新型抗凝药物的临床应用理解

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新型抗凝药物的临床应用理解,1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,发霉的三叶草中的抗凝物质,(K.P. Link),1,4-,羟香豆素首次临床应用,(O. Meyer),华法林机制阐明,3,(J. Suttie),华法林剂量调整,/INR,(ACCP,和,NHLBI,抗栓委员会,),口服凝血酶及直接,Xa,因子抑制剂关键,III,期试验,4,5,6,7,8,*：,依度沙班：,TIMI,研究组,2,(McLean),肝素临床应用,对未发现的血浆因子的需求,(K. Brinkhous),肝素持续静脉输液,; aPT,T,监测,低分子量肝素（,LMWH,）,(J. Hirsch),抗凝药物发展历程,ATIII + Xa + IIa,(1:1 ratio),普通肝素,(,凝血酶间接抑制剂,),1930,s,ATIII + Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,常见,NOAC,的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC,2,起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,Va,Xll,Xl,lX,X,VII,TF,II,I,纤维蛋白凝块,VIIIa,抑制,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,口服直接,IIa,因子抑制剂,达比加群酯,1.,中华心血管病杂志血栓询证工作组,.,中华心血管病杂志,2014; 42(5): 362 2.,周建光,等,.,临床药物治疗杂志,2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a,因子是凝血级联中的放大位点,3,，,在凝血级联反应中发挥重要作用，一个,a,因子分子可产生近,1,000,个凝血酶分子,VK,维生素,K,拮抗剂,华法林,华法林,1,通过干扰维生素,K,合成，从而非特异性抑制维生素,K,依赖性凝血因子的合成，起效慢；,同时降低蛋白,C,活性，与某些副作用相关,5,华法林并非临床的最佳选择,新型抗凝药分类,阿加曲班,( Argatroban ),世界首个,小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997,新型直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：,阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂：,肝素,/,低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶,C,的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,阿加曲班药代动力学特点,血药,浓度,静脉注射，起效快。,用药后,1-3,小时，可达稳态血药浓度。,半衰期,作用时间,较短,(,终端清除半衰期为,39-51min),，停药后短期,APTT,或者,ACT,即可恢复,代谢,肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。,阿加曲班的监测方法,直接凝血酶抑制剂，例如,阿加曲班,/,达比加群,，由于抗凝作用不依赖于,AT,，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；,间接凝血酶抑制剂，例如,肝素,/,低分子肝素,，由于抗凝作用依赖于,AT,，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病,-,缺血性脑梗死急性期（发病,48,小时内），改善患者的神经症状,（运动麻痹）、日常活动障碍。,-,用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。,-,用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危,人群的经皮冠脉介入术。,-DVT/PE,抗凝治疗。,确诊或疑诊,HIT,的抗凝预防或治疗,直接,a,因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。,HIT,及存在,HIT,风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用,UFH,的过程中发生不能解释的血小板计数下降,50%,时，应该考虑病人是否发生,HIT,。如是，应停止应用,UFH,。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、,HIT,抗凝首选,磺达肝癸钠,-,人工合成,Xa,因子抑制剂,单一化学实体成份,靶位高度选择性,半衰期,17,小时，一日给药一次，,无需监测,APTT,与,AT,结合后，使之与,a,因子的亲和力明显增加,不结合蛋白（除凝血酶）,Xa,Xa,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维,蛋白原,纤维蛋白,凝块,循环利用,抗凝血酶,(AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,普通肝素,平均分子量,15000,有相似的抗,a,和,a,活性,低分子肝素,平均分子量,4000-5000,抗,a,大于,a,活性,戊糖,平均分子量,1728,只有抗,a,活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药,依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用,随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗,a,）增强、半衰期延长,-,普通肝素：抗,a,和抗,a,活性,1,：,1,-,低分子肝素：,抗,a,活性,抗,a,活性,-,磺达肝癸钠：只有抗,a,活性,大多有,HIT,风险：,UFHLMWH,磺达肝癸钠,磺达肝癸钠的药代动力学特征,用药后,2,小时达到峰浓度（,Cmax,）,半衰期长：,17h,绝对生物利用度高：接近,100%,线性药代动力学特征,个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测,几乎全部以原形从尿中排泄,磺达肝癸钠的临床应用,VTE,的预防和治疗,-,用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置,换术后静脉血栓形成。,-,用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。,-,与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。,-,用于下肢急性浅表静脉血栓。,用于,UA/NSTEMI,患者紧急（,120,分钟）经皮冠状动脉介入（,PCI,）。,用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的,ST,段抬高型心肌梗死（,STEMI,）。,阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外,抗凝药物的比较,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为,全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用,这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，,具有里程碑意义,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂,起效和失效迅速,2,小时达到,Cmax,半衰期：,12-17,小时,药代,/,药效可预期，,抗凝效果可预测,无需常规抗凝监测,无具有临床意义的药物食物相互作用,与细胞色素,P450,相关的药物发生相互作用的风险较低,达比加群酯的临床应用,达比加群酯适用于,CHA2DS2-VASC,评分,1,并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者,。