肾脏病理生理(完整)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肾脏病理生理学,Pathophysiology of Kidney,肾功能不全,Renal Insufficiency,第一节 概述 INTRODUCTION,肾脏的生理功能,排泄功能:,调节水电平衡:,调节酸碱平衡:,排泄废物毒物,:,内分泌功能,:,肾素(renin),、促红素(EPO)、PGs、活性VitD,等,调节血压和红细胞成熟,调节钙磷代谢,肾功能不全(renal insufficiency ),各种原因引起的肾脏功能障碍，使代谢终产物和毒性物质不能排出体外，以致产生水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有肾脏内分泌功能障碍的病理过程。,肾功能衰竭 (renal failure),肾功能不全的基本发病环节,肾小球滤过功能障碍,肾小球滤过率下降,肾小球滤过膜通透性改变,肾小球滤过膜面积减少,肾小管功能障碍,重吸收障碍,尿液浓缩和稀释障碍,酸碱平衡紊乱,肾脏内分泌功能障碍,肾素生成增多、RAAS代谢失衡,KKS系统障碍,EPO、1-羟化酶生成减少,肾功能不全分类,急性肾功能衰竭,Acute renal failure,慢性肾功能衰竭,Chronic renal failure,尿毒症,Uremia,第二节 急 性 肾 功 能 衰 竭,(acute renal failure, ARF),一、概念,各种原因肾泌尿功能急剧内环境严重紊乱,各种原因导致肾泌尿功能在短时间内急剧减退，以致机体内环境严重紊乱而造成的临床综合征，表现为少尿，氮质血症、水电解质和酸碱平衡紊乱。,二、原因与分类,1、肾前性ARF,原因,有效循环血量减少,特点,无肾实质损害,为功能性肾衰,尿量减少、尿钠,40；,去处病因，肾功能迅速恢复。,肾前性急性肾功能衰竭,(Prerenal acute renal failure),有效循环血量,肾血管收缩,肾血流灌注急剧,肾小球滤过率,肾前性急性肾功能衰竭,(功能性肾衰),二、原因与分类,1、肾前性ARF,2、肾后性ARF,原因,肾以下尿路阻塞,特点,早期无肾实质损害，属功能性肾衰。,晚期肾严重损伤。,尿路阻塞,肾小球囊内压,肾小球有效滤过压,GRF,少尿无尿,内环境紊乱,二、原因与分类,1、肾前性ARF,2、肾后性ARF,3、肾性ARF,特点,有肾实质损害(器质性),常有,急性肾小管坏死,(acute tubular necrosis，ANT),少尿型多见，尿比重低（低渗尿、等渗尿），,尿钠40mmol/L, 尿肌酐/血肌酐20，,祛除病因，肾功能不能迅速恢复。,原因,(1)急性肾小管坏死,急性肾缺血,急性肾中毒:,血红蛋白和肌红蛋白阻塞肾小管,体液因素:,低钾、高胆红素血症,(2)急性肾实质性疾病,急性肾小球肾炎,急性间质性肾炎,急性肾血管病,肾性ARF,原因与分类,（pathogenesis and classification ）,1,按病因分类,肾前性,ARF,肾性,ARF,肾后性,ARF,2,按肾损害性质分类,功能性ARF,器质性ARF,阻塞性,ARF,3,按尿量变化分类：,少尿型ARF,非少尿型ARF,（一）肾血流减少,1、肾灌注压降低,三、发病机制,肾血流自身调节,GFR不变,BP 80160 mmHg,GFR降低,BP80 mmHg,肾血流失去自身调节,肾血管舒张或收缩,肾血管收缩,2、肾血管收缩,儿茶酚胺增加,RAA系统,激活,PGE,2,产生减少,内皮素合成增加,肾缺血，灌注压下降刺激球旁细胞分泌肾素；,缺血、中毒肾小管受损原尿中Na+的重吸收障碍致密斑Na+浓度分泌肾素；,从而激活RAS使AT入球动脉收缩GFR,3、肾缺血-再灌注损伤：肾血管内皮细胞肿胀,4、肾血管内凝血,5、肾内血流重分布：,肾皮质缺血,三、发病机制,（一）肾血流减少,（二）肾小管阻塞,管内压,有效滤过压,GFR,球囊压,见于异型输血、挤压综合征、磺胺结晶等所致ATN 