疼痛药物治疗麻醉性镇痛药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,疼痛的药物治疗,广东医学院疼痛学教研室,熊东林,疼痛治疗药物,麻醉性镇痛药,非麻醉性镇痛药,抗抑郁、抗惊厥与神经安定药,糖皮质激素类药物,局部麻醉药,其它,第一节 麻醉性镇痛药,又称阿片类镇痛药，属于中枢镇痛药,解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反应,剂量增大会产生镇静或嗜睡,分类：阿片受体激动剂、阿片受体激动剂-拮抗药、阿片受体拮抗药,共同特点：1、具有镇痛效率，2、具有耐受、成瘾、依赖和呼吸抑制等副作用,主要用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和,癌性疼痛,。,一、吗啡,通过激动体内,阿片受体,而产生强大的镇痛作用,提高痛阈，使病人对伤害性刺激不在感到疼痛,对躯体和内脏疼痛均有效，对持续性的钝痛效果优于间断性的锐痛,疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳,镇痛同时作用于边缘系统的阿片受体，消除疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感,阿片受体的分布,一、吗啡,化学结构,体内过程,药理作用,中枢神经系统作用,平滑肌,心血管系统作用,临床应用,癌性疼痛,非癌性疼痛,不良反应,禁忌症,1、化学结构,是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核,含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,2、体内过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。,脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。,血浆蛋白结合率低（约35%）,主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h,可通过胎盘，也可经乳汁分泌,3、药理作用,中枢神经系统,平滑肌,心血管系统,中枢系统作用,镇痛,-,激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区 的阿片受体有关。,镇静、欣快感,呼吸抑制-,激动延脑呼吸中枢的,2,阿片受体所致,镇咳 -,激动延脑孤束核阿片受体有关,缩瞳 -,激动中脑盖前核阿片受体,催吐 -,兴奋延脑催吐化学感受区,抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆,ACTH,LH,FSH等的浓度,促进垂体后叶释放抗利尿激素,抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强,GnRH,促性腺激素释放激素,CRF,促肾上腺皮质激素释放因子,ACTH,促肾上腺皮质激素,LH,黄体生成素,FSH,卵泡刺激素,平滑肌,止泻致便秘,明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动,回盲瓣及肛门括约肌张力提高；,消化液分泌减少；,中枢抑制，便意迟钝。,使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗),提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。,增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。,对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,心血管系统,扩张阻力血管及容量血管,机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，,常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。,大剂量可致心率减慢、体位性低血压。,Morphine,能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数,（ K,+,激活）,抑制呼吸，,CO,2,潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。,4、临床应用,急性痛治疗,手术后疼痛,心绞痛,其它诊断明确的剧烈疼痛,慢性痛治疗,癌性疼痛,慢性顽固性非癌性疼痛,肌注后15-30分钟起效，45-90分钟产生最大效果，镇痛作用持续4-6小时,剂型种类：普通片剂、胶囊、针剂、,控释片,、高浓度口服液、栓剂等,给药途径：皮肤、,口腔,、鼻、胃肠道、直肠、静脉、肌肉、,椎管内(鞘内及硬膜外腔给药),对应措施：药物联用目的：增强吗啡镇痛作用、减少副作用、较少吗啡用量及降低吗啡耐受性,鞘内,吗啡输注治疗慢性疼痛,鞘内药物输注治疗,药物通过埋藏体内的电脑输注泵输注至脊椎管内, 作用于脊髓的作用位点,导管位置: 放置于蛛网膜下腔(,subarachnoid space),从脊柱经皮下隧道连接至药泵,药泵位置:,腹部,用量小，相当于口服剂量1/300，根据疼痛模式选择不同的输注模式,鞘内药物输注系统的基础:,阿片类药物, 例如吗啡通过鞘内药物输注系统注入鞘内，直接与脊髓后角的阿片类结合，产生类似内源性内啡肽和脑啡肽的作用，抑制P物质的释放，阻断疼痛信号的传递。