高等有机化学亲核取代

,*,*,第五章,取代反应,、,脂肪族亲核取代反应,连接在饱和碳原子上的一个原子或基团被另外一个带负电或带有孤对电子的中性的原子或基团取代的过程,。,亲核取代反应的四种类型：,1.,2.,R,R,I,I,-,O,H,-,O,H,3.,4.,溶剂（分）解反应,:,当亲核试剂（,Nu:,）是溶剂时，所发生的亲核取代反应。,溶剂解反应 属于类型,1,的反应,R,C,H,2,A,+,Nu,：,R,C,H,2,Nu,+,A,：,中心碳原子,底物,（进入基团）,亲核试剂,产物,离去基团,受进攻的对象,一般是负离子或带孤电子对的中性分子,亲核试剂,(Nu),：,带负电荷的离子或带未共用电子对的中性分子。,底物：,反应中接受试剂进攻的物质。,离去基团：,带着一对电子离去的分子或负离子。,1,亲核取代反应机理,一、,S,N,1,机理,反应分两步进行,第一步 正碳离子的生成：,是决定反应速率的一步。,第二步 亲核试剂进攻正碳离子：,第一步：,反应的第一步是卤代烃电离生成活性中间体碳正离子，碳正离子，再与碱进行第二步反应生成产物。故,SN1,反应中有活性中间体,碳正离子生成。,溴代叔丁烷的水解,第二步：,SN1,反应的能量变化,A,B,C,D,E,第一步反应的活化能,E1，,比第二步反应的活化能,E2,大得多，因此第一步是决定反应速率的慢步骤。在慢步骤中只有叔丁基溴参加，称为单分子亲核取代反应，用,SN1,表示。,Nucleophilic Substitution,SN1,例如： 二苯基氯甲烷在丙酮中的水解反应：,按,S,N,1,机理进行反应的体系：,叔卤代烷及其衍生物和被共轭体系稳定的仲卤代烃及其衍生物,S,N,1,反应的特征,有重排产物生成,二、,S,N,2,机理,溴甲烷在,80%,乙醇溶液中水解速度很慢，若在,80%,乙醇溶液中加入碱，水解速率随,OH,-,浓度的增加而加快。,反应速率,=kCH,3,BRr OH,-,亲核取代反应的速率与底物的浓度和试剂的浓度同时相关,-S,N,2,L,Nu,亲核试剂从离去基,团背面进攻碳原子,L,Nu,Nu,-,与碳原子形成较弱键，,C-L,键减弱，,Nu,-,、,L,、,C,成直线，碳原子另外三键从伞形变成平面。,L,Nu,Nu-C,键形成，,C-L,键断裂，碳原子另外三键向翻转。,二级反应,新键的形成与旧键的断裂是同时发生的，旧键断裂时所需的能量，是由新键形成所放出的能量提供的。,两者达到平衡时，体系能量最高。其状态为过渡态。,S,N,2,反应的能量变化,按,S,N,2,机理进行的底物特征：,不被共轭体系稳定的仲卤代烷及其衍生物，伯卤代烷。,S,N,1,S,N,2,单分子反应,双分子反应,V = K R-X ,V = K R-X Nu,：,两步反应,一步反应,生成中间体碳正离子,形成过渡态,构型翻转,+,构型保持,构型翻转（瓦尔登转化）,有重排产物,无重排产物,S,N,1,反应与,S,N,2,反应的区别,三、 离子对机理,介于,S,N,1,与,S,N,2,机理之间，,叫做处于,“,交界状况,”,的反应。,动力学： 一级反应,立体化学产物：,95%,外消旋化，属,S,N,1,，,5%,构型转化，属,S,N,2,加入,CH,3,ONa,，,使反应速度加快，应是,S,N,2,动力学：,即不是,S,N,1,，也不是,S,N,2,提高亲核试剂浓度,解离的正负离子形成紧密的离子对，整个离子对被溶剂化。,溶剂介入离子对后，正负离子被溶剂隔开。,离解的离子为自由离子。