动脉粥样硬化发病机制及治疗研究进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,动脉粥样硬化发病机制及治疗研究进展,动脉粥样硬化 Arteriosclerosis，AS,概念:,AS是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内膜脂质沉着、 粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病。,年龄：多见于老年人，40-49岁AS的检出率为58.36%和88.31%, 并随年龄而增加。AS是严重危害人类健康的常见病，心脑脏器的AS后果严重， 心脑血管病居各类疾病主要死亡原因之首。,二、,基本病变,主要发生在弹性肌型,大中动脉的内膜,，如主动脉、冠状动脉、 脑、肾、四肢动脉。1mm以下的肌型动脉基本不发病。,(一),脂质条纹期,fatty streak 镜下：脂质沉积于内膜（内膜增厚），脂质被吞噬细胞吞噬后 成泡沫细胞。,泡沫细胞来源：,A、 组织中的巨噬细胞,B、单核细胞,C、内膜原有或中膜内移的平滑肌细胞，其可吞噬脂质并可产生 胶原纤维弹力纤维。,大体：动脉内膜上有,黄色斑点或斑纹,（二）,纤维斑块期,fibrous plaque 镜下：脂质堆积增多，泡沫细胞也增多，其中平滑肌细胞产生胶原纤维、弹力纤维呈帽状覆盖于脂质上面，使病变成纤维斑块。,大体：动脉内膜上有,瓷白色的纤维斑块,脂质斑纹期 粥样斑块期,正常动脉,脂质斑纹期（平滑肌细胞内移）,示泡沫细胞,（三）粥样斑块期atheromatous plaque（atheroma粥瘤）,镜下：由于内皮细胞及平滑肌细胞产生的氧自由基的作用,使斑块内泡沫 释放 组织细胞及脂 粥样物,细胞坏死 溶酶 质坏死崩解 （含胆固醇结晶）,小结：,动脉,+,粥样物,+,硬化,（ 组织及脂质坏死） （纤维增生玻变及钙化）,动脉粥样硬化,中膜：萎缩，弹力纤维断裂（受压致）。 外膜：炎细胞浸润,（,粥样斑块的继发病变,）,1、,粥样溃疡形成,：坏死脱落,2、,动脉瘤形成,：病变处弹性减弱 血流冲击膨出,中膜萎缩，弹力纤维断裂 似瘤样,3、,血栓形成,：内膜粗糙及血流漩涡致,4、,出血,：a 斑块内血管破裂出血（血肿）；b 动脉瘤破裂出血（大出血，可致命）。,5、,钙化,：,钙盐沉积,钙化灶,胆固醇结晶,坏死胆固醇,内膜纤维组织增生,中膜,三、各组织器官病变,（一）,冠状动脉粥样硬化性心脏病coronary heart disease,由冠状动脉狭窄性疾病引起心肌缺血所造成的缺血性心脏病，称冠心病。,其中多数由冠状动脉粥样硬化引起。,原因：1、冠状动脉狭窄或阻塞：血栓形成、粥样斑块、血肿等。2、冠状动脉痉挛,病理：部位,左冠状动脉前降支, 右冠状动脉主干,左冠状动脉主干或左旋支 左冠状动脉后降支,形态：斑块多位于血管一侧，呈半月形狭窄。,临床主要分型：,1、,隐匿型冠心病,病理：冠状动脉狭窄较轻、侧支循环建立较低好,临床：无自觉症状，但可突然转为心绞痛、心肌梗死或心肌硬化型。,2、心绞痛 angina pectoris,定义：,心肌急性,暂时缺血缺氧,所引起的临床综合症,，称之。,临床：阵发性胸骨后或心前区疼痛、压榨感，常放射致左肩左臂，、,持续数分钟，休息或用血管扩张药可缓解。,诱因,：,冠状动脉,+,心负荷加重 耗氧量 增加,情绪激动，体力活动,狭窄,冠A痉挛，供氧减少,寒冷、饱餐、吸烟,冠状动脉内脂质沉积一侧,脂质,病人胸骨后部或左前胸呈阵发性绞 痛、闷痛、压榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。疼痛时间,1 - 5 min ( 降主动脉 、主动脉弓 升主动脉,后果：在腹主动脉处可形成,动脉瘤,，若破裂可致命。,（三）脑动脉粥样硬化,部位：在脑底动脉环及其分支，尤以,大脑中动脉及基底动脉,为重。,后果：脑溢血（易发生在大脑中动脉供应区，如颞叶、内囊、,尾状核、豆状核等处）。, 血栓形成 脑动脉 脑缺血坏死 。,粥样斑块 狭窄 脑萎缩,（动脉粥样硬化性痴呆）,(,四)肾动脉粥样硬化,部位：肾动脉分支及其支干（弓形动脉、叶间动脉）。,病变及后果：,1、肾动脉狭窄 肾缺血 肾单位萎缩、纤维化,动脉粥样硬化性固缩肾（粗颗粒固缩肾）,2、肾动脉血栓形成 肾梗死,(五) 四肢动脉粥样硬化,间歇性跛行,下肢动脉粥样硬化 缺血,+ 肢体萎缩,动脉持续痉挛 动脉闭塞 肢体坏死（坏疽）,一、动脉粥样硬化的病因学：,危险因素：主要的独立危险因素、新显现的危险因素、潜在的危险因素。,判断标准：,（1）：通过前瞻性调查可证实因素作用在先，疾病发生在后的发病学时间顺序,（2）：在不同的人群调查中都能一致确认该因素与疾病之间的密切联系,（3）：这种联系是独立的、分级和连续性的，随着某一危险因素水平的增长，疾病发生率也相应增加,（4）：证明该危险因素对相应疾病具有一定的致病作用，临床实验中通过干预危险因素能够降低疾病的发生率。