肾性骨病基础知识

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,罗盖全产品培训,肾性骨病,罗盖全产品培训（肾性骨病）,疾病背景知识,罗盖全的临床应用,罗盖全肾科市场现状,罗盖全肾科推广策略,疾病背景知识-肾性骨病,肾性骨病的定义、分类,肾性骨病的病因及发病机理,肾性骨病的临床表现,肾性骨病的诊断,肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则,肾性骨病,又称,肾性骨营养不良（,Renal Osteodystrophy ROD,),是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病,是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。,当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD,ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。,肾性骨病-,分类,高转化骨病,又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。,低转化骨病,包括软骨病和动力缺陷性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低。,混合性骨病,由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。,肾脏病变,GFR 1,羟化酶活性,肾小管排PO,4,3-,1，25（OH）,2,D,3,血PO,4,3-,肠道钙吸收,血Ca,骨矿化不良,PTH,骨软化病,继发性甲旁亢,动员骨Ca入血,肾性骨营养不良,肾性骨病-,病因及发病机理,维生素D代谢异常,磷酸盐代谢异常,肾性骨病-,临床表现,软骨病,骨疼痛，肌无力,纤维性骨炎,自发性骨痛，PTH持续升高,皮肤搔痒,皮内钙沉积，尿毒症毒素,迁徙性钙化,钙磷乘积70,肾性骨病-,临床表现,血钙,：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。,血磷：,晚期肾衰患者的血磷升高。,血碱性磷酸酶：,包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。,血清骨钙素：,反应成骨细胞活性；,血PTH：,全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。,血1.25-(OH),2,D,3,：,肾衰时血1.25-(OH),2,D,3,浓度下降。,肾性骨病-,诊断,慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状,血液检查,低钙,高磷,iPTH,AKP,X-线检查,骨活检,肾性骨病-,自然病程,透析前骨病：,透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一。,血液透析,肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30%，低转化骨病为5-25%。,持续性非卧床性腹膜透析,持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。,肾脏移植,肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造成的新因素。,甲旁亢（SHPT）骨病的处理原则,控制血磷,维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙,控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用,甲状旁腺手术切除与局部注射治疗,肾性骨病-治疗原则,降低血磷,1、,限制饮食中磷的摄入：,每日摄入量控制于800-1000mg以内,2、磷的结合剂的使用：,主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者,含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。）,有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。,如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。,3、充分透析：,增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。,纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙,低血钙,补充含钙制剂,VitD3,相对高的含钙透析液,高血钙：,当血钙mg/dl（）时需治疗,减少钙盐摄入,减少与停用含钙制剂,减少与停用活性VitD制剂,使用低钙透析液（mmol/L）,活性维生素D的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗,CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。