和坏死脱落的肾小管上皮细胞,三、发病机制,（一）肾血流减少,（二）肾小管阻塞,（三）肾小管原尿返流,原尿返流,间质水肿,压迫肾小管,和毛细血管,GFR,少尿无尿,三、发病机制,（一）肾血流减少,（二）肾小管阻塞,（三）肾小管原尿返流,三、发病机制,（一）肾血流减少,（二）肾小管阻塞,（三）肾小管原尿返流,（四）肾细胞损伤及其机制,1、受损细胞种类及其特征,（1）肾小管细胞：坏死性损伤、凋亡性损伤,小管破裂损伤,肾毒性损伤,特点,坏死、脱落,基底膜被破坏,大片状坏死,基底膜完整,部位,肾小管各段均可受累，并非所有肾单位都有,近曲小管为主，可累及所有肾单位,病因,持续性肾缺血,肾中毒为主,损伤程度取决于：致病因素与肾内因素共同作用,肾内因素：,肾脏氧供特点,髓袢升支粗段及降支粗段：,对缺氧敏感,内源性调节因子：,腺苷、PGE2抑制髓袢升支粗段的重吸收,NO早期保护作用，后期加重损伤,血红素氧化酶（HO）/CO有保护作用,肾中毒和肾缺血相互作用,1、受损细胞种类及其特征,（1）肾小管细胞：坏死性损伤、凋亡性损伤,内皮细胞肿胀血管腔变窄，阻力增加,内皮细胞坏死局部DIC,肾小球内皮细胞窗变小影响超滤系数,内皮细胞损伤舒血管因子减少，缩血管因子增加,（3）系膜细胞的损伤,肾血管阻力增加,滤过面积减少,超滤系数,（2）内皮细胞的损伤,1、受损细胞种类及其特征,（1）肾小管细胞：坏死性损伤、凋亡性损伤,2、细胞损伤的机制,ATP产生减少,原因：,缺血缺氧及代谢底物缺乏;,线粒体功能障碍.,影响：,肾小管主动重吸收功能,Na+-K+ ATP酶活性,，细胞水肿,Ca2+- ATP酶活性,细胞内Ca2+,线粒体氧化磷酸化功能,Na+-K+ ATP酶活性降低,原因：,ADP增加、酸中毒的直接抑制作用,ATP的生成减少,肾毒物（氨基甙类抗生素）的直接影响,影响：,加重细胞内钠水潴留所致细胞水肿，妨碍细胞的代谢与功能，甚至死亡。,2、细胞损伤的机制,自由基 (free radical)的产生增多与清除减少,GSH减少,GSH的作用：清除自由基；维持膜的正常功能，减少时，磷脂酶激活引起细胞膜结构破坏。,磷脂酶活性增加,原因：Ca,2+,增加；GSH减少,细胞骨架改变：,细胞浆膜面积减少，肾小管上皮连续性破坏,细胞凋亡,3、损伤细胞的修复与增生机制,（1）缺血缺氧的基因调节反应：,基因表达的调整，产物扩张血管，清除毒物,（2）应激蛋白的产生与激活：HSP,（3）生长因子的作用：,EGF、TGF、IGF、FGE、PDGF等,（4）细胞骨架与小管结构的重建,第二节 急性肾功能衰竭,(acute renal failure, ARF),一、概念,二、原因与分类,三、发病机制,四、发病过程与机能代谢变化,少尿型和非少尿型,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期：,持续时间为7-14天；,1.尿的变化：,少尿、无尿,少尿：尿量400ml/d,17ml/h,无尿：每日尿量在100ml以下,尿成分的变化,尿指标 器质性,功能性,尿比重 1.015,尿渗透压 500mmol/L,尿钠 40mmol/L,20mmol/L,尿肌苷/血肌苷 40,尿常规 蛋白、细胞、,正常,管型,甘露醇利尿 差,佳,功能性与器质性肾衰尿的鉴别,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,指血中尿素、肌酐、尿酸等非蛋白质含氮物质的含量增加。以尿素（urea）为主，BUN增加提示肾功能已严重受损。,血尿素氮,血肌酐,血尿酸,原因：,肾排泄功能障碍，,体内蛋白分解增加,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,原因：,肾排水； ADH分泌；,分解代谢,内生水。,影响：,细胞水肿、稀释性低钠血症。,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,原因：,排钾,组织分解引起钾释放,酸中毒 H+-K+交换,低血钠原尿中钠远曲小管K+-Na+交换,输库存血或食高钾食物,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,5. 