糖尿病治疗药物及其研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,2012,年执业药师继续教育,-,药理学,(1),-,糖尿病治疗药物及其研究进展,2012-5-1,张庆柱,2020/11/3,1,第一部分 胰腺内分泌与糖尿病,一、胰岛的构成与功能,胰岛：,胰腺腺泡之间散在的细胞团，内含4种细胞。,细胞：,20,，胰高血糖素，促进糖原分解和糖异生，升高血糖；,细胞：,75,，胰岛素，促进合成代谢，降低血糖；,2020/11/3,2,细胞：,5,，生长抑素；,PP,细胞：,很少，分泌胰多肽。,二、分泌的调节,血糖：,胰高血糖素；,血糖：,胰高血糖素，胰岛素。,血中氨基酸：,胰岛素，血糖；同时胰高血糖 ，防止低血糖。,2020/11/3,3,三、糖尿病的发生与类型,糖尿病（,DM,）：,是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。,病因和发病机制：,遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。,2020/11/3,4,类型：,1,型,DM,（胰岛素依赖型，,IDDM,） ，,2,型,DM,（非胰岛素依赖型，,NIDDM,），特殊类型,DM,，妊娠,DM,（,GDM,）,1,型糖尿病,：,胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多见于青少年，亦称幼年性糖尿病。,2020/11/3,5,2,型糖尿病,：,多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20-30病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。,2020/11/3,6,糖尿病及其并发症的,发生率,越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位的常见病和多发病。,WHO,报告，全世界,目前约有,1.5,亿,糖尿病患者，预测,2025,年将上升到,3,亿,。,我国,现有糖尿病患者,约,3,千万,，居世界,第二位,（印度第一，美国第三）。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。,2020/11/3,7,第二,部分,胰岛素,胰岛素,(,insulin),由胰岛,细胞分泌，,相对分子量为,56000,的小分子酸性蛋白质，由含,21,个氨基酸的,A,链和含,30,个氨基酸的,B,链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。现已有重组的人胰岛素，是经,FDA,批准后（,1982,年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素,B,链第,30,位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。,2020/11/3,8,【,体内过程,】,口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于,10,，,t,1/2,约,10min,。起效为,0.5,1h,，,1,5h,作用达高峰，持续,5,8h,。静注作用出现快，但消失也快，血浆,t,1/2,小于,9min,。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。,2020/11/3,9,为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的,pH,值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。,2020/11/3,10,表,1.,几种胰岛素制剂的药动学特点,类别,制 剂,注射用途,起效时间,(h),峰时间,(h),作用维持时间,(h),短效,普通胰岛素,(,正规胰岛素,),静注,皮下,立即,0.5,1,0.5,2,4,2,6,8,中效,珠蛋白锌胰岛素,皮下,2,4,6,10,12,18,低精蛋白锌胰岛素,皮下,3,4,8,12,18,24,长效,精蛋白锌胰岛素,皮下,3,6,14,20,24,36,2020/11/3,11,【,药理作用,】,1,糖代谢,使葡萄糖来源减少，去路增加，降低血糖。胰岛素不足，可引起血糖增加，发生糖尿病。, 促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取；, 促进葡萄糖的酵解和氧化；, 加速糖原合成，抑制糖原分解；,2020/11/3,12, 拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。,2,脂肪代谢,降低血脂。, 促进脂肪合成；, 抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；, 增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。,2020/11/3,13,3,蛋白质代谢,正氮平衡。,增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。,4,钾离子转运,降,低,血钾。,促进,K,+,内流入细胞，参与合成反应，故有降血钾作用。,2020/11/3,14,【,作用机制,】,胰岛素受体由,、,二个亚单位组成，,位于细胞膜外，含胰岛素结合部位，,为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰岛素与靶细胞膜上的受体结合后，激活,亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的级联放大，产生生物效应。,2020/11/3,15,用途,1,糖尿病：,用于治疗各型糖尿病。,（1）,特别对胰岛素依赖型糖尿病（,IDDM）,是唯一有效的药物。,（2）,经饮食或口服降血糖药物未能控制的非胰岛素依赖型糖尿病（,NIDDM）。,2020/11/3,16,（3）,发生各种急性或,严重并发症，如酮症酸中毒或高血糖昏迷者。,（4）,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。