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,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,生物利用度与生物等效性评价,（第十六章 第二节）,生物利用度与生物等效性的基本概念,生物利用度的参数,绝对生物利用度的评价,相对生物利用度的评价,生物利用度的测定方法,生物利用度研究的试验设计与基本要求,药物活性成分,血液循环,作用部位,产生疗效,释放、吸收,吸,收,程,度,吸,收,速,度,一致性,重现性,澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。,主要是将原处方中的赋形剂硫酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成。,生物利用度的定义,生物利用度（bioavailability，BA） 是指药物或制剂服用后，药物活性成分被吸收进入血液循环的相对数量和速度。,生物利用度的程度(EBA),extent of bioavailability,生物利用度的速度(RBA),rate of bioavailability,与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值,与标准参比制剂比较，试验制剂中主药的吸收速度的相对比值,生物利用度测定指标,生物利用度标准参比制剂,绝对生物利用度,absolut bioavailability,相对生物利用度,relative bioavailability,静脉注射剂作为标准参比制剂,口服溶液剂，或市场认可、吸收较好且临床有效的制剂作为标准参比制剂,新药研究；控释、缓释制剂,生物利用度研究的应用范围,用于预防、治疗严重疾病的药物；,特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物,剂量反应曲线陡峭的药物,口服制剂剂型改革,仿制产品、改变处方、改变工艺,生物等效性（bioequivalence）的概念,目的：评价同一药物的两种制剂,（或多种制剂）体内质量的一致性。,是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。,原创药（Innovator Product）,如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。,药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。,药学等效性,（Pharmaceutical equivalence）,是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度无明显统计学差异。,生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等效，但从目前研究结果来看，用生物等效来研究治疗等效是较合适的。,生物等效性（Bioequivalence，BE）,如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。,要确定两制剂是否治疗等效，测临床反应是比较理想的，但从临床上直接定量有一定困难，常用间接的方法来评价治疗等效。,治疗等效性（herapeutic equivalence）,药学等效性（Pharmaceutical equivalence）,生物等效性（Bioequivalence，BE）,治疗等效性（herapeutic equivalence）,通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。,生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用度的尺度。,如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。,如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。,而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。,如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。,从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。,与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。,基本相似药物,（Essentially similar product）,生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的重要指标。,生物利用度强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。,生物等效性则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。,AUC,tmax,Cmax,生物利用度的参数,生物利用度的参数,AUC,Cmax,tmax,吸收程度,吸收速度,由,lg,C,t,曲线尾段直线的斜率（ ）求得,的单位：以 或 表示,绝对生物利用度的测定，常用同一药物的静脉注射剂与被测制剂进行对照,测定的方法可采用血药浓度法或尿药浓度法。