新指南-固定剂量复方制剂与高血压的初始治疗分析

,Cliquez et modifiez le titre,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新指南-固定剂量复方制剂与高血压的初始治疗分析,5,月,15,日正式发布,2010,版,中国高血压防治指南,2010,版,中国高血压防治指南,降压药物应用的基本原则,小剂量；,尽量应用长效制剂；,联合用药；,个体化；,联合用药：以增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。事实上，,2,级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。,对血压,160/100 mm Hg,或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用固定复方制剂。,F C+A A+D C+B,C+D,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,选择单药或联合降压治疗流程图,确诊高血压,血压,160/100mmHg,低危患者,血压,160/100mmHg,；,高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：,A,：,ACEI,或,ARB,；,B,：受体阻滞剂；,C,：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；,D,：噻嗪类利尿剂； ,:,受体阻滞剂。,ACEI,：血管紧张素转换酶抑制剂；,ARB,：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。,第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。,联合治疗,单药治疗,2010,版,中国高血压防治指南,2010,版,中国高血压防治指南,降压药的联合应用,联合用药的意义：联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法。许多高血压患者，为了达到目标血压,水平,需要应用,2,种降压药物,。,1),联合用药用的适应证：,2,级高血压和（或）伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群，,往往,初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要,3,种,，甚至,4,种以上降压药物,。,2,）联合用药的方法：两药联合时，降压作用机制应具有互补性。因此，具有相加的降压作用，并可,互相抵消,或减轻不良反应。例如，在应用,ACEI,或,ARB,基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，降压效果可以达到甚至,超过,将原有的,ACEI,或,ARB,剂量翻倍的降压幅度。同样加用二氢吡啶类,CCB,也有相似效果。,2010,版,中国高血压防治指南,降压药的联合应用,3),联合用药方案：,我国临床主要推荐应用的的优化联合治疗方案是,二,氢吡啶类,CCB,加,ARB,；,二,氢吡啶类,CCB,加,ACEI,；,ARB,加噻嗪类利尿剂,；,ACEI,加噻嗪类利尿剂,；,二,氢吡啶类,CCB,噻嗪类利尿剂,;,二,氢吡啶类,CCB,加,受体阻滞剂。,2010,版,中国高血压防治指南,降压药的联合应用,4,),固定配比复方制剂：是常用的一组高血压联合治疗药物。通常由不同作用机制的两种降压药组成，也,称为,单片固定复方制剂。与分别处方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，,是联合,治疗的新趋势。对,2,或,3,级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。应用时注意其相应,组成成分,的禁忌症或可能的不良反应。,新型,的固定配比复方制剂：一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服,1,次，每次,1,片，使用,方便,，改善依从性。目前我国上市的新型的固定配比复方制剂主要包括：,ACEI+,噻嗪类利尿剂；,ARB+,噻嗪类利,尿剂；二氢吡啶类,CCBARB,；二氢吡啶类,CCB+,受体阻滞剂；噻嗪类利尿剂,+,保钾利尿剂等。,优先推荐,一般推荐,不常规推荐,D-CCB+ARB,利尿剂,+,阻滞剂,ACEI+,阻滞剂,D-CCB+ACEI,阻滞剂,+,阻滞剂,ARB+,阻滞剂,ARB+,噻嗪类利尿剂,D-CCB+,保钾利尿剂,ACEI+ARB,ACEI+,噻嗪类利尿剂,噻嗪类利尿剂,+,保钾利尿剂,中枢作用药,+,阻滞剂,D-CCB+,噻嗪类利尿剂,D-CCB+,阻滞剂,联合治疗方案推荐参考,2010,版,中国高血压防治指南,内容,ARB +,利,尿,剂,是,优,化,降,压,组,合,4,高 血 压 治 疗 的 现 状,1,2,起,始,联,合,治,疗,的,优,势,3,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,内容,ARB +,利,尿,剂,是,优,化,降,压,组,合,4,高 血 压 治 疗 的 现 状,1,2,起,始,联,合,治,疗,的,优,势,3,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,2025,年全球高血压患者将超过,15,亿，中国将达,3,亿,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,2000-2025,年，全球高血压患者平均增幅高达,60%,成熟的市场 印度 拉美及加 中东地区,中国,其他亚洲 撒哈拉以南,经济国家 勒比地区 及岛国 非洲国家,高血压患者数,(,百万,),2000,年,2025,年,2.4,3.1,1.2,2.1,1.1,2.0,0.7,1.5,1.8,2.99,0.7,1.3,0.8,1.5,0,1,2,3,4,我国高血压控制率仅为,8%,，远远落后于发达国家,Sailesh Mohan, Norm R.C. Cbell. Hypertension 2009;53;450-451.,血压控制率（,%,）,ASCC,研究,: 74.4%,的我国高血压患者为心血管高危,/,极高危人群,患者比例,%,戚文航,潘长玉,林善琰 中华心血管病杂志,2007 35(3):457-460,26655,例原发高血压患者登记调查,74.4%,达标血压：糖尿病或肾病患者血压,130/80mmHg,，其他患者,140/90mmHg,伴发,冠心病,、,糖尿病,、,肾脏疾病,患者血压达标率更低,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，,2010,年,3,月,中国人群心血管疾病年龄标化死亡率近,20,年变化,(1990 to 2008),2009,中国卫生统计年鉴,(1/100 000),27%,130%,126%,2008,内容,ARB +,利,尿,剂,是,优,化,降,压,组,合,4,高 血 压 治 疗 的 现 状,1,2,起,始,联,合,治,疗,的,优,势,3,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,注：一项对,17,个国家的,1259,位全科医生进行的全球性调查研究,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等,是血压难以达标的重要原因,医生比例,%,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依,从,性,差,未及时联合治疗,单药,疗效,不佳,无法,耐受,加量,副作用,剂量,调整,繁琐,血压不达标原因调查,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,起始联合治疗能否提高达标率？