,三个阶段：,四、分子内亲核取代反应机理,S,N,i,ROH + SOCl,2,RCl,反应的立体化学特征：构型保持,说明：反应不是,S,N,1 -,外消旋化,S,N,2 -,构型翻转,是分子内亲核取代反应机理,S,N,i,有些特殊结构的分子，离去基团的其中一部分作为亲核体能进攻作用物，同时该部分和离去基团的其余部分脱离，形成产物。,分子内亲核取代反应定义 ：,氯代亚磺酸烷基酯,的分解过程分两步,离子对中间体,离去基团的一部分从正面进攻,C,+,，保持构型。,氯代亚磺酸烷基酯,支持这一机理的依据：,构型保持,构型翻转,乙醚,由于乙醚弱极性，在开始生成的,HCl,，大部分溢出，未以离子状态存在；,取代一步：,Cl,来自氯代亚磺酸烷基酯的分解在乙醚中，不利于电荷的分离，在离子对中，,Cl,将带着一对电 子从正面进攻,R,+,的中心碳原子，从而保持构型不变。,吡啶,开始生成的,HCl,，会与吡啶结合成盐, ,， 使,Cl,游离出来成为有效的亲核试剂；,取代一步：,Cl,从离去基团的背面进攻中心碳原子，从而使构型翻转。,2,常见的亲核取代反应体系,卤代烷与氢氧化钠、醇钠或酚钠、硫脲、硫醇钠、羧酸盐和氨或胺等发生亲核取代反应，生成醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸酯和胺,；,醇可与氢卤酸、卤化磷或氯化亚砜作用，生成卤代烃,；,卤代烷被氢化铝锂还原为烷烃，是负氢离子对反应物中卤素的取代,；,1. 水解反应,卤代烃亲核取代反应,2,. 与氰化钠作用,3,. 与醇钠作用,这是制备醚类化合物常用的方法，称为,williamson,合成法。反应中所用的卤代烷通常为伯卤代烷。例如：,4.,与氨作用,5.,与硝酸银作用,卤素不同的卤代烷发生亲核取代反应的活性顺序为：,RIRBrRCl,。,当卤原子相同，烃基结构不同时，其活性顺序为：,321,。,6.,卤离子互换反应,卤素相同、烃基结构不同的卤代烷，其活性顺序为：,123,。,醇的亲核取代反应,1.,与氢卤酸反应,由于,醇羟基不是,好的离去基,团,，其亲核取代反应一般要在酸性催化下进行，,羟基质子化后以水的形式易于离去。,HX,的反应活性：,HIHBrHCl,反应速度与,氢卤酸的亲反应活性,有关,Lucas,试剂,（浓盐酸和无水氯化锌）,可用于区别伯、仲、叔醇,，但一般仅适用于,3,6,个碳原子的醇。,原因：,1,2,个碳的产物（卤代烷）的沸点低，易挥发。,大于,6,个碳的醇（苄醇除外）不溶于卢卡斯试剂，易混淆实验现象。,醇的活性次序：, CH,3,OH,反应速度与,醇的结构,有关,2,、与卤化磷和亚硫酰氯反应,产物不重排,醇与,PX,3,作用生成卤代烃的反应，通常是按,S,N,2,历程进行的。,反应的立体化学特征：,构型反转。,反应的立体化学与反应机理相关,当亲核取代反应发生在,C*,上时，,可能存在三种立体化学途径：,构型保持、构型翻转、外消旋化,但结果并不永远是明确的，在某些反应中，可发生两种立体化学途径，但程度不等。,3,亲核取代反应,的立体化学,一、,SN1,取代反应的立体化学,碳正离子，,sp,2,杂化,平面结构,空,p,轨道，理论是产物外消旋化,。,因：,S,N,1,反应第一步生成的碳正离子为平面构型（正电荷的碳原子为,sp,2,杂化的）。,第二步亲核试剂向平面任何一面进攻的几率相等。,这种现象与下列因素有关,:,事实上，外消旋化的同时,往往伴随,着,构型转化产物,正碳离子的稳定性,正碳离子越稳定，外消旋化比例越大。,当,C,+,不是足够稳定时，由于,L,的屏蔽效应，,Nu:,从,L,背后进攻中心碳原子的机会增大，故构型转化增多,。,溶剂（影响较为复杂）,一般，溶剂的亲核能力越强，构型翻转的比例越大,实验结果表明：,1C,类化合物亲核取代，构型翻转率最高；,2C,类化合物亲核取代（强亲核试剂）构型翻转率很高；,3C,类化合物亲核取代，构型翻转率不高。