,以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,HO,OH,CH,2,CH,3,CH,3,H,CH,3,CH,3,OH,25,1,罗盖全,的化学结构,（-）维生素D的来源,化学成分：1,25(OH),2,D,3,通用名： 骨化三醇,分子式：C,27,H,44,O,3,分子量：416,65,维生素D的来源,罗盖全,_,化学结构带来的优势,罗盖全,无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,3,1,25(OH),2,D,3,1,25(OH),2,D,3,（罗盖全）,1,25(OH),2,D,3,1,25(OH),2,D,3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH),D,3,普通,VitD,3,25-(OH)D,3,吸收,（二）罗盖全,药代动力学特性,口服后很快被吸收,2-6,小时达血药浓度峰值,7,小时后尿钙水平增高,9-10,小时,1,24,25(OH),2,D,3, 其他,经肝肾双线排泄,80%从肝、胆汁及肠道中排出,20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全,药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与,1 -(OH),D,3,后药代动力学比较,罗盖全 ug,po,1 -(OH),D,3,4.0ug,po,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度,半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠,1 -(OH),D,3,转化成,1,25(OH),2,D,3,的生物转化率仅为40%,h,1，25（OH）,2,D,3,对SHPT治疗作用机制,直接作用,降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌,增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常,间接作用,促进肠钙吸收,，纠正,低钙血症，反馈抑制,PTH分泌,对骨作用,作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围,（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ）,治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP55mg,2,/dl,2,非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,适应症,目标范围,分期,PTH目标范围,钙、磷维持水平,Ca*,P,3期,35-70pg/ml,(3.85-7.7pmol/L),8.4-9.6mg/dl,(2.10-2.37mmol/L),2.7-4.6mg/dl,(0.87-1.49mmol/L),4期,70-110pg/ml,(7.7-12.1pmol/L),同 上,5期,150-300pg/ml,(16.5-33pmol/L),8.4-10.2mg/dl*,(2.10-2.54mmol/L),3.5-5.5mg/dl,(1.13-1.78mmol/L),根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙血清总Ca 白蛋白浓度g/dl),* CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。,钙磷乘积：,CaP180umol/L,PTH：平均为ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml),患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂,罗盖全：ug -0.5ug /天,观察个月,定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化,罗盖全组,安慰剂组,参考范围,起始,结束,起始,结束,Ca(mmol/l),2.2-2.6,2.30,(2.20-2.40),2.50,(2.40-2.63),2.40,(2.30-2.40),2.30,(2.51-2.33),a,b,PTH(ug/L),0.60,1.33,(0.54-2.39),0.98,(0.43-1.97),a,0.94,(0.63-1.58),1.37,(1.06-2.61),a,AKP(U/L),60-180,201,(151-297),155,(140-200),c,209,(142-351),200,(127-291),d,P(mmol/L),0.8-1.6,1.60,(1.38-1.73),1.60,(1.38-1.90),1.40,(1.25-1.73),1.40,(1.20-1.70),结果,a,c: p0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,骨活检组织学变化,安慰剂组：任何骨指标无改善，且所有病例骨内纤维化更明显,罗盖全组：骨内膜纤维化指数、骨形成、骨重吸收指标均有改善,骨矿化指标（四环素荧光带）增强,类骨质容量减少，骨密度增加,未见无力型骨病发生,结论,在密切监控血清钙的情况下，低剂量罗盖全能保持或恢复透析前CRF患者的骨代谢而对肾功能无损害效应,透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响,目的 评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值,方法,入选者为30名同卵双生肾衰患者,分为两组，共分三个阶段治疗,第一阶段为随机对照研究，分别给予罗盖全ug/日和安慰剂治疗,第二阶段为对照研究结束后直到移植开始，均给予罗盖全治疗，给药总量分别为224ug和165ug,第三阶段为移植后随访阶段，两组均停止接受罗盖全治疗,研究期间分别检测各时期的血钙、PTH及骨内纤维化评分,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,结果（1）,透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平,早期接受罗盖全治疗组，相对于较晚开始罗盖全治疗组，PTH得到显著缓和并维持在正常范围，且疗效可持续至移植后,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,结果（2）,透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象,早期接受罗盖全治疗组，骨内纤维化评分低于早期未接受罗盖全治疗组，且疗效持续至移植后,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,结果（3）,透析前早期应用罗盖全，治疗过程无高钙血症发生，血钙水平稳定在正常范围,结论：,透析前及早应用罗盖全治疗，可有效缓解肾衰患者的高甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化征象，有效改善移植前骨病，并且疗效持续至移植后，整个治疗过程中无高钙血症发生,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,罗盖全透析前早期应用的疗效,有效抑制甲旁亢,有效缓解骨内异常纤维化，有助于骨矿化，增加BMD,无明显高钙血症,不显著影响肾功能,慢性肾衰患者透析前早期应用,罗盖全,，,疗效更持久，,但需严密监测PTH，避免PTH过度抑制而诱发ABD。