舒巴坦制剂碳青霉烯类抗生素或多黏菌素,E,碳青霉烯类抗生素具有较好的相加效应,2.,多利培南多黏菌素,E,具有良好的杀菌效应，且,24,小时后无再生长（,regrowth,）现象,Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 70: 246-52,鲍曼不动杆菌感染：,如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339,39-43,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南：,HAP,培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；,若亚胺培南耐药，可用多粘菌素,E(,一线,),，或替加环素,(,二线,),热病,/,桑福德抗微生物指南,一线治疗：碳青霉烯,二线治疗：舒巴坦,MDR,鲍曼不动杆菌感染：,亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同作用,菌株,7,菌株,8,对,43,株,MDR,鲍曼不动杆菌的体外研究显示：亚胺培南,+,舒巴坦显示出良好的协同性，与亚胺培南单药相比显著抑制菌株生长。,Song JY, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60(2):317-22.,MDR,或,PDR,鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗,治疗方案,首选治疗,碳青霉烯类,(,亚胺培南、,美罗培南,)+,舒巴坦,【,给药剂量根据,MIC,值调整,】,可选治疗,多粘菌素,(2MU q8h iv)+,利福平,(10mg/kg q12h iv),替加环素,+,亚胺培南,/,多粘菌素,替加环素,+,亚胺培南,+,阿米卡星,碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对,MDR,鲍曼不动杆菌的抗菌活性,碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,舒巴坦,生理情况下脑脊液浓度为血浓度的,1%,脑膜炎时增加到血药浓度的,32%,舒巴坦使用剂量,4-6h,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913,Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245255,Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.,CRAB,治疗,-,含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性,.,根据体外药敏实验结果选择用药,.,降低感染死亡率,.,国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为,6g/d,甚至在,12g/d,时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与,9g/d,组并无统计学差异,.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.,Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,药物,方案,剂量（菌株及严重程度）,舒巴坦,单用,/,联合,4g/d,可增至,6-8g/d,，分,3-4,次,(,国外,),复合制剂,(C/S),单用,/,联合,3g,（,2:1,）,q8h,或,q6h,碳青霉烯类,单用,/,联合,IMP,和,MEP 1g q8h,或,1g q6h,CNS,中,MEP,可至,2g q8h,米诺,/,多西环素,联合,100mg q12h,静脉或口服,氨基糖苷类,(,阿米卡星,),联合,15,20mg/kg/d(,国外,),，国内,0.6g/d,严重感染且,肾功,正常， 加至,0.8g /d,多粘菌素,E,联合,2.5,5mg/kg/d,或,200400,万,U/d,，分,2,4,次,替加环素,联合,100mg,首次，,50mg,q12h,方案及处方剂量,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,LPS,缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药,多黏菌素,E,耐药株,LPS,缺失,多黏菌素,E,耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷,LPS,合成相关基因突变导致,LPS,缺失,多黏菌素作用靶位点改变,Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7,Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4,IS,Aba11,插入介导,lpx,基因失活,AAC, 2006, 50:29462950,AAC, 2010, 53165322,多粘菌素,E,用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升,多粘菌素的异质性耐药,24,小时,85,多粘菌素,E,依赖性性生长,选取,ZP6-200P5-1,研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4,g/ml,TE,g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4,g/ml,TE,g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,g/ml,TE,CO:256,g/ml,ZP6-200P5-1,ZP6,多黏菌素,E,和舒巴坦的体外协同作用,Case report,Co:32,g/ml Sul:2g/ml,Co:4,Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov 17,CRAB,的治疗,-,多黏菌素,静脉应用多黏菌素治疗总有效率为,57%80%.,肾功能损害的发生率约为,037%.,雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在,局部组织达到较高的药物浓度,.,仍需进一步临床对照研究证实,.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,总体有效率为,15%80%.,（并非针对,Ab,）,设计（部位,/,病原菌混杂、样本量、联合方案,）,仍需对照研究证实,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,设计,Ab,HAP, BSI, UTI,IAI, SSTI,Ab,病例数,总体疗效,(%),肾毒性,(%),神经,毒性,前瞻,69,12,5,6,6,71,vs,12,80,V,s,27,31,NA,前瞻,53,16,18,36,vs,69,15,vs,17,NA,前瞻,Y,21,vs,14,57,V,s,57,24,前瞻,78,12,8,3(CNS),43,77%,9,1,例,前瞻,30,0,26,4,19,12,85%,8.8,NA,回顾,21,10,36,0,57,3,78%,14.3,回顾,Y,100,29,25,%(HAP),21,回顾,84,35,23,0,12,2(CNS,),8,75%,18.6,6,例,回顾,100,25,70%,10,7,例,多粘菌素肾、神经毒性,Linden and