,LDL-C,沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,从第一阶段,从第三阶段,从第四阶段,主要为脂质沉积,平滑肌细胞和胶原,血栓形成,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维,斑块,复杂病变/破裂,卒中,TIA,心肌梗死,I,心绞痛,高血压,肾衰,周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,AS,代谢,综合征,高血压,吸烟,血脂代谢异常,HDL LDL,糖尿病,内皮功能障碍,及反应性异常,动脉粥样硬化的主要的独立危险因素：,肥胖,高血脂、,高血压、吸烟、高血糖等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,1、脂蛋白（a）和三酰甘油,2、高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine,HHcy)血症,3、凝血和纤溶功能异常,4、感染和炎症反应,5、氧化应激,动脉粥样硬化的新显现的危险因素：,1、饮食,2、年龄和性别,3、体力活动,4、心理社会因素,5、遗传因素,动脉粥样硬化的潜在的危险因素：,1981年Hopkins和Williams在Atherosclerosis上发布了,246,个危险因素，并且按照作用环节分为：启动因素、促进因素、增强因素、诱发因素。综合这些方面因素，形成了一系列的,动脉硬化的学说,。,1、内皮损伤、NO与AS的关系,血 管 的 切 面 图,前 言,血管内皮细胞的功能及一氧化氮,血管内皮从屏障作用 代谢库,从小小的血管环 Nobel 奖,从NO Viagra,从NO 人参壮阳的机制,从NO 硝酸甘油抗心绞痛的机制,从NO 中毒性休克,从NO 偏头痛,一、 血管内皮细胞的基本特性,（一）血管内皮细胞称作“代谢库” 的举例,1967：J.R.Vane.,发现肺EC释放ACE、 5HT、NE、PG等，,称“肺代谢功能,1976：J.R.Vane and Moncada 发现肺EC,释放PGI,2,，1982，vane,获诺贝尔奖,1980:,Furchgott,: 发现EDRF，1987：Moncada,Ignarro,和,Murad,Robert F Furchgott,Louis J Ignarro,Ferid Murad,各自证明 EDRFNO,证明消酸甘油释放NO,L-Arg+O,2,NOS,NO,EDRF/NO,GC,GTP cGMP,Relaxation,EC,SMC,NTG,H,2,C-O-,NO,2,H,C-O-,NO,2,H,2,C-O-,NO,2,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,1.,血液与SMC,之间的生理屏障；,2.维持血管对大分子及白细胞的通透性；,3.调节凝血和纤溶系统间的平衡；,4.合成和分泌多种生物活性物质(自分泌和旁分泌，内,分泌性各种调节介质，称为活跃的代谢库);,5.调节血管舒缩功能,6. 调节血液流动性,7.维持正常血液循环,（,二）血管内皮细胞对心血管医学的意义,血管内皮细胞产生的活性物质,1. 心血管疾病：,高血压、高脂血症、缺氧、,糖尿病、吸烟、雌激素水平,血管内皮功能,2. 可能的机制：,(1) 扩血管与缩血管物质失衡, NO合成和释放 或NO,氧化和失活, 氧自由基产生 ，LDL氧化修饰 Ox-LDL,肾素血管紧张素系统激活 Ang,缓激肽 PGI,2, NO,TXA,2,或内皮素,(,2) 抗凝血与促凝血功能失衡；,(3) 促生长与抑制生长因子之间的失衡,（三）影响血管内皮功能的疾病及因素,NO,的生物化学,1980 年：Furchgott,发现EDRF，,Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,1986,年, Furchgott ：,（1）,观察到NO,2,酸化后生成NO，在离体血管 产 生与EDRF相似的舒张作用，二者均可被,Hb,消除，被,SOD,所增强，提出EDRF是NO的假说。,Furchgotts sandwich,一、NO,的化学性质,1987： 英国,Moncada,与美国的Ignarro实验室， 同时报道用不同方法证明 EDRF是NO；,Moncada s实验室：,(1)用缓激肽刺激培养的血管EC 释放的物质作用类似NO，,(2)在兔离体胸主动脉证明ACh 引 起血管舒张与注射外源性NO产生的作用相 似,（3）用离体兔 心 灌 流 实 验， 证 实ACh 引 起 灌 流 压 降 低 与注射外源性NO产生的作用相 似，说明冠脉阻力血管也能产生NO,（4）用 化 学 发 光 测 定 仪 检 测 出50 的NO， 另 有50 很 快 转 发 为NO 2和NO3 。