代谢性酸中毒 ？,“死亡三角”：,酸中毒、低血钠、,高血钾,，互为因果，形成恶性循环。,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,多尿期,特点：,尿量增加， 400ml/天 35L/天；,水、电解质平衡紊乱，大量失水失,钠，低血压、休克、低钾。,持续约2周左右。,意义：,尿量的进行性增加是肾功能逐渐恢复,的信号，但仍然有内环境紊乱,。,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,多尿期,多尿的机制,1.肾小球滤过逐渐恢复,2.肾小管阻塞解除,3.新生肾小管功能低,4.渗透性利尿,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,少尿期,多尿期,恢复期,特点：,持续约6月1.5年；,与多尿期间无明显界限；,少尿期越长，肾功能恢复需时越长。,ARF, 可逆的病理过程,四、发病过程与机能代谢变化,（一）少尿型ARF,（二）非少尿型ARF,GFR,和肾小管损害程度较轻，,主要是尿浓缩功能障碍,尿量在发病初期并不减少，400-1000ml/d,有氮质血症并伴有其它内环境紊乱,尿钠浓度较低，尿比重较高，病理性成分较少,高钾血症不明显,病程较短症状较轻预后较好,非少尿型与少尿型可相互转化,五、防治原则,病因学治疗,ARF的治疗,少尿期,防治原则,病因学治疗,ARF的治疗,少尿期,多尿期,1.维持水、电解质平衡,2.补充营养,第三节 慢性肾功能衰竭,(chronic renal failure，CRF),一、概念,慢性肾病,肾单位进行性破坏,残存肾单位不能维持机体内环境恒定,出现的内环境紊乱及多种机能和代谢障碍。,二、病因,肾疾病：,慢性肾小球肾炎,、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮,肾血管疾病：,高血压性肾小动脉、硬化结节性动脉周围炎,尿路慢性阻塞：,肿瘤、前列腺肥大、尿路结石,肾小管间质疾病：,慢性肾盂肾炎、尿酸性肾病、多囊肾、肾结核、放射性肾炎,慢性肾病,：1.包括肾或全身性疾病；,2.病程缓慢：数月、数年或更长。,病因,死亡数,%,慢性肾小球肾炎,378,64.4,慢性肾盂肾炎,87,14.8,高血压动脉硬化,18,3.1,肾结核,29,4.9,多囊肾,16,2.7,胶原病,46,7.8,糖尿病,3,0.5,遗传性肾炎,3,0.5,其他,7,1.1,总计,587,100,三、发展过程,分 期,内生肌酐清除率(ml/min),血浆肌酐(mol/L),主要临床表现,代 偿 期,50,178,无，但肾脏储备功能减低失代偿期,失 代 偿 期,肾功能不全期,2050,186442,轻度贫血，乏力，食欲减退,肾功能衰竭期,1020,451707,酸中毒，贫血，高磷、低钙血症，多尿、夜尿,尿毒症期,10,707,低蛋白血症，全身中毒症状，各脏器系统功能障碍,尿肌酐每分钟尿量,血浆肌酐浓度,肌酐清除率=,25 50 75 100,内生肌酐清除率占正常值的%,临,床,表,现,肾功能不全,肾功能衰竭,尿毒症,无症状期,四、发病机制,（一）健存肾单位学说,慢性肾脏疾病时，部分肾单位轻度受损或保持完整功能，称为健存肾单位(intact nephron)。,四、发病机制,（一）健存肾单位学说,病因,肾单位不断破坏,健存肾单位日益,肾功能代偿仍不全,肾功能衰竭,（二）肾小球过度滤过学说,健存肾单位进行性减少?,健存肾单位长期过,度滤过(代偿性肥大或功能增强),肾小球纤维化和硬化,肾功能衰竭,机制：系膜细胞过度生长,细胞外基质蛋白过分积累,（三）矫枉失衡学说,GFR,血中某物质(P),(矫枉),浓度正常,某因子(PTH),机体损害,(失衡),(促进排泄),肾功能不全期,GFR,排磷,血磷,血钙,继发性甲状旁腺功能亢进,PTH,抑制磷的重吸收,尿磷排出,血磷维持正常,肾功能衰竭期,GFR,血磷,PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH还有溶骨作用使大量骨磷释放入血,肾性骨病(骨质疏松, 转移性钙化等),（四）肾小管-肾间质损害假说,肾小管和肾间质损害，在,CRF,的病程进展中起一定作用。