,换算公式,ORAL,: Parenteral : Epidural :,Intrathecal,口服,: 胃肠外 : 硬膜外 :,鞘内,300,: 100 : 10 :,1,吗啡缓释片（美施康定）,美施康定：恒定释放，口服1小时起效，稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用持续12小时左右,注意事项：必须完整吞服，切勿嚼碎或掰开服用，按时服药。,使用药物无天花板效应，以完全止痛24小时为准,需增加剂量时，可酌情增加25%-50%，逐步调整至合适为止,吗啡治疗癌痛,世界卫生组织三阶梯疗法,全球麻醉药品使用情况 - 吗啡,美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中国约占世界20%的人口，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%！,三阶梯治疗方案,阶梯,方案,代表药物,轻度疼痛,非阿片类+辅助药,意施丁（消炎痛控释片）,中度疼痛,弱阿片类+非阿片类+辅助药,奇曼丁（曲马多缓释片）,重度疼痛,强阿片类+非阿片类+辅助药,美施康定,三阶梯方案的指导原则,按阶梯给药,口服给药,： 在有可能的情况，口服是首选方法，,方便，经济，不易产生药物依赖。,按时给药,： 可保证疼痛的连续缓解。,个体化给药,：对麻醉药品的敏感度个体差异很大，,对吗啡无极量限制。,注意具体细节,：目的是让患者获得最佳疗效,而副作用最小。,不,良,反,应,一般不良反应：是其主要作用的延伸,恶心，呕吐，眩晕；,嗜睡，偶见烦躁不安；,便秘；,排尿困难，尿潴留；,胆绞痛；,呼吸抑制，颅内压升高；,体位性低血压。,耐受性、成瘾性,连续应用吗啡可出现明显的耐受性（,3-5,天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。,戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,甚至造成社会危害。,停药,6-10h,出现戒断症状，,36-48h,最严重，,5,天大部分症状消失。,耐受性、成瘾性,耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。,戒断症状可能也与,蓝斑核,NA,能神经元活动增强有关。,可乐定,拮抗,脱瘾治疗：,脱毒（替代疗法）,美沙酮,康复,回归社会,急性中毒：,用量过大引起。,中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降,呼吸抑制,是吗啡中毒致死的主要原因。,抢救措施：,纳洛酮（）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则,morphine,中毒诊断可疑。,对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,禁忌症,新生儿、婴儿；,禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。,对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,禁用于支气管哮喘及肺心病患者。,呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩,颅脑外伤、颅内压增高者禁用。,(,脑血管扩张,),肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。,二、其它阿片类药物,羟考酮,可待因,芬太尼,二、羟考酮,羟考酮：中效镇痛止咳药同时具有抗焦虑和精神放松作用,不良反应类似吗啡,禁忌症：肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者,盐酸羟考酮控释片（奥施康定）：镇痛强度是吗啡的2倍，生物利用度是吗啡的2-3倍,重复给药未发现药物或产物蓄积现象,根据病情调整剂量，1天或2天调整1次，按30%-50%剂量递增,三、可待因,镇痛作用仅为吗啡的1/12,有封对效应,镇咳作用较强，是临床上常用的中枢性镇咳药,用于中等程度的疼痛，常与非体甾类抗炎药联合使用加强镇痛作用,四、美沙酮,受体激动药，镇痛作用与吗啡相似,用于创伤性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其对神经病理性疼痛镇痛效果优于吗啡，,可用阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗,副作用同吗啡,原来药物,非胃肠给药,口服,等效剂量,吗啡,10mg,30mg,非胃肠道：口服1：3,可待因,130mg,200mg,非胃肠道：口服1：3,吗啡（口服）：可待因（口服）1：6.5,羟考酮,10mg,吗啡（口服）：羟考酮（口服）1：0.5,芬太尼,透皮贴剂,25ug/h,芬太尼透皮贴剂ug/h q72h 剂量口服吗啡ug/d 剂量1/2,阿片类药物剂量换算表,五、芬太尼及其衍生物,芬太尼,fentanyl,舒芬太尼,sufentanyl,阿芬太尼,alfentanyl,瑞芬太尼,remifentanyl,被誉为,21,世纪的阿片类药,芬太尼,脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）,注药,20,90min,后，,Ct,出现,“,第二较低峰值,”,，与药物从周边室转移到血浆有关,由胃壁、肺释放入循环中。,单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长。,肝内转化为主，代谢产物无活性。