,TALENT:,多中心、随机、双盲、平行组试验,405,例有高危因素的高血压患者,双盲治疗,双盲治疗,硝苯地平控释片,20mg,+,替米沙坦,80mg,硝苯地平控释片,20mg,替米沙坦,80mg,硝苯地平控释片,20mg,+,替米沙坦,80mg,如果需要，可提高,硝苯地平控释片剂量，,再联合治疗,8,周,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,Reproduced with permission from:,Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,在心血管风险升高的高血压患者，联合可有效降压,基线,Week 2,Week 8,Week 16,Week 24,组,A (n=164),152.9/90.4,138.7/83.2,138.7/83.1,135.4/82.2,135.2/81.9,组,B (n=89),153.4/90.2,142.7/85.1,140.2/85.0,133.8/81.8,136.2/82.8,组,C (n=74),153.5/91.5,142.0/84.4,139.2/84.3,134.6/82.5,134.3/81.2,BP (mmHg),治疗,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,A,组,:,硝苯地平控释片,20mg +,替米沙坦,80mg,B,组,:,起始硝苯地平控释片,20mg,然后在,8,周时增加替米沙坦,80mg,C,组,:,起始替米沙坦,80mg,然后在,8,周时增加硝苯地平控释片,20mg,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,ACCELERATE,研究,Once the monotherapy patients progressed to combination theraphy, their blood pressure fell towards, but never numerically caught up with that of the initial combination group.,1.4mmHg, p=0.059,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,启示,初始联合治疗比起始单药治疗更早控制血压,;,但对长期控制血压并无优势,早期血压控制能否改善预后？,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al.,Lancet,. June 2004;363.,mmHg,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,Months,(or final visit),5.0,Difference in SBP Between Valsartan and Amlodipine,1.0,Valsartan (N = 7649),Amlodipine (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,Months,(or final visit),Sitting SBP by Time and Treatment Group,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,4.0 mmHg,早期降压有效的患者获益更多,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降压有效患者*,(n = 9336),非早期降压有效患者,(n = 5663),95% CI,*一月内,SBP,降低,10 mmHg,；一月时,SBP ,基线血压。,*,P, 0.05;,P, 0.01.,*,*,0.88 (0.790.97),0.83 (0.710.98),0.90 (0.810.99),0.89 (0.761.04),0.87 (0.751.01),风险比,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,VALUE,试验,早期血压差异，更多,CV,获益,ASCOT,研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,研究早期,(1,年,),，两组血压即出现显著差异,A,方案,B,方案,n=9639,收缩压,mmHg,120,140,160,180,年,基线,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,137.7,136.1,随访结束,163.9,164.1,n=9618,平均差异,=2.7,，,p0.0001,B,方案患者,CV,风险显著低于,A,方案患者,A,：阿替洛尔,氢氯噻嗪；,B,：氨氯地平,培哚普利,p0.0001,脑卒中,心血管事件,心血管事件死亡,p=0.001,发生率,%,p=0.0003,年,3M,5.9mmHg,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,SCOPE,研究：提早,3,个月降压治疗，非致死性脑卒中发,生风险降低达,27.8%,p=0.04,一开始即降压治疗组,n=2477,3,个月后开始降压治疗组,n=2460,100%,72.2%,非致死性脑卒中,(,平均随访,3.7,年,),风险降低,27.8%,Early BP Differences Associated with Outcomes,ALLHAT,1,: 15%,stroke (p=0.02),chlorthalidone vs lisinopril,Syst-Eur,2,: 28%,stroke (p=0.01),early vs late treatment with CCB,SCOPE,3,: 28%,stroke (p=0.04),candesartan vs control,ASCOT,4,: 23%,stroke (p=0.0003),amlodipine-based regimen,ALLHAT Collaborative Research Group.,JAMA,. 