,尿蛋白,炎症介质,细胞因子,补体血管活性物质,趋化因子,生长因子,细胞因子,肾小管肥大萎缩,间质炎症纤维化,肾小管管腔堵塞,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,尿量的变化,夜尿,多尿：,2000ml/d,1.残存肾单位过度滤过,2.渗透性利尿,3.肾浓缩功能障碍,慢性肾衰,多数肾单位被破坏,髓袢功能受损,尿液浓缩障碍,健存肾单位血流,原尿溶质,渗透性利尿,原尿流速,重吸收,多尿,CRF多尿的机制,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,尿量的变化,夜尿,多尿,少尿,肾单位及GFR极度减少,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,尿量的变化,尿比重和渗透压的变化,早期：低渗尿：,(正常尿相对密度为1.0011.035),晚期：等渗尿：,尿浓缩功能障碍，稀释功能正常,尿浓缩、稀释功能均丧失,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,尿量的变化,尿比重和渗透压的变化,尿成分的改变,蛋白、细胞、管型、,血尿：,镜下血尿 新鲜尿沉渣光镜下3个RBC/HP或10万/小时尿,肉眼血尿 外观呈洗肉水样、血样、酱油样或有血凝块。,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,1、氮质血症 (NPN,),尿素,、肌酐,、尿酸,血中非蛋白氮（nonprotein nitrogen, NPN）含量大于28.6mmol/L (40mg/dl),血浆尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）,BUN的浓度与GFR的变化相关，但并非反映肾功能的敏感指标。,GFR60%, BUN略升高，但仍在正常范围；,GFR80%, BUN200mg/dl.,与GFR呈反比函数关系,血浆肌酐（plasma creatinine）,与蛋白质的摄入量无关，但早期也是一个不敏感的指标。,在临床上常计算,肌酐清除率,（creatinine clearance rate）来反映肾小球滤过率。能反映肾脏功能，尤其是仍具功能的肾单位的数目。,肌酐清除率=（尿肌酐每分钟尿量）/ 血浆肌酐浓度,CRF时， BUN与 Pcr(肌酐)的比较,GFR BUN Pcr,120ml/min 810mg% 1.0mg%,60 1520 1.5,30 3040 4.0,15 6080 8.0,5 210 24.0,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,1、氮质血症,2、代谢性酸中毒,早期,1. HPO42-, SO42-等尚不发生滁留,2. 肾小管泌NH3、H+障碍，NaHCO3重吸收减,少，同时伴有NaCl滞留，引起高氯性代酸。,晚期,固定酸排出减少引起正常血氯型或混合型代酸。,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,1、氮质血症,2、代谢性酸中毒,3、水、电解质紊乱,（1）水代谢失调,进水,水中毒,进水,脱水,（2）钠代谢失调,摄入,钠潴留,摄入,低钠血症,原因,过多限钠,多尿,肾小管重吸收功能障碍,渗透性利尿 残存肾单位溶质性利尿（尿素）；残存肾单位尿流快,妨碍重吸收,甲基胍的蓄积 抑制肾小管对钠的重吸收,（3）钾代谢失调,早期:正常,晚期:低钾血症，高钾血症,晚期:,少尿,严重酸中毒,并发感染,钾盐应用过多,钾的摄入过多,钾的摄入过少,腹泻等,高钾血症,低钾血症,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,（三）钙磷代谢障碍与肾性骨营养不良,1、血磷,主要是GFR 所致。