,心力衰竭，,NYHA,心功能级,高血压,年龄,75,岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,以下情况禁忌应用：,重度肾功能不全（,CrCl,不足,30ml/min),临床活动性出血或合并大出血风险的疾病,合并禁忌药物者（具体见后）,人工瓣膜,达比加群酯剂量选择,达比加群酯,150mg,适用于大部分人群,达比加群酯,110 mg,：,年龄,75,岁,中度肾功能不全（,CrCL 30-50 ml/min,）,合并使用具有相互作用的药物*,HAS-BLED,评分,3,分以上者,*包括强效,P-,糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂或选择性,5-,羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,CHA2DS2-VASC,评分,1,分以上的非瓣膜病房颤患者,达比加群酯与,CYP450,酶代谢相关药物相互作用,达比加群不通过细胞色素,P450,代谢,联用,强效,P-gp,抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛,质子泵抑制剂,H,2,受体抑制剂,26,房颤射频消融围手术期的应用建议,1224,小时停用达比加群酯（术前停服,1-2,次）,根据,ACT,值给予肝素,拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复,消融后应使用达比加群酯至少,2,个月,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,外科围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。,应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待,INR2.0,，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min,时，达比加群停药前,3,天开始给予华法林,30ml/min,CrCl2,时，停用达比加群,转换后的最初一个月，严密监测,INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药,12,小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前,2,小时内服用达比加群酯,（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：,若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量,如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组,（包括,上腹部疼痛,、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）,消化不良症状通常为,暂时性,，且,程度较轻,。,预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。,临床可对症处理，例如用质子泵或,H,2,受体拮抗剂治疗。,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂,无需辅助因子,特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心,同时抑制游离的、结合的Xa因子,抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段,对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除,吸收,20mg片剂空腹口服生物利用度为 66%,当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度,分布,血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等,代谢,约2/3 需要代谢,无活性循环代谢物产生,消除,约1/3 以活性成分原型经尿液排泄,经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,快速吸收：口服,2-4,小时达,Cmax,使用利伐沙班时大多无需监测,利伐沙班为什么一般无需监测,?,药代动力学和药效学可预测,治疗窗宽,较少的药物、食物相互作用,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄,性别,体重,脏器,(,尤其是肝肾,),功能,使用华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：,无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,利伐沙班的循证依据,预防VTE：10mg qd,治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid；,21天后20mg qd,利伐沙班,用,于静脉疾病,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd,使用人群：,（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（75,岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为,15mg qd,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/,磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班,LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,利伐沙班与维生素,K,拮抗剂,(VKA),的转换,VKA,转换为利伐沙班,利伐沙班说明书,利伐沙班临床应用中国专家建议,-,非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR2.0,监测,INR,停用,VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为,VKA,VKA,与利伐沙班联用,INR2.0,监测,INR*,停用利伐沙班,#,*患者联用利伐沙班与,VKA,时，检测,INR,应在利伐沙班给药,24,小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行,#,停用利伐沙班后，至少在末次给药,24,小时后，可检测到可靠的,INR,值,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR2.5,连续监测,INR,至上述范围再开始给药,当,INR3.0,，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）,围术期应用（,1,）,术前,低出血风,险手术,无需停药,但尽量避免在利伐沙班给药后,2-4hr,进行有创操作,急诊手术,择期手术,建议停用利伐沙班,24hr,后手术,应停利伐沙班至少,12hr(,最好,24hr),如不能等待停药,12hr,后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,围术期应用（,2,）,术后,一般手术,如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后,8-12hr,恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不建议应用利伐沙班,利伐沙班末次给药,18hr,后才能取出硬膜外导管；取出导管,6hr,小时后才能服用利伐沙班,肾功能不全患者剂量推荐,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C:,不建议应用利伐沙班：,延长凝血酶原时间,降低利伐沙班清除率,增加利伐沙班达峰时间, 年龄,75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。, 对于HAS-BLED评分,3的患者，建议剂量为15mg，1次/d,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.,Eur Heart J,2013;34:20942106;,Europace,2013;15:625651.,酯,红色,-,禁用；桔色,-,减少剂量；黄色,-,如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；,灰色,-,无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.,Eur Heart J,2013;34:20942106;,Europace,2013;15:625651.,酯,红色,-,禁用；桔色,-,减少剂量；黄色,-,如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；,灰色,-,无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,剂量错误时的处理,剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理,1.,利伐沙班说明书；,2.Europace (2013) 15, 625651,NOACs,出血并发症的处理,服用,NOACs,发生出血,轻度出血,中度至重度出血,致命性出血,延缓或暂停给药,对症治疗,压迫止血,手术治疗止血,补液和血管活性药物,输注血液制品,口服活性炭,(2,小时内,),血液透析,PCC,或,rFVIIa*,活性炭滤过,*,PCC:,凝血酶原复合体浓缩物；,rFVIIa:,重组活化,VII,因子,*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,