,使用方法（2）,大剂量间歇疗法（冲击疗法）：,主要适用于中重度继发性甲旁亢患者,用法：,PTH 300-600pg/ml, 每次ug, 每周23次，口服,PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服,PTH 1000pg/ml,每次37ug，每周23次，口服,剂量调整：,如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%；,一旦PTH降到目标范围， 剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围,罗盖全冲击疗法的生物利用度,罗盖全冲击疗法的疗效（1）,第1月,第2月,第3月,目的：对比常规剂量（ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次）,对继发性甲旁亢的疗效,结论：,罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著,杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234,罗盖全,冲击疗法的疗效（2）,罗盖全,冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221,-228,罗盖全冲击疗法的安全性,（1）,冲击治疗组,常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29,Sharon MM.et Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率,方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组,冲击治疗组（罗盖全ug,Biw,n=10),常规治疗组（罗盖全ug,Biw,n=8),结果：,罗盖全冲击疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,罗盖全,冲击疗法不显著影响血磷,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响,方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治疗组,常规治疗组,结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响，,提示安全性良好,注意事项,顽固性症状或iPTH300-500pg/ml时，及时用冲击疗法,用磷结合剂，控制血磷在mmol/l以下,监测血钙浓度，当血钙mg/dl时，停用罗盖全,待血钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。,甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或手术切除,肾科市场现状,产品定位,罗盖全是治疗肾性骨病的一线首选用药,主要竞争对手-阿法D3,罗盖全,阿法D3,活性,最强,大致相当与罗盖全1/2,代谢,无需激活，直接起效,需经肝脏激活,到达血药浓度峰值时间,2-6小时,8-24小时,半衰期,9-10小时,2-4天,抑制PTH分泌作用,+,+,免疫调节作用,+,+,推荐剂量,0.25-0.5 ug/,天,0.5-1.0 ug/天,罗盖全与阿法D3的药代动力学比较,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度,半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠,1 -(OH),D,3,转化成1,25(OH),2,D,3,的生物转化率仅为40%,罗盖全 ug,po,1 -(OH),D,3,4.0ug,po,肾科推广策略,宣传肾性骨病的规范治疗及罗盖全合理应用,加强罗盖全产品特点的宣传,巩固常规应用，推广冲击疗法,开发肾内科病房早期应用,宣传乙肝病毒对肝脏的损害,市场切入,血透,策略：巩固常规应用，推广冲击疗法,推广信息：,两个羟基，不需肝、肾羟化，直接替代体内缺乏的1,25(OH)2D3,直接作用于甲状旁腺,抑制PTH分泌,防止甲状旁腺增生,起效迅速，剂量易于掌握,半衰期短,长期用药体内无蓄积，逆转高钙时间短，更安全,长期服用无严重高钙血症和肾结石报道,长期血透患者更容易感染乙肝、丙肝病毒，导致肝功能受损，影响25-羟化酶活性,市场切入,肾内科病房/门诊,慢性肾功能不全、肾衰早期患者,治疗方案：常规疗法 PTH70pg/ml 0.25ug /天,推广信息：,透析前应用小剂量罗盖全有效预防或改善肾性骨病进展，恢复骨代谢,透析前应用小剂量罗盖全对肾功能进展无影响,市场切入,需要激素及免疫抑制剂治疗的各种肾病患者,治疗方案：罗盖全 ug /天,推广信息：,罗盖全诱导细胞分化，调节免疫,罗盖全有效预防由皮质类固醇引起的骨质疏松,推广材料,文献资料汇编,1,.,罗盖全治疗肾性骨营养不良,推广材料,DA,1。,罗盖全真正的活性维生素D3,无需肝肾羟化,更高效、更安全,2。罗盖全冲击疗法治疗肾性骨营养不良继发性甲旁亢高效、安全,3。肾性骨病专家共识（修订稿）,幻灯片,1。罗盖全-独具双羟威力，更显出色疗效（肾性骨病治疗首选药物）,2。罗盖全冲击疗法治疗肾性骨营养不良继发性甲旁亢高效、安全,3。罗盖全肾性骨病专家共识,