,2020/11/3,17,2. 纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：,将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(,GIK,极化液)静滴，促进,K,+,进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将,K,+,带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。,2020/11/3,18,3.,皮下注射4,U,胰岛素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促进蛋白质合成，促进康复。,4.,注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。,2020/11/3,19,不良反应,1低血糖反应：,胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等， 严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。长效胰岛素降血糖作用缓慢，一般不会出现低血糖症状。,2020/11/3,20,2过敏反应：,动物来源的胰岛素为异体蛋白，有抗原性，进入人体后可产生相应抗体（,IgE）,而引起过敏反应，约35可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。可用,H,1,受体阻断剂和糖皮质激素治疗。用人胰岛素和提高制剂纯度，可减少过敏反应。,2020/11/3,21,3耐受性,急性耐受主要是机体处于应激状态（创伤、 感染、手术、情绪激动等）所致。处理办法是消除诱因并加大胰岛素用量。慢性耐受可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。,2020/11/3,22,发生耐受性需换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。,4,皮下注射用药，局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以应有计划地更换注射部位。,2020/11/3,23,第三部分 口服降血糖药,常用的有,磺酰脲类,和,双胍类,，以及糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等新型口服降血糖药。特点是可口服，使用较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻、中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。,2020/11/3,24,一、磺酰脲类,第一代：,甲苯磺丁脲（甲糖宁，,D,860,）、,醋磺己脲、妥拉磺脲、,氯磺丙脲；,第二代：,格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）等；,第三代：,格列美脲（亚莫利）。,2020/11/3,25,药动学,口服易吸收，血浆蛋白结合率很高(9099)，多数在肝内代谢，氧化成羟基化合物，随尿排出。其中,甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间短；而氯磺丙脲,t,最长，排泄慢，每日只需给药一次；格列本脲,作用较强，可维持12-24,h，,每日只需给药1-2次,。,2020/11/3,26,作用机制,主要通过刺激胰岛,细胞释放胰岛素而起作用。,磺酰脲类,与胰岛,细胞表面磺,酰脲,受体结合，使与之相偶联的,ATP,敏感性,K,+,通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性,Ca,2+,通道开放，,Ca,2+,内,流而引起胰岛素释放。,2020/11/3,27,药理作用,1.,对正常人和糖尿病人都有降糖作用，因是通过刺激胰岛素释放而起作用（间接作用），所以,要求有,30%,以上的正常,细胞，对,胰岛功能丧失或胰腺切除者无效。,2020/11/3,28,2.,增强胰岛素的作用包括：提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；抑制胰高血糖素的分泌；减少胰岛素与血浆蛋白结合以及肝对胰岛素的消除，使游离型胰岛素增多。,3.,氯磺丙脲能促进,抗利尿激素分泌而,有抗利尿作用，格列本脲则有利尿作用。,2020/11/3,29,用途,1.,糖尿病：,主要用于单用饮食治疗不能控制，且,胰岛功能尚存的,非胰岛素依赖型糖尿病；对于胰岛素耐受的病人与胰岛素合用，可减少胰岛素用量。,2.,氯磺丙脲可用于治疗尿崩症,，,与氢氯噻嗪合用可增强疗效。,2020/11/3,30,不良反应,1.胃肠道反应：,常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等，减量后反应可减轻。,2. 过敏反应：,皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，应注意定期检查肝功能和血象。,2020/11/3,31,3.中枢神经系统：,精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等。,4.,用量过大引起持久性,低血糖反应,，以氯磺丙脲为甚。,2020/11/3,32,药物相互作用,水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。丙磺舒、青霉素和别嘌呤醇等从肾小管分泌排出的药物，可阻碍氯磺丙脲的排泄而使半衰期延长。,2020/11/3,33,二、双胍类,临床应用的有苯乙双胍（苯乙福明，降糖灵）和二甲双胍（甲福明，降糖片）。,2020/11/3,34,体内过程,苯乙双胍口服易吸收，生物利用度5070%，2-3,h,血药浓度达高峰，,t,1/2,3,小时，作用持续4-6,h，,主要在肝脏代谢，约1/3原型随尿排出。二甲,双胍作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿排出。,2020/11/3,35,药理作用,1.,抑制葡萄糖在小肠的吸收；,2.,加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的无氧酵解；,2020/11/3,36,3.,抑制胰高血糖素的释放；,4.,抑制糖原异生。,5.,提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用。,2020/11/3,37,用途,双胍类,对胰岛功能正常和丧失的糖尿病人都有效，但对正常人无降血糖作用。