2000; 283: 1967-75.,Staessen et al.,Lancet,. 1997;350(9080):757-64.,Lithell et al.,J Hypertens.,2003;21:875-886.,Dahlf et al.,Lancet,. 2005;366:895906.,启 示,对于高危人群，尽早启动降压治疗，控制血压越早,越好；,起始联合治疗能,帮助大 部分患者降低血压至目标值。,即使,是高危难治性高血压患者，哪怕是血压小的差别（,2 mmHg,以上）都显示出对预后的不同影响；,强调起始合理的联合用药。,起始联合治疗，众多权威指南的一致推荐,指南,地位描述,JNC 7 2003,当患者血压超过目标值,20/10mmHg,时，应该,起始联合治疗,ESH/ESC 2007,2-3,级高血压患者以及总心血管危险因素,为高危或极高危的患者，应该采用,起始联合治疗,加拿大,(CHEP)2009,SBP/DBP,高于目标,20/10mmHg,时采用,起始联合治疗,日本,(JSH) 2009,起始小剂量联合降压,适用于：,2-3,级高血压患者；高危人群,，目标血压值较低的,1,级高血压患者,中国,2005,高血压低剂量两种药物低剂量,起始联合,是合理的,内容,ARB +,利,尿,剂,是,优,化,降,压,组,合,4,高 血 压 治 疗 的 现 状,1,2,起,始,联,合,治,疗,的,优,势,3,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,ARB+,利尿剂是众多指南推荐的优化降压组合,Giuseppe Mancia, et al.,Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.,Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.,Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.,张维忠,.,中华高血压杂志,. 2007;15(z1):23-5.,2010ASH,联合治疗专家共识,ACEI+,利尿剂,ARB+,利尿剂,ACEI+CCB,ARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿剂,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009,日本高血压学会指南,ARB+,利尿剂是首选的联合降压方案之一,2007,单片复方制剂,ARB/HCTZ,临床应用,中国专家共识,在新诊断的高血压患者,，,无并发症的轻、中度高血压患者,包括老年收缩期高血压、合并糖尿病或代谢综合征,，,推荐,ARB/HCTZ,固定剂量联合进行初始降压治疗,2009ESH,高血压指南再评价：,有直接循证证据的组合,Preferred combination,在多种降压药物联合治疗方案中,ARB/DIURETIC,是一种双赢的联合方案。,DIURETIC,明显提高,ACEI,的,降压幅度和速度,；,ARB,显著减少和减轻,DIURETIC,的不,良反应。,ARB/,DIURETIC,联合治疗,ARBs,降压疗效的荟萃分析,43,项研究，,11281,例,DBP,(mmHg),降压有效率,(%),单药低剂量,8.2-8.9 50,单药高剂量,9.5-10.4 55,低剂量,+HCTZ 9.9-13.6 70,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,Large Hypertension Trials Comparing Two or More Agents , One Including a Thiazide Diuretic,Trial N Outcomes,CAPPP,10800,captoprill not superior to diuretic,STOP-2,6628 Isradipine/felodipine,ACEI not superior to diuretic,ALLHAT,422418 diuretic superior to doxazosin, amlodipine, lisinopril,NORDIL,10881 diltiazem not superior to diuretic,INSIGHT,6592,nifedipine GITS not superior to diuretic,CONVINCE,16602,verapamil not superior to diuretic,ANBP-2,6083,ACEI not superior to diuretic,INVEST,22576,verapamiltrandolapril equlvalent to atenololHCT,ASCOT,19257,amlodipineperindopril superior to atenololdiuretic,ACCOMPLISH,11462,amlodipinebenazepril superior to,amlodipinediuretic,J Am Hypertension 28 January 2010,Dose,、,SBP and Potassium ?,SBP -10,mmHg,K -0.2,mmol/L,Copyright 2006 American Heart Association,Zillich, A. J. et al. Hypertension 2006;48:219-224,incidence rate of diabetes by change in serum potassium,R =,-0.54 (P0.01),Hazard Ratio of Cardiovascular Events, Coronary Heart Disease, Stroke, and All-Cause Mortality According to Hypokalemic Status at Year 1,Treatment Group,Any Cardiovascular Event,HR (95% CI),Coronary Heart Disease,HR (95% CI),Stroke,HR (95% CI),All-Cause Mortality,HR (95% CI),Placebo,K 3.5 (n=2003),1,1,1,1,Active treatment,K 3.5 (n=1951),0.61 (0.500.75),0.75 (0.561.01),0.51 (0.360.71),1.06 (0.841.34),Hypertension. 