资源描述
,*,目 录,目 录,*,第十三章,核苷酸代谢,Nucleotide Metabolism,1,体外实验资料：,1909,1934,年，美国生物化学家,Owen,证明，核酸的分解单位是核苷酸。,1961,年，美国生化学家,Juan Oro,模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。,1963,年，,Ponnamperuma,在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与,Ruth Mariner,、,Carl Sagan,将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸,(ATP),。,2,体内实验资料：,早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄,3,种不同的含氮废物，即,NH,3,、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。,在,1950,年间，,John M. Buchanan,和,G. Robert Greenberg,采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物,尿酸分析证明，嘌呤分子的原子,N,1,来自门冬氨酸，,N,3,和,N,9,来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。,这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。,3,1987,年，科学家确定,Lesch-Nyhan,综合征与次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（,HGPRT,）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。,模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。,4,第一节,核苷酸代谢概论,Outline for Nucleotide Metabolism,5,一、核苷酸具有多种生物学功能,核苷酸是核酸（,RNA,和,DNA,）的活性前体物质,核苷酸衍生物,作为活性中间物参与生物合成过程,高能化合物,ATP,与,GTP,可为细胞代谢提供能量,腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分,6,核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节,鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构,cAMP,、,cGMP,和,GTP/GDP,参与胞内的信号转导,7,从头合成途径,(de novo synthesis pathway),补救合成途径,(salvage synthesis pathway),二、核苷酸的合成代谢有从头合成和补救合成两种途径,8,食物核蛋白,胃酸,蛋白质,核酸（,RNA,及,DNA,）,单核苷酸,水解,3,，,5-,磷酸二酯键,H,2,O,胰核酸酶,（磷酸二酯酶）,核糖核酸酶（,RNase,）,脱氧核糖核酸酶,(DNase),食物中核酸的消化,三、核苷酸的降解和补救合成具有重要,生物学意义,9,胰、肠核苷酸酶（,nucleotidase,）,（磷酸单酯酶）,H,2,O,磷酸,核苷,碱基,戊糖（或戊糖,-1-,磷酸）,核苷磷酸化酶,（,nucleoside phosphorylase,）,核苷酶,(nucleosidase),（水解或磷酸解）,核苷水解酶,（,nucleoside hydrolase,）,H,2,O,H,3,PO,4,单核苷酸,10,核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌呤,/,嘧啶碱或核苷合成核苷酸。,细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。,细胞内核酸的消化,11,R-5-P,（5-,磷酸核糖）,PP-1-R-5-P,（,PRPP),（,磷酸核糖焦磷酸）,IMP,ATP,AMP,PRPP,合成酶,AMP,GMP,UMP,TMP,CTP,嘌呤,/,嘧啶碱,嘌呤,/,嘧啶核苷酸,四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成途径的交叉点,12,第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides,13,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,IMP,5,P,14,一、嘌呤核苷酸从头合成起始于,5,-,磷酸核糖,嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,定义,15,嘌呤环的,C,、,N,原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位和,CO,2,天冬氨酸的氨基,甲酰基,（一碳单位）,CO,2,甘氨酸,甲酰基,（一碳单位）,谷胺酰胺的酰胺基,谷胺酰胺的酰胺基,16,器官定位：主要器官是,肝，,其次是,小肠,和,胸腺。,细胞定位：胞质,合成部位,合成过程,首先合成嘌呤核苷酸的共同前体,IMP,，然后由,IMP,转化为,AMP,和,GMP,。,17,IMP,合成途径可分为二阶段,11,步反应,第一阶段生成,5,磷酸核糖,-1 -,焦磷酸（,PRPP,）,5 -,磷酸核糖与,ATP,，经,PRPP,激酶,(PRPPK,；或称,PRPP,合成酶 ，,PRPP synthetase),催化，生成,PRPP,。