自身反应性T淋巴细胞在中枢神经系统的应答

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自身反应性,T,淋巴细胞在,CNS,中的应答,Autoimmune T cell responses in the,central nervous system,泰山医学院,2008,级预防医学本科一班 李岩,自身反应性,T,淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,体内存在着针对自身抗原的自身反应性,T,淋巴细胞 在一定条件下可引发自身免疫性疾病。,髓鞘碱性蛋白（,MBP,）特异性,TH1,细胞在小鼠体内可引起,实验性自身免疫性脑脊髓炎（,EAE,）。,人类的多发性硬化的发病机制和,EAE,相似。在该病人体内的自身反应性,T,淋巴细胞可浸润脑组织 引发典型的炎症损害。,多发性硬化症,多发性硬化（,multiple,sclerosis,MS,）是一种,中枢神经系统,脱髓鞘疾病,，青、中年多见，临床特点是病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状。 该病的病变位于脑部或脊髓。,神经细胞,有许多树枝状的,神经纤维,。,多发性硬化症,就是因为在中枢神经系统中产生大小不一的块状,髓鞘,脱失而产生症状。所谓“硬化”指的是这些髓鞘脱失的区域因为组织修复的过程中产生的疤痕组织而变硬。这些硬块可能会有好几个，随着时间的进展，新的硬块也可能出现，所以称作“多发性”。一般认为这是一种自体免疫疾病，也就是说免疫系统错把髓鞘当成外来物质而加以破坏,T,细胞的浸润和活化,要启动中枢神经系统炎症，髓鞘特异性,T,细胞必须在外围启动，进入中枢神经系统，继而被抗原识别细胞识别并传递抗原,它是通过血,-,脑屏障 血液,-,脑脊液屏障 脑,-,脑脊液屏障 从而进入中枢神经系统。,T,细胞的浸润和活化,活化的,T,细胞进入的方式,一、血,-,脑屏障,结构基础：,1.,毛细血管内皮,2.,毛细血管基膜,3.,胶质膜,二、血,-,脑脊液屏障,结构基础,:,脉络丛上皮细胞间隙的顶部有闭锁小带,有窗孔的脉络丛血管内皮,胶质,膜,细胞外隙,胶质,膜,基膜,血管内皮,软脑,膜,血液,三、脑脊液,-,脑屏障,结构基础：,室管膜上皮、软脑膜和软膜下胶质膜,脑屏障能使脑和脊髓免受内、外环境中各种物理和化学因素的影响，从而维持相对稳定的状态,.,有窗孔的脉络丛血管内皮,胶质,膜,细胞外隙,胶质,膜,基膜,血管内皮,软脑,膜,血液,CD4+T,细胞在发育过程中的阴性选择,SP,细胞在皮髓质交界处 以及髓质区与胸腺树突细胞 巨噬细胞表面的自身抗原肽,MHC,类分子复合物发生高亲和的则被删除 以保证进入外周淋巴器官的,T,淋巴细胞的,T,细胞库中不含有针对自身抗原成分的,T,细胞 此过程称为胸腺的阴性选择。,是细胞,获得中枢免疫耐受,的主要机制。,但是,T,细胞对自身抗原的亲和力在某些特定条件下会升高。,具体说就是 免疫原性刺激（ 注射药物） ，能够增强,APC,膜表面协同刺激分子和,MHC,复合体的表达 这些膜表面的变化导致,APC,与自身反应性,T,细胞之间的相互作用的亲和力升高。,这样,T,细胞对自身抗原将产生免疫应答。,CD4+T,细胞在中枢神经系统的应答,髓鞘碱性蛋白,(MBP),是中枢神经系统中最丰富的蛋白质 而且其是首先被,CD4+T,细胞识别的靶位。,髓鞘特异性,CD4+T,细胞在外周和中枢神经系统的活化,在外周，,DC,提呈髓鞘表位于,T,细胞，,T,细胞初次激活。位于中枢神经系统的,APC,可在原位捕获髓鞘抗原然后移行至颈淋巴结处。可溶性髓鞘抗原可以从中枢神经系统中逃逸至颈淋巴结被局部,APC,吞噬，,CD4+T,细胞透过血脑屏障或脉络丛和脑膜微静脉进入蛛网膜下隙（,SAS,），巨噬细胞表达,MHC,II,类分子以及,DC,表面表达髓鞘表位都能使在蛛网膜下隙范围内的,T,细胞再度活化。