,多瑞吉（芬太尼透皮贴剂） 用于治疗非癌痛,概况,多瑞吉用于治疗,慢性非癌痛,适应症由卫生部及国家药监局于,May 31,st, 2002批准.,经批准的个适应症：,骨关节痛,慢性腰背痛,带状疱疹后遗神经痛,神经源性疼痛,血管性神经痛,概况-,慢性非癌痛的治疗,非药物治疗,理疗；心理治疗，神经阻滞，神经外科治疗,药物治疗,非阿片镇痛药,非甾类，阿司匹林及扑热息痛,Cox1或CoxII镇痛药,辅助用药,抗抑郁剂，膜稳定剂,慢性非癌痛处理的目的,慢性非癌痛治疗的主要目的是 ：,缓解疼痛和改善功能状态,功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。,有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，,其中药物治疗是重要的组成部分,。,药物治疗慢性疼痛基本原则,明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因素。,评估疼痛强度，让病人和家属有权参与评估,尽可能长时间的采用无创（非介入）治疗。,常规按时给药，,PRN给药仅为常规给药的补充,个体化用药原则。,考虑药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文化因素的影响,配合使用辅助用药。,随时要注意疼痛发生的机制和再评估。,药物治疗,世界卫生组织,（,World Health Organization）用于癌痛治疗的三阶梯镇痛方法同样,适用于慢性非癌痛镇痛治疗。,WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。,多瑞吉治疗慢性疼痛,不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。,多瑞吉治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用多瑞吉症状也可得到明显缓解。,因此，,在其他非阿片类药物治疗方法无效时，则应首先考虑使用多瑞吉,慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明显改善功能并减轻疼痛，同时极少出现成瘾现象，,是国内最早批准使用吗啡镇痛用慢性非癌痛。,舒芬太尼,与芬太尼相比,镇痛作用强；,脂溶性是,fentanyl,的,2,倍，易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小。,T,1/2,短，但镇痛强、作用时间长；,原因：,*,与阿片受体亲和力强；,*,代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性,(,相当与芬太尼,),。,阿芬太尼,“,超短效镇痛药,”,与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积,1/4,，,T,1/2,=1/3,1/2,。,脂溶性低，但起效快原因：低于生理,PH,，在,PH,时，,85,呈非解离状态，易与透过血脑屏障，故起效迅速。,瑞芬太尼,可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。清除率不依赖肝肾功能。,静脉输注即时半衰期,始终在,4min,以内。,药,理,作,用,镇痛作用：（以芬太尼为,1,）,衍生物,镇痛强度,效价比值,持续时间,芬,太,尼,1 1 1,（,30min,）,阿芬太尼,1/4 1/15-30 1/3(,超短效,),舒芬太尼,5,10 1 2,瑞芬太尼,1,药理作用,呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同。,心血管抑制轻：,突出优点,心肌收缩力()；,BP(,)；,芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；,小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；,与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。,可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用。,临,床,应,用,对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用。,芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药,瑞芬太尼是超短效镇痛药，长时间滴注消除半衰期不延长21世纪的阿片类药,临,床,应,用,复合全麻的组成部分。,型神经安定镇痛术,(NLA):,芬太尼+氟哌利多,氟芬合剂,心血管手术麻醉；,安全性好,舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定,阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；,瑞芬太尼,消除迅速；更适于静脉滴注；,缺点：术后无镇痛作用。,不,良,反,应,芬太尼、舒芬太尼,可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气,肌松药或阿片受体拮抗药处理。,反复注射出现延迟性抑制。,依赖性。,六、度冷丁,受体激动药，,镇痛强度为吗啡的1/10，副作同吗啡,用于创伤性疼痛、术后疼痛、内脏绞痛等,其代谢产物去替啶有很强的神经毒性作用,WHO提出：,不宜用于癌性疼痛等慢性疼痛治疗,思考题,吗啡的不良反应,什么是三阶梯治疗方案,吗啡急性中毒的处理,