,第二个阶段生成,IMP,（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的核苷酸是,IMP,18,R-5-P,（5-,磷酸核糖）,PP-1-R-5-P,（,PRPP),（,磷酸核糖焦磷酸）,谷氨酰胺,酰胺基,N,N,10,甲酰四氢叶酸,天冬氨酸,-,氨基,N,甘氨酸,二氧化碳,IMP,H,2,N-1-R-5,-P,（,PRA),（5,-,磷酸核糖胺）,ATP,AMP,PRPP,合成酶,（,PRPPK,）,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,(GPAT),11,19,关键酶,PRPP,合成酶或称,PRPP,激酶（,PRPPK,）,谷氨酰胺,PRPP,酰胺转移酶,(GPAT),20,IMP,的合成过程,GAR,合成酶,转甲酰基酶,FGAM,合成酶,AIR,合成酶,21,7,8,9,10,11,目 录,22,IMP,生成总反应过程,目 录,23,腺苷酸代琥珀酸合成酶,IMP,脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,GMP,合成酶,目 录,（二）,AMP,和,GMP,可由,IMP,转变生成,24,嘌呤核苷酸从头合成,并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而,是在磷酸核糖分子上逐步合成的。, IMP,的合成需5个,ATP，6,个高能磷酸键。,AMP,或,GMP,的合成又需1个,ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点,:,25,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,二、,嘌呤核苷酸补救合成有两种方式,补救合成途径定义,26,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,(adenine phosphoribosyl transferase, APRT),次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT),参与合成的酶,（一）,嘌呤与,PRPP,经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸,27,腺嘌呤 +,PRPP,AMP,+,PPi,APRT,次黄嘌呤 +,PRPP,IMP,+,PPi,HGPRT,合成过程,鸟嘌呤 +,PRPP,HGPRT,GMP,+,PPi,28,腺苷激酶,(adenosine kinase),腺嘌呤核苷,腺苷激酶,ATP,ADP,AMP,（二）,腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成,AMP,参与合成的酶,29,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,30,嘌呤核苷酸的相互转变,IMP,AMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,GMP,NH,3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,NH,3,31,核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸,核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解,得到游离的 嘌呤碱及,1-,磷酸核糖,1-,磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为,5-,磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；,嘌呤碱,重新利用或,氧化成尿酸,三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸,32,AMP,IMP,GMP,H,2,O,NH,3,AMP,脱氨酶,AMP deaminase,NADP,+,NADPH + H,+,NH3,GMP,还原酶,GMP reductase,H,2,O,Pi,核苷酸酶,nucleotidase,H,2,O,Pi,核苷酸酶,nucleotidase,H,2,O,Pi,核苷酸酶,nucleotidase,腺嘌呤核苷,adenosine,次黄嘌呤核苷,inosine,鸟嘌呤核苷,guanosine,H,2,O,NH,3,腺嘌呤核苷脱氨酶,adenosine deaminase,Pi,核糖,1,磷酸,核苷磷酸化酶,nucleoside phosphorylase,Pi,核糖,1,磷酸,核苷磷酸化酶,nucleoside phosphorylase,次黄嘌呤,鸟嘌呤,目 录,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。,33,次黄嘌呤,鸟嘌呤,H,2,O+NAD,+,NADH+H,+,黄嘌呤脱氢酶,xanthine dehydrogenase,黄嘌呤氧化酶,xanthine oxidase,O,2,+H,2,O,H,2,O,2,鸟嘌呤脱氨酶,guanosine deaminase,H,2,O,NH,3,黄嘌呤,xanthine,黄嘌呤氧化酶,xanthine oxidase,O,2,+H,2,O,H,2,O,2,尿酸,uric acid,34,从头合成途径反馈抑制调节,5,PR, ATP,PRPPK,PRPP,PRA,IMP,XMP,AS,GMP,AMP,GDP,ADP,GTP,ATP,+,_,GMPS,IMPD,_,_,_,GPAT,+,+,ASS,_,_,_,5,PR, ATP,PRPPK,PRPP,PRA,IMP,XMP,AS,GMP,AMP,GDP,ADP,GTP,ATP,+,+,+,_,GMPS,IMPD,_,_,_,_,_,_,GPAT,+,+,+,+,ASS,_,_,_,_,_,_,四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节,35,APRT,受,AMP,的反馈抑制,HGPRT,受,IMP,与,GMP,的反馈抑制,补救合成途径反馈调节,36,Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides,第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,37,嘧啶核苷酸的结构,38,嘧啶核苷酸的从头合成,肝,细胞胞液,和线粒体,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤核苷酸简单,39,嘧啶合成的元素来源,氨基甲,酰磷酸,天冬氨酸,合成原料来源,40,与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含嘧啶环的乳清酸,(OA),；,OA,再与,PRPP,结合成为,乳清酸核苷酸（,orotidine-5-phoshate,，,OMP,）,，然后再生成,UMP,。,胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由,UMP,转变而成。,合成途径,41,谷氨酰胺 +,HCO,3,-,氨基甲酰磷酸合成酶,II,，,CPS II,2,ATP,2,ADP+Pi,carbamoyl phosphate synthetase II,谷氨酸,氨基甲酰磷酸,carbamoyl phosphate, CP,（一）,UMP,的从头合成可分为,6,步反应,42,*在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的,CP,用于精氨酸和嘧啶的合成,43,天冬氨酸转氨基甲酰酶,ATCase,aspartate transcarbamoylase,二清乳清酸酶,dihydroorotase,aspartic acid,carbamoyl phosphate,CP,carbamoyl aspartate,dihydroorotic acid,（,DHOA,）,DHOA,脱氢酶,(DHOA,dehydrogenase),orotic acid,(OA),乳清酸磷酸核糖转移酶,Orotate phosphoribosyl,Transferase (OPRT),orotidine 5-monophosphate,OMP,脱羧酶,(OMPD),decarboxylase,uridine 5 -monophosphate,目 录,44,（二）,CTP,来源于,UTP,的氨基化,ATP,ADP,尿苷酸激酶,(UMPK),UMP kinase,UDP,二磷酸核苷激酶,(NDPK),nucleoside diphosphate kinase,ATP,ADP,CTP,合成酶,(CTPS),CTP synthetase,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,UTP,PP,45,（三）,dTMP,来源于,dUMP,的甲基化,dTMP,合酶,dTMP synthase,N,5, N,10,-,甲烯,FH,4,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,NADP,+,NADPH+H,+,dUMP,dTMP,UDP,脱氧核苷酸还原酶,dUDP,CTP,CDP,dCDP,dCMP,Ribonucleotide reductase,脱氧核苷酸还原酶,Ribonucleotide reductase,dCMP deaminase,dCMP,脱氨酶,H,2,O,Pi,46,二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似,（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与,PRPP,生成嘧啶核苷酸,PRPP,+ 嘧啶,(U, T,OA),(UMP+OMP) +PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶（,Phosphoribosyl transferase,）,47,（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成,嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,UMP,CMP,尿苷激酶、,Mg,2+,ATP,ADP,脱氧胸腺嘧啶核苷,dTMP,胸苷激酶、,Mg,2+,ATP,ADP,胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相关，,在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。,48,嘧啶碱,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,1-磷酸核糖,核苷磷酸化酶,三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子,可溶性物质,49,胞嘧啶的分解代谢,50,胸腺嘧啶的分解代谢,51,胞嘧啶,NH,3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H,2,O,CO,2,+ NH,3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H,2,O,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TAC,糖异生,52,哺乳类动物是,CPS II,细菌中，则是,ATCase,关键酶：,底物调节,:,产物反馈抑制性调节,:,UMP,反馈抑制,CPS II,UMP,和,CTP,反馈抑制,ATCase,ADP,和,GDP,反馈抑制,PRPPK,CTP,反馈抑制,CTPS,ATP,激活,PRPPK,和,CPS II,PRPP,激活,OPRT,四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节,53,嘧啶核苷酸从头合成的调节,54,第四节体内核苷酸的转化,The Conversion of Nucleotides,in vivo,55,一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷酸,在核苷二磷酸水平上进行,N,代表,A、G、U、C,等碱基,ribonucleotide reductase,56,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+,ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,核糖核苷酸还原酶，,Mg,2+,还原型硫氧化还原蛋白,-(SH),2,氧化型硫氧化还原蛋白,S,S,NADP,+,NADPH + H,+,硫氧化还原蛋白还原酶,（,FAD,）,脱氧核苷酸的生成,57,脱氧核苷二磷酸的合成,58,当某个特定的,NDP,在核糖核苷酸还原酶催化下还原成,dNDP,时，需要特异,NTP,来促进该反应的发生，同时其他的,NTP,又能抑制该酶的活性，以此维持各种脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。