活化的,T,细胞继而激活位于软膜下区的小胶质细胞，触发激活末梢的胶质细胞和血管，活化的,T,细胞粘附并透过血脑屏障，被血管周的巨噬细胞和,DC,再度活化，,T,细胞与活化的巨噬细胞和小胶质细胞一同进入 脑组织并分泌可溶性递质引发脱髓鞘反应,髓鞘特异性,CD4+T,细胞在外周和中枢神经系统的活化,小胶质细胞,蛛网膜下隙,髓鞘脱失,CD4+T,细胞在中枢神经系统的自身免疫功能的效应,在这里 我们要着重关注,TH1,和,TH17,以及白细胞介素,17,和 干扰素,之间的相互作用,初始,T,细胞在转化因子,、,IL - 1,、,IL 6,、,IL 21,的存在条件下转化为早期的,Th17,，随后,Th17,产生,IL 10,、,IL 17,。,IL 4,、,IL 12,、,IL 27,和,IFN-,抑制,Th17,的分化，,IL 27,一自分泌方式作用于这个阶段，,IL 23,促进,Th17,细胞分化，降低,IL - 10,的产生和稳定的,IL 17,产生形式。白细胞介素,- 23,在某些情况下可促进,IFN-,的联合表达。白细胞介素,27,可以抑制白细胞介素,17,和通过,Th17,细胞诱导,IL - 10,的产生。,Th17,细胞的分化过程,IL - 12,和,IL 18,介导,TH1,细胞的分化。,IL - 4,抑制,Th1,细胞分化，和,IL 27,在,TH1,细胞可以加强,IFN-,的产生。,IL - 12,和,IL - 27,可减少分化的,TH1,细胞诱导产生,IL - 10,和,干扰素。 分化的,Th1,和分化,Th17,表达其他促炎细胞因子。,TH1,细胞的分化,髓鞘特异性的,T,细胞，,Th17,对,Th1,的比率低，这表明,干扰素在脊髓可引起炎症 而在脑定居可以抑制炎症的发生,.,髓鞘特异性,T,在外围具有较高的,Th17,细胞对,Th1,的比率。,IL-17,这可能会超过在大脑实质,干扰素介导的信号的抑制作用。但在脊髓是非必要的,.,在研究的基础上很难把单一的发病机制归因于,TH1,或,TH17,这两种细胞均能引起自体免疫的中枢神经系统疾病,.,还有很多细胞在中枢神经系统自身免疫疾病中也被涉及到,.,例如细胞等,CD8+T,细胞在中枢神经系统的细胞反应,对于,CD8+T,细胞可以启动疾病,CD8+T,细胞的效应机制包括产生可溶性介质和细胞接触介导的溶解,CD8+T,细胞能够识别细胞表达,MHC,类分子的靶细胞并通过细胞接触介导和可溶性炎症细胞因子的产生 造成对中枢神经系统的损伤。,正常机体怎样调节自身反应性T细胞？,自身反应性,T,细胞的调节,自然调节性,T,细胞（,nTreg,）其主要功能是抑制自身反应性,T,细胞的应答,主要直接从胸腺中分化而来 人体中该细胞占外周血的,5%-10%,。,nTreg,的表现性为,CD4+CD25+Foxp3+ , Foxp3,是一种转录因子，不仅是,nTreg,的一种重要标志，而且参与,nTreg,的分化和功能。,此外,CD8+T,细胞中也存在抑制自身反应性,CD4+T,细胞的调节性,T,细胞（,CD8+Treg,）,细胞因子介导的调节中枢,在有炎症的中枢神经系统，细胞因子是复杂且有活力的 一方面努力促进反应以消除潜在的病原体 另一方面抑制破坏性免疫反应！,例如：,IL-10,在中枢神经系统效应,T,细胞的抑制反应起至关重要的作用。,在过去的几年里对于中枢神经系统的自身免疫性疾病有了很大的进展包括在转入因子信号传递通道的多方面的研究并发现了新的效应细胞和调节性细胞,这些都有助于自身免疫性中枢神经系统疾病,但各种细胞因子之间的复杂作用机制以及局部环境的影响依然是面临的巨大挑战！,本篇文献翻译人员,王宁宁,5108041023,王伟伟,5108041026,李振伟,5108041014,史言菲,5108041020,李英超,5108041042,孙强,5108041048,冯小龙,5108041006,张建芬,5108041030,郑少君,5108041061,梁广达,5108041044,李岩,5108041041,幻灯片制作,:,李岩,谢谢！,Thank you!,