2000;35:1025,优化组合,ARB,Losartan,利尿剂,HCTZ,内容,ARB +,利,尿,剂,是,优,化,降,压,组,合,4,高 血 压 治 疗 的 现 状,1,2,起,始,联,合,治,疗,的,优,势,3,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,Hypertension 2006;47:345-351,Copyright 2006 American Heart Association,Okonofua, E. C. et al. Hypertension 2006;47:345-351,Effects of TI score on blood pressure control rates are depicted,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,各国高血压指南推荐,FDC,作为起始降压治疗,Country/,region,Refers to,fixed-dose,Fixed-dose,as first-line,Australia,X,X,Canada,X,Denmark,Europe (ESH/ESC)*,France*,Germany*,Netherlands,X,X,Spain*,UK (JBS 2),X,USA (JNC 7),WHO/ISH,CHINA(2010),两组降压幅度相当,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,vs. ARB+CCB,血压达标率,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦,50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦,8mg/,氨氯地平,5mg,65,岁,以上,整体,SBP,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,vs. ARB+CCB,氯沙坦,/,氢氯噻嗪 使中至重度,ISH,患者血压显著下降,a,分级定义为基线,ISH,的严重程度；,ISH,定义为平均收缩压,140,到,200 mmHg,而舒张压为,70,到,89 mmHg.,B,按需要,50 mg,氯沙坦 增至,50 mg,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,12.5 mg,或到氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/25 mg.,一级,(140159 mmHg),a,12,周后收缩压自基线改变,(mmHg),氯沙坦,/,氢氯噻嗪,b,安慰剂,n=32,P,=NS,n=31,n=98,与安慰剂相比，,P,0.001,n=95,n=27,与安慰剂相比，,P,0.001,n=25,二级,(160179 mmHg),a,三级,(180200 mmHg),a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,主要终点,= 12,周后收缩压自基线的改变,:,应用氯沙坦,/,氢氯噻嗪者血压下降,19.2 mmHg,，而安慰剂,血压下降,7.6 mmHg (,P,180 mmHg,和,/,或 坐位舒张压,115 mmHg (8,周后坐位舒张压,110 mmHg ),的患者终止本研究,.,肥胖患者,使用氯沙坦,/,氢氯噻嗪后血压显著下降,氯沙坦起始剂量为,50 mg,每天一次,，逐步增加至,100 mg,每天一次,，,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/12.5 mg,及,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/25 mg,。请参阅推荐增加剂量的完整信息,与基线相比，所有变化具有统计学意义,(,P,0.001).,氯沙坦,50 mg,(n=126),血压自基线的变化,(mmHg),氯沙坦,100 mg,(n=119),氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/12.5 mg,(n=109),氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/25 mg,(n=106),25,15,10,5,0,11.4,9.4,16.9,9.6,11.9,19.1,14.1,13.1,第,4,周,第,8,周,第,12,周,第,16,周,20,SBPDBP,SBPDBP,SBPDBP,SBPDBP,氯沙坦,/,氢氯噻嗪使更多肥胖患者血压达标,收缩压,舒张压,P,0.001,P,0.001,P,=0.002,P,0.001,第,12,周,第,16,周,患者达标率,(%),第,12,周,第,16,周,患者,(%),0,20,40,60,100,80,0,20,40,60,100,80,65.4,75,43.6,38.5,67,76.4,49.5,38.1,(n=107),(n=110),(n=104),(n=104),(n=109),(n=106),(n=111),(n=105),Post Hoc,分析,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦,/,氢氯噻,嗪,100/25 mg,安慰剂,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/12.5 mg,安慰剂,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/25 mg,安慰剂,氯沙坦起始剂量为,50 mg,每天一次,，逐步增加至,100 mg,每天一次,，,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/12.5 mg,及,氯沙坦,/,氢氯噻嗪,100/25 mg,。请参阅推荐增加剂量的完整信息,LIFE,研究糖尿病亚组显示：,氯沙坦,/,氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平,Lindholm LH et al.,Lancet,2002; 359: 1004-1010.,氯沙坦,/,氢氯噻嗪不影响血钾水平,与基线相比，血钾水平无显著性差异,Saruta T, et al.,Hypertens Res 2007;30:729-39.,Hamada et al., Arzneimittelfarechung 60:71-75, 2010,与其他,ARB,相比，,氯沙坦,/,氢氯噻嗪不影响尿酸水平,氯沙坦,/,氢氯噻嗪不增加患者夜尿频率,Kojima T.et.al.,J Am Geriatr Soc,2008;56(11):2155-2156,.,Normalization,of BP early,Good,tolerability,initial FDC therapy,Simple drug,regimen,Day-to-day compliance,Long-term compliance,CVD ,总 结,