临床主要用于轻、中型糖尿病人，尤适用于肥胖病人。可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，提高疗效。,2020/11/3,38,不良反应,常有恶心呕吐、厌食、腹痛、腹泻等消化道症状。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，危及生命，现已少用。与,苯乙双胍,相比，二甲双,胍,的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。,2020/11/3,39,三、葡萄糖苷酶抑制药,有阿卡波糖,、伏格列波糖、米格列醇等,。,【,药理作用,】,在小肠,竞争性抑制各种,-,葡萄糖苷酶,，,使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度减慢，,延迟并减少葡萄糖在小肠吸收，使饭后血糖降低,，而不增加胰岛素的分泌,。,2020/11/3,40,【,临床应用,】,降血糖作用较弱，主要用于轻症，,可单用，亦可与其他降糖药合用。,【,不良反应,】,有肠胀气、腹痛、腹泻等,胃肠道反应,。,服药从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反应。,个别亦可出现低血糖反应。,2020/11/3,41,四、胰岛素增敏剂,包括罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才能产生效应。主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。,2020/11/3,42,药理作用,1,降血糖作用：,为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体,(PPAR),的选择性激动药，与,PPAR ,结合后，激活胰岛素反应基因，改善胰岛素抵抗。,2,纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常。,2020/11/3,43,【,临床应用,】,对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者和其他降血糖药疗效不佳的,型糖尿病人，可单独使用也可与胰岛素或其他口服降血糖药物合用。尤其适用于合并高血压、血脂异常的患者应用。,2020/11/3,44,【,不良反应,】,主要有嗜睡、水肿、体重增加、头痛、肌肉和骨骼痛以及胃肠道刺激症状，与胰岛素合用时较为明显。活动性肝病和血清转氨酶增高者禁用。,2020/11/3,45,第四部分 其他新型降糖药,一、苯甲酸类衍生物,瑞格列奈、那格列奈。,药动学,口服后快速吸收，主要由肝脏代谢，代谢物主要由尿液和粪便排出。具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。,2020/11/3,46,作用与应用,机制与磺脲类相似，阻滞胰岛,细胞膜上,ATP,敏感,K,+,通道，使细胞外,Ca,2+,内流，增加胰岛素分泌而降低血糖。适用于一般措施不能有效控制的,型糖尿病、老年糖尿病及糖尿病肾病患者。餐前服用，可单独或与其他降糖药物合用（磺脲类除外）。,2020/11/3,47,【,不良反应,】,一般耐受良好，偶见空腹感、腹痛、恶心、呕吐和便秘等胃肠道反应，皮肤搔痒、发红、荨麻疹等过敏反应。严重肝肾功能不全者应减量或慎用，,18,岁以下儿童和,75,岁以上老人不推荐使用。,2020/11/3,48,二、利拉鲁肽,是一种胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）类似物，能够激动,GLP-1,受体。,GLP-1,是人体内的一种多肽，可根据葡萄糖水平按需促进胰岛,细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖作用。,2020/11/3,49,每日,1,次注射就能起到良好降糖作用，在体内自然分解，不依赖于肾脏排泄。用药早期有与剂量相关的恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，也可引起头晕、头痛及过敏性反应。由于具有葡萄糖依赖性降糖机制，出现低血糖反应的几率非常低。加之能改善,细胞功能，降低血压，可以延缓糖尿病进展并减少心血管并发症。,2020/11/3,50,三、西他列汀,相对吸收速度较快，不受饮食影响，生物利用度达,87%,，平均达峰时间,1,4 h,，与血浆蛋白结合率较低，主要通过肾脏直接排出。,是二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,可阻断,GLP-1,快速降解，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，减低高血糖素分泌，降低血糖水平。,2020/11/3,51,在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，不使体重增加，单药治疗可显著降低糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗，恢复,细胞功能，不会引起低血糖反应和水肿现象。偶见上呼吸道感染、鼻咽炎、乏味、头痛和咽喉痛。,2020/11/3,52,四、普兰林肽,胰淀素是除胰岛素外的一种降糖激素，作用于下丘脑，产生饱食效应，从而控制进食，并延缓胃排空，使小肠吸收葡萄糖速度变慢，从而降低餐后血糖和抑制餐后胰高血糖素分泌。,普兰林肽是胰淀素类似物，具有胰淀素样生理作用，而改变了其不可溶及易于聚集的性质，避免了淀粉样沉积的形成。,2020/11/3,53,美国,FDA,已于,2005,年批准普兰林肽作为,型及,型糖尿病的辅助用药。皮下注射绝对生物利用度有,30%,，达峰时间为,20,分钟，主要经肾脏排泄，反复注射未见累积效应。用药初期有恶心、厌食及呕吐等胃肠道反应，偶见头痛等。应加强血糖监测，以防低血糖发生。,2020/11/3,54,四、芬氟拉明,为苯胺类降脂降糖药，可抑制食欲，增加外周组织对葡萄糖的利用，有较强的降糖，降甘油三酯、胆固醇、总血浆脂质的作用。口服吸收好，,2,4 h,血药浓度达峰值，经肝脏代谢，半衰期,18,2 0h,。主要用于肥胖糖尿病伴高血脂、高血压的病人。,2020/11/3,55,主要有非腹泻性大便次数增多、轻度腹痛、头晕、乏力、口干、嗜睡、抑郁等不良反应。连续服药不应超过个月，否则易发生耐药性和依赖性，并有可能引发心脏瓣膜疾病。,2020/11/3,56,