,（5）用特异性强的检测仪证实EC和Pt均能释放NO,Murad F: 证明消酸甘油释放NO 治疗心绞痛,Ignarros spectral analysis,Hemoglobin (yellow) exposed to endothelial cells that were stimulated to produce EDRF (green),Hemoglobin (yellow) directly exposed to NO (green)The shift of absorption curves is identical, hence EDRF is NO,Spectrophotometr,y,Spectrophotometr,y,Louis J Ignarro, born 1941Dept. of Molecular and Medical PharmacologyUCLA School of MedicineLos Angeles,Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,Ferid Murad, born 1936Dept. of Integrative BiologyPharmacology and PhysiologyUniversity of Texas Medical School, Houston,nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system.,一、NO 的,生 物 学 效 应概况,一 氧 化 氮,（NO,.,L-,精 氨 酸,NOS,抑 制 单 核 细 胞 粘 附 和Pt,聚 集,抑 制细胞 因 子 激 活,抑 制 动 脉 粥 样 硬 化 形 成,抑 制 平 滑 肌 细 胞 增 殖 与 迁 移,NO+O,2,ONOO,-,( 过 氧 化 亚 硝 基，peroxynitrite,),-,.,防 止 血 管 再 狭 窄,舒 张 血 管, 增 加 血 液 循 环,减 少 内 皮 素 的 生 成,增 加 胰 岛 素 的 释 放,(3NO+O,2,-.,+H,2,O 3NO,2,-,+2H,+,终止O,2,-.,的链式反应),抑 制 氧 化 应 激,（,保 护 血 管 内 皮 细 胞,）,抑 制 心 肌 收 缩 力,清 除 氧 自 由 基,NO,2,-,和,（一） 内皮功能障碍与动脉粥样氧化：,合成NO减少而O,2,增加, Ox-LDL 增加，NFB 增加，,粘附分子表达，产生单核细胞化学趋化蛋白（MCP1）,-.,MC,巨噬细胞 泡沫细胞,O,2,.,NO ONOO,.,动脉,粥样硬化,内皮,损伤,NOS,表,达下调,NO,合成,ET1,和,缩血管物质,血管SMC,迁移增生,AS,动物模型,L,精AA,改善血管内皮舒张功能,Ox-LDL,LDL向内皮下沉积,巨噬细胞吞噬大量的Ox-LDL,血小板的黏附聚集,巨噬细胞向内皮下趋化,二、保护内皮以及抗AS中草药,1、认为AS的病变相当于传统医学的“瘀阻”、“痰阻”和“症结”等范畴，因此对于AS的辨证论治可以归纳为健脾益气、滋阴养血、补益肝肾为本，活血化淤、软坚散结、消食化痰、通腑化浊为标。,中药单体：银杏叶、川芎、当归、红花、丹参、绞股兰、葛根、姜黄素等,中药复方：补阳还五汤、当归活血汤、血府逐瘀汤、半夏厚朴汤等,具有保护血管内皮功能的中医药,中医理论,：,1、,活血化淤法：,血管内皮细胞内分泌功能异常可能是血瘀证发病的病理基础之一。血瘀证的形成也可能与血管内皮屏障功能下降、血管内皮细胞抗凝与纤溶,功能障碍有关 。,具有保护血管内皮功能的中医药,中医理论,：,2、温阳法,：,四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白B及血浆内皮素浓度，提高血清NO及载脂蛋白A的含量，具有良好的抗动脉粥样硬化、保护血管内皮作用 。,具有保护血管内皮功能的中医药,中医理论：,3、清热解毒法,：,不同浓度的黄连解毒汤含药血清对体外培养的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)均有不同程度的抑制增殖作用，不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与HUVEC的粘附，而且能抑制致炎因子如脂多糖、TNF,所诱导的中性粒细胞与HUVEC粘附作用增强，这可能是黄连解毒汤抗炎作用的机制之一。,中医理论：,4、养阴生津法,麦冬、生地含药血清具有良好的促血管内皮细胞增殖作用，减少氧自由基产生，增加超氧化物岐化酶(SOD)，保护血管内皮细胞，减少内毒素诱导的凋亡作用 。研究发现生地、石斛、麦冬等各等分组成之养阴方能显著降低培养的HUVEC内皮素含量，提高前列腺素 (PGFI,2,)、NO含量，提高SOD活力，调整血管内皮细胞所产生的TxB2及6-keto-PGF 组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂，认为养阴方有保护血管内皮细胞、调节血管舒缩、抗栓溶栓、抗自由基损伤等作用。,具有保护血管内皮功能的中医药,具有保护血管内皮功能的中医药,中医理论：,5、益气法,补气活血通络之补阳还五汤药物血清作用于正常及自由基损伤的血管内皮细胞，能提高血管内皮细胞的增殖活力减少脂质过氧化物丙二 醛的产生，使细胞分泌前列腺素PGFI,2,) 内皮素1功能趋于正常 ，益气法代表药黄芪之提取物黄蓖多糖能促进hUVEC细胞间粘附分子ICAM-1)的表达，促进淋巴细胞与内皮细胞粘附，从而促进淋巴细胞再循环，这可能是黄芪多糖发挥免疫增强作用的机制之一,单味中药：,(1)丹参：以培养的人脐静脉内皮细胞为模型，使细胞在与氧化低密度脂蛋白接触前后分别与丹参孵育48h，再受到氧化损伤时，其超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱苷肽过氧化物酶的值均高于对照组；而丙二醛(MDA)的值及细胞增殖率与对照组相比却明显降低，说明丹参在一定程度上保护内皮细胞免于或减轻氧化损伤。