,绝对生物利用度的评价,用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全,也可利用尿中代谢物的总排泄量计算,用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代谢物经肾由尿排泄,交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差异,相对生物利用度需要评价药物吸收后相对生物利用度的程度和速度,相对生物利用度的数据往往是用以比较或评价同一药物的不同剂型或不同厂家生产的同一制剂之间的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）,相对生物利用度的评价,MTC,MEC,C,t,生物利用度的测定方法,血药浓度法,尿药浓度法,药理效应法,单剂量给药法,给受试者试验制剂,或参比制剂,测定血（血清、血浆、全血）,中原形药物浓度,计算生物利用度参数,血药浓度法,多剂量给药法,单剂量给药法,多剂量给药法,多剂量给药法,药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异,生物利用度个体差异较大,缓释、控释制剂的生物利用度测定,当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法精密测得,药物或代谢物大部分（70%）经尿排泄,排泄量与药物吸收量的比值基本恒定,取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白,间接测定生物利用度、影响因素多,尿药浓度法,当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生物利用度的测定,选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较大的差异,药理效应法,药理效应法在中药药动学中的应用,药理效应法是药物动力学-药效学结合研究的一种方法。,即以药物的药理效应强度为测定指标，通过将剂量-效应关系和时间-效应关系转换为时间-剂量关系，不需测定血药浓度而求解出药动学参数的方法。,该法始于20世纪60年代 Levy 的工作，并在70年代由 Smolen 系统提出，故该法又称 Smolen 法。,中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基础一般不明确，难以用体液浓度法研究其药动学特征。,部分研究较深入的中药表明：中药具有多种药理效应，每种药理效应一般是由多种有效成分相互作用产生的综合结果，这些有效成分含量很低，很难用一般的检测方法测定其在体内的经时变化。,即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓度并获得参数，但由于各成分之间能相互影响各自的体内药代动力学过程，因此用单一成分获得的药动学参数并不一定能反映含有该成分的中药药动学过程。,例如给予家兔静脉天麻制剂，测其天麻素的t1/2为5.7 h，而单独静脉给予天麻素的t1/2仅为0.5 h。,1. 建立剂量-效应曲线,以不同剂量组，按同一途径给药，记录各剂量组的药理效应（一般取峰值）。,以剂量的对数为横坐标，相应的药理效应为纵坐标作图，得到药物的剂量-效应曲线。,对于多数药物来说，在药物最大药效的20%80%之间，该曲线有线性区域，符合下述关系式：,（式 1）,式中：,E 为药理效应强度；,D 为给药剂量；,m 为剂量-效应曲线直线,段斜率；,e 为截距。,2. 建立时间-效应曲线,确定某一剂量，单剂量给药后观察不同时间药理效应强度的变化；,以时间为横坐标，药理效应强度为纵坐标，绘制效应-时间曲线。,其时-效曲线关系式（式 2）如下：,式中,E 为 t 时间的药理效应强度；,E0 为给药后瞬间的作用强度，在图中表现为效应-时间曲线在纵坐标上的截距；,m 仍为量效曲线直线段的斜率；,k 为药物的表观一级消除速度常数。,由上式直线斜率可求出药物的 k 值。,3. 建立药量-时间曲线,将图8-1与8-2结合起来，由图8-2曲线上各时间的药理效应值在图8-1曲线上反查出相应的剂量值（药理效应剂量水平值），并以该值为纵坐标，其相应时间为横坐标，绘制“剂量-时间曲线”，此曲线与“血药浓度-时间”曲线类同。,方程式推导如下： 将（式 1）代入（式 2）得（式 3）：,（式 1）,（式 2）,（式 3）,当 t = 0 时，由（式 3）式可得（式 4）：,将（式 4）式代入（式 3）得：,（式 3）,（式 4）,上式即为“剂量-时间”关系方程式。其与单室模型静注血药浓度公式相似，但其含义不完全相同。,在实际应用中，常将由上述方法获得的剂量-时间数据应用最小二乘法进行线性回归，由直线斜率（b）求取消除速度常数 k 值。,效量半衰期为：,其他参数均可按有关药物动力学方法计算。,4. 药动学参数的求解,药理效应法研究实例,以与马钱子功效密切相关的镇痛效应（热板法）为指标，应用药理效应法测定超细粉马钱子和普通粉马钱子的药物动力学参数。,药品规格,普通马钱子：经常规粉碎至60目（d50 169.9 m）；,超细马钱子：经气流粉碎至500目（d50 18.3 m）；,以上两种马钱子粉临用前用0.5CMC-Na溶液配成所需浓度的混悬液。,量效关系的确定,先筛选出120只疼痛反应合格的雌性小鼠，随机分成2个5组（普通粉和超细粉各5组），每组12只，测定初始痛阈值。