,功能不全期,GFR,排磷,血磷,血钙,继发性甲状旁腺功能亢进,PTH,抑制磷的重吸收,尿磷排出,血磷维持正常,衰竭期,GFR,血磷,PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH还有溶骨作用使大量骨磷释放入血,肾性骨病(骨质疏松, 转移性钙化等),2、血钙,原因,高血磷，,正常时CaP为常数,血磷从肠道排出增加，与食物中钙结合，,妨碍钙的吸收；, VitD代谢障碍；,高血磷刺激甲状旁腺C细胞释放降钙素，,抑制肠道吸收，引起血钙降低；,体内毒素聚集损害肠粘膜影响肠道吸收功能。,影响,手足搐搦,*,避免快速纠正酸中毒，以免引起搐搦。,3、骨营养不良,发生机制,1. 血钙,高血,磷,2. PTH,3. 1,25(OH),2,D,3,4. 酸中毒,是指CRF时，由于钙磷代谢障碍，继发性甲状旁腺功能亢进，VitD3活化障碍和酸中毒引起的骨病，包括幼儿的肾性佝偻病；成人骨软化、纤维性骨炎，骨质疏松和骨硬化，转移性钙化等。,儿童: 佝偻病,成人: 骨软化、骨质疏松,GFR,1,25-(OH),2,D,3,Acidosis,毒性物质,肠钙吸收,骨盐沉着障碍,骨盐溶解,血P,血Ca,降钙素,PTH,肾性骨病,骨Ca,CRF,排P,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,（三）钙磷代谢障碍与肾性骨营养不良,（四）肾性高血压,机制:,1. 钠水潴留：,sodium- dependent hypertension,2. RAS,活动,renin-dependent hypertension,3. 肾减压物质生成,肾实质病变引起的高血压,GFR,肾灌注量,肾实质破坏,Na,HO,2,排出,舒血管物质（PGE,2,等）,肾素分泌,Na,HO,2,潴留,AT,ADS,血容量,CO,外周阻力,高血压,肾脏疾病,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,（三）钙磷代谢障碍与肾性骨营养不良,（四）肾性高血压,（五）肾性贫血,机制:,5.,铁的再利用障碍,五、机能代谢变化,（一）泌尿功能障碍,（二）内环境紊乱,（三）钙磷代谢障碍与肾性骨营养不良,（四）肾性高血压,（五）肾脏性贫血,（六）,出血倾向,血小板功能抑制, 骨髓内血小板生成受抑, 毒性物质（胍琥珀酸）抑制PF3的释放抑制凝血, 血小板质的改变（粘附性下降，与血肌酐相关）,ARF与CRF的比较,相同点：,氮质血症、代酸、尿钠改变、尿常规阳性,不同点：,多尿夜尿、肾性高血压、肾性贫血、出血、肾性骨营养不良,ARF CRF,病程 短、急促 长、缓慢,尿量 少,多 多,少,血钾 高,低 低,高,临床表现 泌尿功能紊乱为主 内分泌功能紊乱为主,预后 较好 差,慢性肾功能衰竭防治的病理生理基础,治疗原发病,低盐、低蛋白、低磷饮食,消除能增加肾功能负担的诱因,有效降低高血压,抗纤维化,对症治疗,采用腹膜和血液透析(人工肾),典型病例,患者，女，35岁。患“肾小球肾炎”、反复浮肿20年，尿闭1天急诊入院。,10,12,/L。尿蛋白+，RBC、WBC、上皮细胞0-2/HP。3年来夜尿更明显，尿量达2500-3500ml/天，比重固定在1.010左右。全身骨痛并逐渐加重，经“抗风湿”及针灸无效。近10天来尿少、浮肿加重，食欲锐减、恶心呕吐、腹痛。全身瘙痒、四肢麻木轻微抽搐。一天来尿闭，症状加重急诊入院。,T37、R20、P120、BP20/13kPa、RBC1.49 10,12,/L、Hb47g/L，WBC9.6 10,9,/L，血磷1.9mmol/L，血钙1.3mmol/L。尿蛋白+，RBC10-15/Hp，WBC0-2/Hp，上皮0-2/Hp，颗粒管型2-3/LP。X线检查：双肺正常，心界略扩大，手骨质普遍性稀疏、骨质变薄。,患者出现什么类型的肾功能衰竭？为何发生多尿、夜尿、等渗尿？患者是否存在高血压、贫血、骨营养不良？发生机理如何？,