,(2)当归：通过实验证实，当归可以使细胞培养液中NO的含量明显增高，当归所含的维生素C、维生素E等亦具有抗氧化、保护血管内皮细胞的作用。,(3)厚朴：在早期研究中显示厚朴酚是从一种中药中分离的一种强抗氧化剂。以厚朴酚预处理的人主动脉VECs可以显著抑制由肿瘤坏死因子诱导产生的血管内皮细胞间黏附分子的出现，从而降低白细胞的黏附力。这些结果显示厚朴有抗炎作用并且在预防动脉粥样硬化和血管内炎性反应中起重要作用。,(4)大黄：大黄能显著降低血中LDLC、TG，同时升高HDLC，调节血脂代谢，减轻VECs的损伤；大黄也可通过抑制血浆纤维结合蛋白、纤溶酶原活性抑制因子的产生及减少抗凝血酶A的消耗来调节凝血、纤溶平衡以及调节免疫功能的失调，达到保护VECs的功能。,(5)红花：通过实验发现，红花的有效成分西红花苷可剂量依赖性地减少MDA生成，提高SOD活性，还能抑制过氧化氢导致的细胞内钙离子升高，减少细胞凋亡百分率，其保护VECs的功能可能与其拮抗细胞内钙有关。,(6)银杏叶：药理研究证明，银杏叶提取物主要成分黄酮苷及银杏内酯，具有改善心脑血管系统及周围血管的循环功能，并可使红细胞聚集作用降低，血流速度加快，且清除自由基作用。,(7)山楂叶：在培养的主动脉内皮细胞中测定黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶与内皮细胞的作用，以及加入不同浓度的山楂叶总黄酮后，对细胞乳酸脱氢酶(LDH)的泄漏量、细胞MDA和NO的含量及对细胞增殖的影响，结果显示山楂叶总黄酮能通过抗氧化途径保护内皮细胞。,(1)川芎嗪：川芎嗪可明显地抑制氧自由基的产生及细胞内脂质过氧化作用，从而抵御缺氧时脂质的氧化作用对细胞膜及细胞器的损伤，从而达到保护内皮的作用。,(2)茶色素：茶色素是从绿茶叶中提取的一种以儿茶素为主的多元酚类物质及其衍生物质，茶叶以及茶叶中的某些提取物(茶多酚、儿茶素)具有抗氧化作用，抗脂质过氧化物的含量，能清除自由基，保护内皮细胞免受氧化损害。,(3)大蒜素：大蒜素对VECs脂质过氧化损伤的保护作用。实验中发现，用大蒜素干预的脐静脉内皮细胞，随着大蒜素浓度的增加，NO、SOD含量增高，MDA含量逐渐减,少。大蒜素使NO浓度升高的机制有：激活NO合酶(NOS)；拮抗NOS抑制剂。实验证明大蒜素能稳定细胞膜结构，具有抗氧化作用，减轻脂质过氧化对内皮细胞的损害，并且这种作用有剂量依赖性。,(4)槲皮素：离体培养高糖损伤的VECs，应用槲皮素保护组可抑制VECs释放LDH，减少MDA生成量，促进释放NO。说明槲皮素对高糖损伤的VECs有保护作用。,(5)金粉蕨素：以甲萘醌损伤人脐静脉内皮细胞作为氧化损伤模型，采用MTT法测定内皮细胞的生长抑制率，发现金粉蕨素呈剂量依赖性地降低甲萘醌对内皮细胞的生长抑制率，且能增加培养液中NO、NOS活性，阻止胆固醇转运蛋白表达下降，增强细胞清除氧自由基的能力。,(6)阿魏酸乙酯：应用过氧化氢诱导VECs损伤，结果阿魏酸乙酯及阿魏酸不同剂量可抑制过氧化氢损伤的VECs释放LDH和MDA，对过氧化氢损伤的人VECs具有保护作用。,(8)降脂通脉方：试验表明，高脂血清组细胞培养液中ET含量高于正常对照组，加降脂通脉方药后血清培养液ET含量则较高脂血清组有明显下降，其水平接近正常对照组。认为该方的调脂降脂作用及抗氧化是保护内皮细胞结构完整的主要机制之一。,(9)补肾益气方：研究发现，益气方可明显降低oxLDL损伤VECs的MDA含量及其培养液中LDH活力，提高oxLDL损伤血管细胞的增殖能力，说明该方有明显的抗氧化损伤和增强氧化损伤细胞的活力作用。,(10)四逆汤：研究发现，四逆汤能够提高血浆SOD活性，降低MDA含量，减轻家兔实验性AS时血管内皮的氧化损伤，进而提高血清的NO水平，降低血浆ET浓度，以调节NOET的平衡，改善血管舒缩功能；四逆汤还能有效调节脂代谢紊乱，减少高胆固醇血症对血管内皮的氧化损伤。,(11) 补阳还五汤：以血清药理实验方法观察到补阳还五汤对氧自由基损伤的VECs具有保护作用。,2、血栓形成学说：由澳大利亚病理学家Rokitansky于1841年首先提出，认为动脉硬化病变是血栓形成的结果。