Paterson, CID 2006:43 (Suppl 2),91,多粘菌素,E,：应用建议,浓度依赖杀菌、诱导耐药,肺组织穿透力低,需,联合,其他药物,（含舒巴坦制剂或,碳青霉烯）,监测肾功能，避免联合肾毒性药物,异质性耐药,其他药物敏感性部分恢复,耐药率,30.6%,（韩国）,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7,；,Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51,替加环素,-PK/PD,抑菌剂,静脉应用替加环素,100mg,后,1h,，,Cmax,：,AUC,0-,：,半衰期 ：,16,24h,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 470480,替加环素的药代参数和药敏折点,参数,100mg once,50mg,q12h,Cmax,（,g/mL, 30min),0.87,Cmax,（,g/mL, 60min),0.63,AUC0-24h(,g.h/mL),4.70,Cmin,（,g/mL,）,0.13,t1/2(h),42.4,CL(L/h),23.8,CLr(mL/min),51.0,V(L),639,病原体,S,I,R,金黄色葡萄球菌,0.5,肺炎链球菌,0.06,其他链球菌,0.25,肠球菌,0.25,肠杆菌科细菌,2,4,8,流感嗜血杆菌,0.25,厌氧菌,4,不动杆菌,Clin Infect Dis 2005; 41: S30314.,J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080.,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,菌种,鲍曼不动杆菌（,784株）,其它不动杆菌（,25株）,药物,MIC,范围,MIC,50,MIC,90,S (%),I (%),R (%),MIC,范围,MIC,50,MIC,90,S (%),I (%),R (%),舒巴坦,0.062-256,16,64,0.062-32,0.5,32,亚安培南,0.5-256,16,64,44.3,2.2,53.5,0.031-256,0.125,128,84.0,0.0,16.0,美罗培南,0.031-128,16,64,42.9,5.2,51.9,0.031-128,0.125,64,84.0,0.0,16.0,米诺环素,0.031-128,2,16,72.6,17.2,10.2,0.031-0.5,0.062,0.25,0.0,0.0,0.0,替加环素,0.125-16,2,4,82.7,15.1,2.2,0.031-4,0.5,2,96.0,4.0,0.0,多粘菌素,0.062-256,1,1,99.1,0.9,0.062-4,1,2,92.0,8.0,替加环素按照美国,FDA,折点判定（敏感：,2mg/L,；耐药,8mg/L,）,李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测,(Mohnarin) 2009-2010,年监测报告,替加环素,中枢感染无适应征,脑脊液浓度低，,平均,0.015 g/mL,土耳其两例,XDRAB,所致术后脑膜炎，联合替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功,International Journal of Infectious Diseases 14S (2010) e2246,J Antimicrob Chemother 2006;58:122129.,Infection. 2011 Dec;39(6):515-8,替加环素治疗颅内不动杆菌感染？,药代动力学不支持，,血脑屏障穿透力低,100 mg,静脉给药,90 min,后：,CSF,浓度,0,015 g/mL (,血清浓度,0,306 SD 0,15 g/mL),24 h,后：,CSF,浓度,0,025 g/mL (,血清浓度,0,062 g/mL),远低于鲍曼不动杆菌的,MIC,值,替加环素线性药代动力学特性,Muralidharan G, et al.,Antimicrob Agents Chemother.,2005;49:220-229.,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素,100mg,与,75mg,相比，血药浓度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008,年,12,月,-2011,年,6,月间进行的一项全球性、临床,2,期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南,/,西司他丁治疗,HAP,患者的疗效和安全性，研究最终共纳入,105,例患者。替加环素给药方案：首剂,150mg,，然后,75mg,，,q12h,或首剂,200mg,，然后,100mg,，,q12h,时间,(h),替加环素血药浓度,(ng/ml),百分比,(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，,大剂量,替加环素的细菌清除率,(,主要为,MDR,鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌,),和临床治愈率,高于,常规剂量,2009,年,6,月,-2012,年,5,月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗,ICU,重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入,100,例重症感染患者。,MDR,鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.,替加环素不同抗菌药物组合对鲍曼不动杆菌体外联合作用结果,替加环素联合药敏,CRAB meningitis,cefoperazone/sulbactam,35d,Polymyxin E,102,术后第二周,患者，女性，于,2010-5-11,在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于,5,月,16,日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。,2010-5-20,开始发热，体温,39,度，头痛明显。,舒普深,3.0g Q6H,CSF,：,WBC 2000,，,N 97.5%,鲍曼,脑脊液常规、生化及培养,日期,WBC,个,/UL,N%,蛋白,mg/l,葡萄糖,mg/dl,氯化物,mmol/l,培养,5.20,2000,97.5,1873,52,121,醋酸钙鲍曼不动杆菌,5.21,7750,96,2162,23,122,5.22,2850,83,1697,24,116,5.25,180,31,1170,43,121,5.27,330,30,661,38,120,培养阳性,脑脊液培养结果,王某某（,6XXXXX,，,27y/M,）,甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；,脑外科,术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；,超级细菌感染病人诊治,106,超级细菌感染病人诊治,任建安教授,南京军区南京总医院主任医师,中华医学会外科学分会感染与危重病学学组组长。,2013-12-15,，胰腺,Whipple,手术术后鲍曼不动杆菌腹腔感染、肝脓肿及败血症,李东良教授,南京军区福州总医院肝胆病中心副主任，肝胆内科主任,2013-12-1,，肺炎,克雷,伯菌肝脓肿败血症及眼内脓肿患者