,3,、亲核试剂的浓度,亲核试剂浓度越大，构型翻转的比例越大,1,） 异面进攻反应（,Nu,-,从离去基团,L,的背面进攻反应中心）,2,）,构型翻转,（产物的构型与底物的构型相反,瓦尔登,Walden,转化）。,二、,S,N,2,取代反应,三、分子内亲核取代反应,从立体化学角度看，分子内亲核取代反应的立体化学特征是中心碳原子的构型保持不变，即反应物和产物的构型相同。,4,影响亲核取代反应活性的因素,影响亲核取代反应活性的主要因素是：,烃基的结构,亲核试剂的浓度与反应活性,离去基团的性质,溶剂效应,一、烃基结构的影响,一般，电子效应对,S,N,1,机理影响更大,空间效应对,S,N,2,机理影响更显著,1,、对于,S,N,1,反应：,影响反应速率的重要因素：,反应物解离的难易程度,生成的,C,+,的稳定性,3,C,+,2,C,+,1,C,+,CH,3,+,C,+,的稳定性,C,+,越稳定，对,S,N,1,越有利。,所有使,C,+,稳定的因素，都能使,S,N,1,的反应速率增大：,电子效应,-,主要的,p,-,超共轭效应,电子,效应,当中心碳原子与杂原子直接相连时,(R-ZCH,2,-L),，,S,N,1,反应速率明显增大：,C,2,H,5,OCH,2,Cl,C-C-C-C-Cl,C,2,H,5,O-CH,2,CH,2,Cl,10,9,1.0 0.2,S,N,1,反应速率,当,中心碳原子与苯基或乙烯基直接相连时，,生成的,C,+,稳定，,-,共轭,SN1,反应速率增大, 反应活性增大,。,正碳离子因共轭效应而被稳定。,对于,S,N,1,反应来说，在速度控制步骤的解离过程中，中心碳原子由原来的,sp,3,杂化的四面体变为,sp,2,杂化的平面或近于平面的碳正离子，一定程度解除了拥挤状态,中心碳原子上取代基越多，取代基体积越大，过渡态中拥挤状态减轻的相对程度就更大，速率的增加也就更显著。,空间效应,基团拥挤,拥挤程度减少,S,N,1,反应的速度是：,例如：实验测得,按,S,N,1,历程进行的反应，,碳原子的分支使反应速率增加。主要原因是碳正离子的稳定性，通常,3C,+,2C,+,1C,+,CH,3,+,位的分支对于,S,N,1,反应速率的影响较小，通常是,分支加大，,S,N,1,反应速率仅略有增加。,卤代烷的反应活性顺序是：,甲基,伯,仲,叔,原因：烷基的空间效应,2,、,对于,S,N,2,反应：,空间效应,S,N,2,反应理想的过渡态，具有五配位中心碳原子上的三角双锥几何形状，空间因素对反应有显著影响：,反应中心碳原子上烷基数目越多，烷基体积越大，过渡态的中心碳原子周围越拥挤，反应速率降低。,对于,S,N,2,历程的反应，,或,碳上有分支、空间位阻愈大，都使反应速率减慢。,碳上有分支,结论,：,- C,上烃基，,S,N,2,反应速率。,碳上有分支,结论,：,- C,上烃基，,S,N,2,反应速率。,当溴乙烷的,位上有一个甲基时,由于碳碳链可以转动,因此甲基可以部分的避免空间位阻而进行反应,当,位上有三个甲基时,相当拥挤,进入基团很难与碳原子接触,反应速率很小。,因此，新戊基卤代烷几乎不发生,S,N,2,反应：,电子效应不是影响,S,N,2,反应速率的主要因素,但在某些情况下，其影响却是明显的,-C,上连有 、 、酰基时，,S,N,2,反应速度明显加快。