1949年，Duguid对该学说做了总体评价，指出血小板在病变发生过程中的作用,二、动脉粥样硬化的发病学说：,血栓形成与动脉硬化,内皮细胞损伤,炎症反应,VSMC增值、迁移,MC趋化淋巴细胞、,中性粒细胞浸润,泡沫细胞形成,AS斑块、,破裂、溃疡,血栓形成,高脂血症,脂蛋白浸润,血栓形成的细胞和分子机制,1、血小板,2、血小板与血液、血管细胞相互作用的分子机制,3、凝血系统,4、纤溶系统,AS与血栓形成标志物,血小板活化的标志物,血浆P选择素,血小板微颗粒测定（PMP）,血小板白细胞聚集物的测定,凝血、纤溶标志物,凝血标志物,凝血酶原片段,凝血酶抗凝血酶,复合物,纤维蛋白肽链A、B,可溶性纤维蛋白单体,复合物,蛋白C活化肽,纤溶标志物,D二聚体,纤溶酶抗纤溶酶复合物,纤维蛋白肽,抗血栓干预,抗血小板药物：,阿司匹林,：（）COX活性,适用：1、冠状动脉明显病变不宜做搭桥手术的病人,2、并发中间综合症而未进行造影者,3、有心肌梗死的病史，现有心绞痛发作，但是未实行造影者,4、机型心肌梗死后和冠状动脉搭桥手术后30d以内者,5、急性心绞痛与慢性心绞痛,6、冠状动脉搭桥手术后仍有心绞痛发作,抗血小板药物：,噻氯匹啶：,1、抑制血小板表面GPII,b,-IIIa与钙依赖性纤维蛋白原受体结合,2、拮抗血小板膜ADP受体，抑制TXA,2,形成,3、刺激血小板AC，使得血小板内cAMP浓度升高，抑制血小板聚集,应用：主要有效预防和治疗心绞痛与心肌梗死。,抗凝血药物,低分子量肝素（LMWH）：,1、抗血栓作用：拮抗因子,a活性,2、纤维蛋白溶解作用：可以促进tPA和缩短优球蛋白溶解时间,3、脂解作用：可以引起脂蛋白酶的释放，水解甘油三酯。,应用：防治深部静脉血栓、血液透析、心脏外科手术的体外循环，治疗DIC、心肌梗死引起的局部缺血性疾病、中风等引起的血液高凝状态。,溶栓药物,1、第一代溶栓剂：链激酶与尿激酶,2、第二代溶栓剂：tPA与单链uPA,3、第三代溶栓剂：,（1） DSPA：来源与吸血蝙蝠唾液中的一种纤溶酶原激活剂,（2）抗活化血小板抗体的导向溶栓剂,2、,脂质浸润学说:,由德国病理学家Virchow于1863年提出，认为动脉硬化病变主要由血浆脂质水平升高引起。,研究资料证实：,1、血脂水平于AS发病率呈现正相关,2、放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液,3、AS斑块内存在大量的脂质，尤其是胆固醇酯,4、高脂、高胆固醇饲料喂养动物可以引起类似人类的AS病变,5、家族性高胆固醇症患者仅仅由于细胞表面低密度脂蛋白受体功能缺陷，导致血浆胆固醇水平极度升高，就可以使得患者早年发生AS病变,二、动脉粥样硬化的发病学说：,脂蛋白浸润入动脉内膜主要的两条途径：,1、血浆脂质随同血浆其它成分一起非选择性地浸润入动脉壁,2、血浆中脂质由内皮细胞血管腔面的胞膜小泡摄取,二、动脉粥样硬化的发病学说：,甘油三酯（TG）,胆固醇（CH）,磷脂（PL）,载脂蛋白,（apo),血脂,甘油三酯（,triglyceride ,TG,）,胆固醇（,cholesterol ,Ch,）,磷脂（,phosphatide,PHL,）,游离脂肪酸(,free fatty acid,FAA,),特点：不溶于水,1、血脂,载脂蛋白（,apolipoprotein,Apo,+,脂蛋白,（溶于血浆运输和代谢）,胆固醇酯（,CE,）,游离胆固醇（FC）,TC,CM,VLDL,LDL,HDL,按脂蛋白密度高低,人血浆脂蛋白分为,：,CM,（,chylomicron,，乳糜微粒）,VLDL,（,very-low-density lipoprotein,，,极低密度脂蛋白）,IDL,（,intermediatedensity lipoprotein,，,中间密度脂蛋白）,LDL,（,low-density lipoprotein,，,低密度脂蛋白）,HDL,（,high-density lipoprotein,，,高密度脂蛋白）,Lp(a),lipoprotein,（,a,），脂蛋白（,a,）,血脂：,以胆固醇,酯,（CE）和甘油三,酯,（TG）为核心，外包,胆固醇,（Ch）和,磷脂,（PL）构成球形颗粒。,载脂蛋白：,是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。,脂蛋白：,血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。,载脂蛋白的功能, 与脂质的亲和作用，使脂质溶于水,转运胆固醇和甘油三酯,作为脂蛋白外壳的结构成分，与,脂蛋白外生物信息联系, 以配体形式作为,脂蛋白与特异受体,的连接物,激活某些与血浆,脂蛋白代谢有关的酶类,Apo-AI,Apo-AII,Apo-B48,TG,CE,CM,Apo-B100,Apo-CII,Apo-E,TG,TC,VLDL,LDL,Apo-B100,Apo-E,CH,HDL,Apo-AI,Apo-AII,CE,LCAT,激活,ApoA-,ApoA -,抑制,LpL,Apo C-,激活,Apo C -,抑制,催化,HDL中的CH,CE,VLDL中的TG,水解,血清中,apoA1,所载的主要脂蛋白为,HDL,，,当,apo A1,降低时（正常为,L,），,提示可能发生动粥。,血清中,apoB,所载的主要脂蛋白为,LDL,和,VLDL,。Apo B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体,间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动,脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，,apo B,的,含量增高（正常为,11mmolL,），则,表明可能存在动粥。