,59,dTMP,合酶,dTMP synthase,dUMP,dTMP,dTMP,的生成,60,二、核苷二,磷酸,和,核苷,三磷酸可以相互转化,4,种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在特异的核苷一磷酸激酶作用下，由,ATP,供给磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。,例如：,AMP,激酶,AMP + ATP,ADP + ADP,61,NDP,激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。,核苷二磷酸激酶,( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase),XDP + YTP,XTP + YDP,62,第五节,核苷酸代谢与医学的关系,Nucleotide Metabolism,and Medicine,63,一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病,（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关,1,HGPRT,缺陷引起,Lesch Nyhan,综合征,次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（,HGPRT,）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。,此综合征以高尿酸血症（,hyperuricemia,）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称,自毁容貌症,。,64,2,腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷,腺苷脱氨酶（,ADA,）缺陷是本病主要原因。,ADA,的底物是腺苷和脱氧腺苷，产物是次黄苷和脱氧次黄苷。,ADA,缺陷致使脱氧腺苷堆积，在脱氧腺苷激酶的作用下生成,dAMP,，在核苷酸激酶的催化下，生成,dADP,和,dATP,。过多的,dATP,抑制核糖核苷酸还原酶，导致,dGDP,、,dCDP,以及,dTTP,生成减少。,4,种脱氧核苷酸的不平衡导致,DNA,的合成受阻。继而导致,B,细胞和,T,细胞的联合缺陷。患者胸腺萎缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。,65,3.,乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关,嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增加，但表现异常的病例不多见。,乳清酸尿症是其中之一 。,II,型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较轻。,I,型乳清酸尿症涉及乳清酸磷酸核糖转移酶,(OPRT),或乳清酸核苷酸脱羧酶,(OMP decarxylase),缺陷。酶的活性障碍，导致血中乳清酸堆积、尿嘧啶核苷酸合成减少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受影响，,RNA,和,DNA,合成不足。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。,66,4.,叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂,新生儿脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在于发育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在妊娠前,3,个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿,70%,的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成,DNA,前体物质的过程中的重要作用。,67,（二）高尿酸血症可引起痛风,血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症,(hyperuricemia),。,血中的尿酸及尿酸盐统称,尿酸,。正常成人血浆尿酸含量约为,0.12,0.36mmol/L,。当血中尿酸含量超过,0.64 mmol/L,时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为,痛风症（,gout,）,。,68,痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及,HGPRT,、,PRPP,激酶、谷氨酰胺,PRPP,酰胺基转移酶,(GPAT),、葡萄糖,-6-,磷酸酶,(G6PC),、黄嘌呤脱氢酶,(XDH),、黄嘌呤氧化酶。,69,大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所致，只有,10%,的患者是尿酸生成过多。,葡萄糖,-6-,磷酸酶缺陷时，,G-6-P,转化成葡萄糖过程受阻，,G-6-P,转向磷酸戊糖途径生成过多的,5-,磷酸核糖，它是生成,PRPP,的原料。,HGPRT,有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的,IMP,、,GMP,、,GDP,减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的,PPRTK,、,GPAT,抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。,70,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,临床上用,别嘌呤醇,(allopurinol),治疗痛风症有一定疗效。,71,二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成,（一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或辅酶类似物,核苷酸的抗代谢物,是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质的生物合成。