,电子效应,2,K,相对,1 0.4 40 120 13200,CH,2,-Cl,55,实际：苄基型、烯丙基型化合物无论对,S,N,1,、,S,N,2,都有利，,反应视具体情况而定，,一般说来，更容易进行,S,N,1,反应,较强的,Nu,-,更有利于,S,N,2,反应,较特殊的是,-,卤代酮，只有利于,S,N,2,反应,归纳：普通卤代烃的,SN,反应,2,、对,S,N,1,反应是,3RX, 2,RX, 1,RX, CH,3,X,1,、对,S,N,2,反应是,CH,3,X 1,RX, 2,RX, 3,RX,4,、烯丙基型卤代烃既易进行,S,N,1,反应，也易进行,S,N,2,反应。,5,、 桥头卤代的桥环卤代烃既难进行,S,N,1,反应，也难进行,S,N,2,反应。,3,、叔卤代烷主要进行,S,N,1,反应，伯卤代烷,S,N,2,反应，仲卤代烷两种历程都可，由反应条件而定。,对于桥环卤代烷，当,X,位于桥头碳上时， 无论是,S,N,1,反应，还是,S,N,2,反应，均难以发生。如：,二、亲核试剂的影响,对于,S,N,1,反应，亲核试剂不参与速率控制步骤，因此影响较小。,对于,S,N,2,反应，亲核试剂亲核性能的强弱将对,S,N,2,反应的速率产生极大的影响。,Nu,Nu,-,: CH,3,O,-,，,HO,-,，,I,-,Nu: H,2,O:,1,、对反应速率的影响,一般，对于给定的反应底物，,Nu,-,的亲核能力越强，,反应按,S,N,2,机理形成过渡态所需活化能越低，,S,N,2,反应越快。,2,、影响,Nu,-,亲核能力大小的因素,规律：,带有负电荷的试剂的亲核性强于它的共轭酸：,OH H,2,O, CH,3,O,-, CH,3,OH,带负电荷的试剂，负电荷越集中，亲核性越强；,中性的试剂，进攻的原子电子云密度越集中，亲核性越强。,碱性,亲核试剂都有未共用电子对，是路易斯碱。,一般说来，试剂的碱性强，亲核能力也强，,、,但碱性与亲核性不完全等同：,碱性,：,试剂与质子结合的能力；,亲核性：试剂与带有部分正电荷的碳原子结合的能力。,碱性是指热力学平衡的影响,亲核性是与动力学过渡态情况有关，直接影响反应速率；,碱性很少受到空间因素的影响,亲核性对空间效应的影响很敏感,、,试剂的亲核性与碱性大小一致的有下列情况：,a,、试剂中亲核原子相同时（如），,其亲核性与碱性顺序都是：,RO, HO, ArO, RCOO, ROH H,2,O,带负电荷试剂的亲核性比其共轭酸大，碱性也强。,HO,ArO,， 是因为芳环与氧共轭，,电子云平均化使负电荷分散的结果。,ArO,RCOO,，,是因为,C=O,吸电子的缘故。,b,、周期表中同一周期的元素所产生的同类型试剂，,电负性大，亲核性小，碱性也小。如：,NH,2, HO,R,3,C, R,2,N, RO, F,、,试剂的亲核性与碱性强弱不一致的有以下三种情况：,a,、,试剂中的进攻原子为同族原子时，,原子的可极化度越大，,试剂的亲核性越强,。,亲核性：,RS, RO,，,RSH,ROH,，,R,3,P R,3,N,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,原因：可极化度大的原子外层电子易变形，更容易进攻,缺电子的碳，形成过渡态所需的活化能较低，显,示出较强的亲核性，,S,N,2,反应易于进行。,b,、溶剂对亲核性的影响,溶剂化作用强的试剂，其亲核性小。,如：卤离子,在质子性溶剂中，,H,2,O,，,ROH,亲核性：,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,碱性：,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,相反,在非质子溶剂中，二甲亚砜、,N,、,N-,二甲基甲酰胺,亲核性：,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,碱性：,I,-,Br,-,Cl,-,F,-,一致,原因：在质子性溶剂中（水、醇），,负离子与溶剂分子生成氢键而缔合，,F,-,、,Cl,-,，体积小、电荷集中，生成的氢键牢固，,与溶剂缔合的程度大，溶剂化作用大；,而,I,-,体积大，电荷分散，,与溶剂缔合的程度小，溶剂化作用小。