,2、脂蛋白代谢,脂蛋白的正常代谢,脂蛋白的代谢失常,高脂蛋白血症,AS,心血管疾病,(冠心病),血液中甘油三脂的来源和去路,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,1、血液中甘油三脂的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血液中甘油三脂的来源和去路,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,2、血液中甘油三脂的去路,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中胆固醇的来源和去路,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收,300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,1、血液中,胆固醇,的来源,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的来源和去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D,3,等,胆固醇,2、血液中,胆固醇,的去路,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,总结：脂蛋白在血脂代谢中的功能,种类,功能,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,转运外源性甘油三酯,转运内源性甘油三酯,携带胆固醇运送到全身组织,吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏,2、脂蛋白代谢,脂蛋白的正常代谢,脂蛋白的代谢失常,高脂蛋白血症,AS,心血管疾病,(冠心病),凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；,HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。,对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，,如血脂仍不正常，再用药物治疗:,降低 LDL、VLDL、TC、TG、apoB,升高 HDL、apoA,脂蛋白的代谢失常,CM,VLDL,LDL,家族性高Ch血症,高,CM,血症,型高脂蛋白血症,高脂血症,HDL,AS,混合型高TG血症,IDL,家族性高TG血症,b,家族性高Lp(a)血症,高脂血症的分类,（一）按临床分类：,1、高胆固醇血症：血清的TC升高,2、高三酰甘油血症：血清的TG升高,3、混合型高脂血症：血清的TC、TG升高,4、低密度脂蛋白血症：血清的LDL升高,（二）按病因分类：,1、原发性高脂血症,2、继发性高脂血症,高脂蛋白血症的分型及其特征,类型 临床名称 主要缺陷 脂蛋白 血脂, 家族性高CM血症 LPL、ApoC- CM TC TG,a 家族性高TC血症 LDL-R LDL TC,b 复合性高脂血症 LDL-R缺陷 LDL TC TG,VLDL生成 VLDL, 家族性高脂血症 Apo-E IDL TC TG, 家族性高TG血症 LPL活性 VLDL TG, 混合性高TG血症 LPL活性() CM TCTG,LPL缺陷 VLDL, 家族性高Lp(a)血症 HDL,调脂对象,（一）、应该接受血脂检查的对象：,1、已有冠心病、脑血管疾病或周围动脉粥样硬化病患者,2、有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者,3、有冠心病、动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发或者早病死者,4、有黄瘤的患者,5、有家族性高脂血症者,可以考虑的对象：,1、40岁以上的男性,2、绝经期后的妇女,应该接受调脂治疗的人群,1、有血脂异常的人，从预防冠心病的角度看，都需要调脂,2、原发性以及继发性的高脂血症患者,3、冠心病以及冠心病等同危险因素均是调脂治疗的重点对象,调脂目标,（一）、一级预防的调脂目标：,1、无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病的危险因素者：TC5.72mmol/L(220mg/dl),TG1.70mmol/L(150mg/dl),LDL3.64mmol/L(140mg/dl),2、无动脉粥样硬化疾病，但有冠心病的危险因素者：,TC5.20mmol/L(200mg/dl),TG1.70mmol/L(150mg/dl),LDL3.12mmol/L(120mg/dl),调脂目标,（二）、二级预防的调脂目标：,1、有动脉粥样硬化疾病者：TC4.68mmol/L(180mg/dl),TG1.70mmol/L(150mg/dl),LDL2.60mmol/L(100mg/dl),血脂的正常值：,TC5.20mmol/L(200mg/dl),TG1.70mmol/L(150mg/dl),LDL3.12mmol/L(120mg/dl),血脂异常的治疗,一、膳食治疗,二、其他非药物治疗措施:膳食治疗、血浆净化、外科手术和基因治疗等。