,这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化学代谢途径的工具，也是治疗某些疾病的有效药物。,72,嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,嘌呤类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,6-巯基嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,8-氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,一些人工合成的抗代谢物,73,8-azaguanine,，,8-AG,6-mercaptopurine,，,6-MP,6-thioguanine,，,6-TG,6-,巯基嘌呤,6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤,嘌呤类似物,次黄嘌呤,(H),6-巯基嘌呤,(6,-MP),74,氮杂乙酰丝氨酸（,azaserine,，,ASE,）,N,+,N,C,H,2,C,O,O,C,H,2,C,H,N,H,2,C,O,O,H,谷氨酰胺（,glutamine,）,N,H,2,C,O,C,H,2,C,H,2,C,H,N,H,2,C,O,O,H,6-,重氮,-5-,氧正亮氨酸（,diazonorleucine,，,DAL,）,N,C,H,2,C,O,C,H,2,C,H,2,C,H,N,H,2,C,O,O,H,N,+,氨基酸类似物,75,N,N,N,N,N,H,2,N,H,2,C,H,2,N,R,C,N,H,C,O,O,H,C,H,C,H,2,C,H,2,C,O,O,H,O,R,H,R,C,H,3,叶酸类似物,氨蝶呤,Aminopterin, AP,Methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,76,嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶,(T),5-氟尿嘧啶(5-,FU),77,某些改变了核糖结构的核苷类似物,78,（二）抗代谢物,也可影响代谢旺盛的正常细胞,由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但体内代谢旺盛的组织细也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。,79,（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制,嘌呤类似物,6-,巯基嘌呤,嘧啶类似物,5-,氟尿嘧啶,核苷类似物阿糖胞苷,叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤,80,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM）,5-氨基异咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,AICAR）,=,5-甲酰胺基咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,FAICAR）,IMP,次黄嘌呤,（,H）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(,G),6-,MP,6-,MP,6-,MP,6-,MP,6-,MP,6-,MP,1.,嘌呤类似物,6-,巯基嘌呤（,6-mercaptopurine,6-MP,）,目 录,81,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM）,5-氨基异咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,AICAR）,=,5-甲酰胺基咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,FAICAR）,IMP,次黄嘌呤,（,H）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(,G),氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,目 录,氨基酸类似物氮杂丝氨酸,82,2,嘧啶类似物,5-,氟尿嘧啶,（,5-fluorouridine,5-FU,）,5-,氟尿嘧啶的结构与胸腺嘧啶相似，它在体内可转变为脱氧氟尿嘧啶核苷一磷酸（,FdUMP,）和氟尿嘧啶核苷三磷酸（,FUTP,）。,FdUMP,是胸腺核苷酸合酶的抑制剂，可使,dTMP,合成受阻，,DNA,合成受到影响；,FUTP,掺入,RNA,分子后，异常的结构会破坏,RNA,的功能，因而干扰蛋白质的合成。临床上对消化系统肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好。,83,3,核苷类似物阿糖胞苷,(arabinosyl cytosine,araC),阿糖胞,(,嘧啶核,),苷能抑制,CDP,还原为,dCDP,，从而阻碍,DNA,的合成，也可深入,DNA,中干扰复制。临床上用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。,84,4,叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （,methotrexate, MTX,）,氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和,dTMP,的合成受阻，,DNA,合成障碍，从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。,85,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM）,5-氨基异咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,AICAR）,=,5-甲酰胺基咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（,FAICAR）,IMP,次黄嘌呤,（,H）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(,G),MTX,MTX,目 录,86,
展开阅读全文