,Nu,-,在进攻碳原子前，,必须摆脱包围在外面的,“,溶剂壳,”,，,缔合程度小，,Nu,-,脱掉外层溶剂容易，亲核性强。,在非质子溶剂中,，二甲基甲酰胺（,DMF,）、二甲亚砜,(DMSO),分子内有明显的偶极，,分子正电荷一端被烷基等包围，空间阻碍大，,负电荷一端裸露在外，因此只缔合正离子，,裸露的负离子作为,Nu,不被溶剂分子包围，,所以在偶极非质子溶剂中，卤离子亲核性次序与碱性一致,实验表明：在偶极非质子溶剂中裸露的负离子亲核性,比溶剂化的负离子大得多。,如在,DMF,中，,Cl,取代,的速率比甲醇中快,1.2,10,6,倍。,为了加速亲核取代反应，减少亲核试剂的溶剂化作用，常常使反应在非质子溶剂中进行。,加入冠醚,(crown ether),可明显地提高负离子的活性，大大促进,S,N,2,反应。冠醚是最近几十年发展起来的具有特殊络合性能的化合物。不同结构的冠醚，其空穴尺寸也不同，因而决定它们对金属离子有较高的络合选择性。例如,18-,冠,-6,是有机合成上很有用的冠醚之一，其空穴半径为,2.6,3.2,，和钾离子半径,(2.66,),相近，与适当大小的金属离子能形成共平面,1:1,的大络离子，金属离子被络合后，剩下未被溶剂化活性很高的,“,裸负离子,”,（,naked anion,），提高了反应活性。,c,、试剂的空间因素：,空间位阻大的亲核试剂，亲核性小。,此时取代基的空间效应大于其电子效应。,如烷氧负离子亲核性大小次序为：,CH,3,O,CH,3,CH,2,O,(CH,3,),2,CHO,(CH,3,),3,CO,，,同理：,与碱性强弱的次序相反。,综上所述，单纯用碱性来衡量,Nu,-,亲核能力是缺乏普遍意义的。,69,3,、对反应机理的影响,不同结构的,RX,究竟按哪种机理进行反应，除与底物结构有关外，还与,Nu,-,的亲核能力强弱有关。,如：,C,2,H,5,OH, C,2,H,5,O,-,亲和能力不同,新戊基溴,C,+,重排 取代 消除,70,三、离去基团的影响,离去基团的性质对,S,N,1,、,S,N,2,反应将产生相似的影响,同时，改变,离去基团，将明显地影响,S,N,1,、,S,N,2,反应的速度。,离去基团总是带着一对电子离开中心碳原子，,故，离去基团,接受负电荷的能力越强，,亲核取代反应速率越大。,常见的离去基团及相对活性,离去集团的活性与其结构有关,离去基团的碱性越弱，离去速度越快,较易离去的基团：,I,-, Br,-, H,2,O, (CH,3,),2,S, Cl,-, CF,3,COO,-, H,2,PO,4,-, CH,3,COO,-,中等程度的离去集团：,CN,-, NH,3, C,6,H,5,O,-, RNH,2, R,3,N, C,2,H,5,S,-,较难离去的基团：,HO,-, CH,3,O,-,很难离去的基团：,NH,-,2, CH,-,3,共轭酸的,pKa 5,的,基团都是较易离去的基团，,如：,I,-,是强酸,HI,的共轭碱。,强碱性基团都是难以离去的集团，但在酸性条件下，被质子,化后，变成相应的共轭酸，大大增强了离去能力。,离去基团的离去能力与其亲核能力有时相同，有时相反，,即还要考虑其电负性、可极化度、溶剂化程度。,迄今，还没有一个可以根据单一参数就能确定离去基团能力,的方法。,