其中饮食治疗因为是高脂血症治疗的基础 ,所以已被普遍采用。血浆净化和外科手术治疗则是药物性降脂治疗的补充 ,目前已很少采用。基因治疗是充满希望的治疗措施 ,但也仅适用于极少数严重的高脂血症。,血脂异常的治疗,一、膳食治疗:,低胆固醇 饮食中，饱和脂肪酸含量增多可明显升高血总胆固醇水平。饱和脂肪酸主要存在于肉、蛋、乳脂等食品中。 血脂异常患者每日摄入的胆固醇不应超过300毫克(相当于1个鸡蛋黄的胆固醇含量)，如已患冠心病或其他动脉粥样硬化症，每日摄取的胆固醇应减少至200毫克。动物内脏(肝、肾、肚、脑等)及羊油、牛油、猪油(肥肉)、蛋类(主要是蛋黄)，海产食品中墨鱼、干贝、鱿鱼、蟹黄等均含很多胆固醇，应加以限制。每天摄入肉类超过75克，蛋类每周超过4个，食用油类煎炸食品每周超过5次，都是不合理的膳食。,血脂异常的治疗,一、膳食治疗,多果蔬豆类 下列食物可经常食用和适当多吃： 水果 如苹果、猕猴桃、柚子等维生素、纤维素含量较高，而含糖量低的食物。,代茶饮用的中药材 如山楂片、决明子等，决明子还有助于降血压。 海产品 如海带、紫菜等。,深色或瓜类蔬菜 如胡萝卜、南瓜、冬瓜、苦瓜、甘蓝、菠菜等，其中苦瓜有良好的清热作用，对肥胖伴有湿热的患者效果更好。,蕈类食物 如蘑菇、草菇、香菇等，是一种高蛋白、低脂肪、富含维生素的健康食品，可起到清除体内垃圾的效果，且有一定的抗癌作用。 洋葱 富含多种维生素和微量元素，几乎不含脂肪，能起到降低有害血脂、软化血管的作用。,豆类 如黄豆、黑豆、红豆等，它们是蛋白质的良好来源，也是防治血脂异常症和冠心病的健康食品，对预防心脑血管疾病非常有益。,茶 茶叶中所含的茶色素可降低血总胆固醇，防止动脉粥样硬化与血栓形成，绿茶比红茶更好。但是一定要注意饮茶的时间，尽量避免空腹饮茶，服药前后半小时内不要饮茶，饭前饭后半小时内不要饮茶。,三、抗动脉粥样硬化的药物,调节脂蛋白的药,物,抗血小板药,扩张血管药,主要降低VLDL及 TG,主要降低LDL 和TC,促进LDL清除(抗氧化剂),考来烯胺+胆汁酸胆汁酸重吸收肝内Ch转化,肝内Ch LDLR活性LDL-Ch经受体,进入肝细胞 血浆 TC和 LDL Ch降低,一、主要降低TC和LDL的药物,胆汁酸螯合剂,(胆汁酸结合树脂),考来烯胺（,cholestyramine，,消胆胺、降胆敏）,考来替泊（,colestipol，,降胆宁）等,【治疗AS的机制】（见图）,抑制小肠吸收胆固醇的药物,Ac-CoA,HMG-CoA,MVA,HMG-CoA还原酶,胆固醇,7羟化酶,胆汁酸,门静脉,经胆道,胆汁酸,树脂类,螯合剂,活性,分解,【作用特点】,LDL-R LDL(,25%,) TC(,20%,),，,量效关系明显,对,VLDL,和,TG,影响小,对,HDL,无影响,LDL-R,缺陷,LDL,、,TC ,a型高脂蛋白血症家族,性高TC血症,）,【临床应用】,主要用途,治疗,（与降TG、VLDL的药物联合),治疗,LDL-R,缺陷,VLDL,生成,b,型高脂蛋白血症,（复合性高脂蛋白血症）,VLDL LDL,TG TC,【评价】,多适合,LDL,升高者,（如家族性,/,多基因高胆固症血症）,与,HMG-CoA,还原酶抑制剂合用，作用显著增强。,【,不良反应,】,胃肠道反应,由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的,刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、,消化不良、便秘等（一般,2week,内可消失）。,可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致）,1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin,抑制Ch合成的药物,【药物,发展史,】,HMG-CoA还原酶抑制剂 -新药（TC、LDL）,【治疗AS的机制】,调节血脂（见图）和非调脂机制,LDL、Ch ,促进LDL受体的转录,肝cell表面LDL-R,LDL向肝内转移,他汀类,竞争性（）,HMG-CoA还原酶,Ch合成,VLDL代谢加速 VLDL,肝内ApoB-100合成,(),VLDL合成,TG IDL LDL,抑制PL聚集和提高纤溶活性,稳定或缩小AS斑块,减轻AS过程的炎性反应,减轻或逆转增厚的血管壁,扩血管,扩血管,减轻或逆转增厚的血管壁,稳定或缩小AS斑块,减轻AS过程的炎性反应,抑制PL聚集和提高纤溶活性。,改善血管内皮功能，提高血管内,皮对扩血管物质的反应性,抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡,减少动脉壁巨噬细胞及,泡沫细胞的形成,降低血浆,C,反应蛋白,抑制单核,-,巨噬细胞的,粘附和分泌功能,2.,非调血脂机制,注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同,各药的调脂作用亦有差异。