类风湿性关节炎模型-RA药物研发试金石

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2014/7/25,#,II,型胶原诱导的食蟹猴类风湿性关节炎模型,澎立生物医药技术,(),1,简介,类风,湿,性,关,节炎,(Rheumatoid arthritis, RA),是多发的典型自身免疫性疾病，引起关节畸形疼痛、渐进性残疾、患者生活质量下降和家庭负担加重，并常伴有并发症，素有“不死癌症”之说。目前已开发有许多啮齿类动物模型，广泛用于该病的病理机制研究和新药药理评估。但啮齿类动物关节炎模型只适用于检测小分子药物，大部分人源化生物制剂与啮齿类动物体内的靶点的相互作用较弱。在这种情况下，非人灵长类,(Non-human primate, NHP),类风,湿,性,关,节炎模型成为检测某此人源化生物制剂抗风湿作用的一种有效体系，这些生物分子在,NHP,存在交叉反应。,NHP,模型具有四个显著优点：更近种源关系和相似的病理特征；生物分子更高的交叉反应性；数据类人化，更全面更有预测性；已有相关新药成功开发史。随着生物制药，特别是单抗类药物研究近年来的迅猛发展，对可靠有效的药理评估平台的需求日益增强。,NHP RA,模型是啮齿类动物模型与人体临床实验间的一个重要衔接，使研究人员有机会在推进费用高昂的人体实验前，在更类人的动物上确认他们的研究发现。,2,模型特点,发病由轻到重，与人类的临床病症相似,属多发性关节炎，表现为持续的关节肿胀、关节损坏、骨量减少,关,节腔膜出现畸形生长，炎性细胞浸润,形,成,血管,翳，软骨受损,检测参数,疾,病发生率、远端指关节的风湿发生率、,关,节肿胀度、关节炎严重程度评分、动物体重测量、,等,等,3,其,他可选的参数,血液学分析,血,清中的标记物,(C-,反应蛋白、碱性磷酸酶、白蛋白,),抗,II,型胶原,IgG,的酶连免疫吸附反应,细,胞因子,抗,原特异的,T,、,B,细胞反应,定,量组织病理学,定,量组织形态计量学,免,疫组化,4,案,例一：蛋白抗体药物的药效评价,例,5,案,例二：小分子药物的药效评价,例,6,放,射,显影：关节损坏、骨量减少,正,常动物,发病,动物,手掌,手腕,正,常动物,发病动物,7,组织病理学评分,-,远侧指间关节损坏、骨量减少,(,甲苯胺蓝染色,),正,常动物,轻、中度发病动物,重,度发病动物,软骨染色结果中，受损关节处,蛋白多糖缺失,(,箭头处,),、骨侵蚀,关节软骨受侵蚀,(,箭头处,),、骨量减少,8,类风湿性关节炎的其他病症,体重减轻,白蛋,白含量骤降,C-,反应蛋白含量增加,碱,性磷酸酶含量增加,贫,血 （红细胞、血红蛋白、血细胞比容降低）,血,清中铁离子含量降低,疼,痛,9,