,他汀,通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块：,抗炎症,抗氧化,减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心：,降低,LDL-C,降低事件,ApoB-100,代谢加速,HDL,【临床应用】,杂合子家族性,/,非家族性,a,、,b,高,Ch,血症,Apo,-E,缺陷,IDLTGTC,型糖尿病及肾病综合症所致高,Ch,血症,型高脂蛋白血症,降低TC、TG,治疗,有剂量依赖性,【降脂,作用特点,】,LDL-RLDLTC,强,LDL VLDL TG TC,LDLIDL TG TC,HDL,（,VLDL,代谢） ,TC,弱,【不良反应】,副作用很少，偶见胃肠道反应。,大剂量可出现皮肤潮红、头痛。,偶有无症状性转氨酶，约1%致肌酸磷酸激酶,（CPK）, 停药 23个月可恢复。,1%发生横纹肌溶解症,以辛伐他汀、西立伐他汀（,拜斯亭,）多见。,表现为肌痛、肌酸激酶(CK，,CK升高是RL的标志,),严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚,至死亡。,注意 定期,血清和尿中肌红蛋白,，,有助于RL的早期诊断,定期查CK）,不宜与贝特类(肌痛、尿素氮转氨酶)合用,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。,横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。,2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。,ERIC TOPOL,强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化 （2004新英格兰医学杂志述评）,【机制】,（见图）,减少游离脂肪酸向肝内转移，降低,VLDL,的产生和,分泌，进而降低血浆内,IDL,、,LDL,水平。,通过脂蛋白酶途径增加,VLDL,的清除率，引起,TG,不影响胆汁酸的产生,(,在一定程度上可,Ch),。,引起,HDL,分解减少,HDL,和,ApoA,降低血浆,Lp,（,a,）,浓度血液内纤维蛋白原动,脉硬化和血栓,抑制,TXA,2,和增加,PGI,2,的生成,抑制,PL,的聚集和扩血管,二、主要降低TG及VLDL的药物,（一）烟酸（,nicotinic acid，,VitB3）,食物脂肪,小肠脂肪,CM,合成脂肪,脂肪细胞,合成、储存、动员脂肪,心、肌、肾,VLDL,CM,烟酸,（）脂肪酶,FAA,IDLLDL,肝,糖脂肪VLDL产生和分泌,降低血浆,Lp（a）,（+）,纤溶酶原,活化,AS,血栓,不影响胆汁酸的产生,Ch,LPL,VLDL,清除,TG,（）,烟 酸,脂肪酶,FAA ,VLDL产生分泌,IDL,LDL,（）,HDL,ApoA,TXA,2,PGI,2,抑制,PL聚集,扩血管,VLDLTG、Ch, IDL TG、Ch, LDL Ch慢而弱,【临床应用】,广谱，对、型高脂血症均有效。,LDL 、Ch,TG,VLDL,IDL 、,TG、Ch,HDL,Lp(a),a,b,、,型, HDL Ch,Lp(a),【,降脂特点,】,【不良反应】治疗量明显副作用,1.血管扩张,(PGI,2,),2.胃肠反应甚至胃溃疡,3.肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受,目前不推荐在糖尿病患者中使用烟酸。,皮肤潮红和瘙痒,低血压（与抗高血压药合用症状加重）,与阿司匹林配伍（小剂量）,烟酸+,阿司匹林,缓解烟酸所致血管扩张,延长,烟酸,t,防止烟酸所致高尿酸血症,但最近研究发现：,调脂剂量的烟酸可安全用于糖尿病患者,替代治疗,糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类,他汀类或贝特类不足以纠正的高,TG,血症或,HDL-C,注意：治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不,佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗,4.心律失常,贝特类,【药物】,氯贝丁酯（,clofibrate,）易出现肝胆系统并发症，,且不降低冠心病死亡率，少用。,新型的,贝特类,非诺贝特（,fenofibrate,） 苯扎贝特（,bezafibrate,） 吉非贝齐（,gemfibrozil,） 环丙贝特（,ciprofibrate,）,增强LPL活性加速CM、VLDL的分解,增加HDL的合成，促进Ch转运,促进LDL颗粒的清除,抑制Ac-CoA羧化酶FAA从脂肪组织进入肝合成,TG、VLDL,改变Ch转换蛋白活性LDL-C和TG含量改变,LDL-R的亲和力也随之改变LDL降低,Ch合成LDL R表达增强R对血