然后分别按15、30、45、60、90 mg/kg的剂量口服给药，给药后分别于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12 h测定痛阈值。,首先选取各组痛阈峰值，按下式计算出痛阈净升率：,然后以各组剂量的对数值（ X ）与痛阈净升率（ Y ）进行线性回归，得到对数剂量-镇痛效应标准曲线方程，确定量效关系。其回归方程为：,普通粉量效曲线方程：,超细粉量效曲线方程：,时效关系及时量关系的确定,选取相当于临床用量剂量组（60mgkg）作时效关系组，由量效曲线方程折算出相应的体存量，结果见表8-1、表8-2。,以实验中的时间对体存量即可得到时间-体存量关系,绘出药量时程曲线,药动学参数的计算,将痛阈值测定的时间-体存量数据经3P97药动学程序处理，经计算机拟合判别，确定马钱子粉基本符合单室模型，拟合得到的药物动力学参数如表8-3所示。,药理效应法是以“体存药物量”的经时变化来描述药物的体内过程，就大多数药物而言，其药理效应与血药浓度之间呈平行关系，但不等于血药浓度。,因此，“体存药物量”仍以给药量（mg/kg）来描述。就方法而言，药理效应法更接近于药物在体内的真实情况。不过其计算数据来源于生物相当体存量，而不是直观的血药浓度，因此所得参数具有表观性。,由实验结果可以看出，超细粉的吸收、达峰时间均快于普通粉。研究结果表明，超细粉体技术一方面可以加快马钱子在体内的吸收，使其迅速发挥疗效，另外它又能加速马钱子在体内的清除，提高了用药的安全性。,生物利用度与生物等效性评价的其他方法,临床比较试验,体外研究,当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。,然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药物动力学研究方法。,临床比较试验,一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。,根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。,对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。,体外研究,葡萄糖酸奎尼丁缓释片（A厂与B厂产品）,在 0.1mol/LHCl 的释放介质中，8 h的释放量均在 80 左右,在 pH 为 5.4 的缓冲液中释放量分别为 80 和 40,体内生物利用度则分别为 90 和 41,这说明在 pH 1 的条件下不能区分两种产品的质量，而在pH 5.4 的条件下则能反应体内吸收特性。,双氯芬酸钠缓释微丸的三维释放特性图,盐酸 Dil 缓释片的,三维释放特性图,研究单位的基本条件,受试者的选择,试验药品,试验设计,生物利用度研究的试验设计与基本要求,具备临床试验管理规范要求的各项必要条件,研究单位有良好的医疗监护条件,良好的分析测试条件,良好的数据分析处理条件,临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和护理人员,研究单位的基本条件,受试者条件,受试者例数,实验动物,受试者的选择,受试者应为1840岁的男性，年龄差异在组内不大于10岁,体重要求在标准体重的 90% 110% 范围以内,标准体重（kg）= 身高（cm）- 105 ,标准体重（kg）= 身高（cm）- 80 0.7,受试者应身体健康，经体检，无心、肝、肾功能异常或消化道病史，无代谢异常病史者；体检心电图、心率、血压、肝和肾脏生化测定；无过敏史，无体位性低血压史,特殊药品还应相应增加其他指标；如降血糖药物应检查血糖水平,试验前两周停用一切药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。,对入选受试者应让其了解试验目的，药物的作用特点，可能出现的毒副反应。,还应了解受试者的权益、安全保护，因试验引起的生理、病理、解剖、代谢等功能改变对有严重中毒反应诊断报告，检查项目的数据，在试验期间发生严重毒性反应可得到伤害赔偿（一般规定在15天内，而无其他原因引起的）。,试验单位应与志愿受试者签订知情同意书。,为了保证结果的统计性，受试者必须具有足够的例数,我国新药人体生物利用度试验指导原则规定常释制剂为1824例，对于特殊制剂以及个体差异大的制剂应适当增加受试者人数,FDA规定为1824例,受试者人数取决于测试中的变异程度、对照药物主要参数的差异程度及预定检查的显著性水平有关,一般采用成年健康动物。常用的有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等,首选动物尽可能与药效学或毒理学研究所用的动物一致,动力学研究最好从同一动物多次采样；尽量在清醒状态下实验,口服给药不宜选用兔等食草类动物，此类动物的吸收不规则,实验中应注意雌雄动物兼用，以便了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异，如发现存在明显的性别差异，应分别研究药物在雌雄动物体内的动力学过程,实验药品的要求,标准参比制剂,无论是相对生物利用度或绝对生物利用度研究，均需有标准参比制剂。,参比制剂的好坏直接影响受试制剂的生物等效性评价。,标准参比制剂的安全性和有效性应合格，并经临床长期试验证明安全有效。,已上市相同剂型的制剂，最好用大厂或名牌厂家的产品或制剂，当国内外尚无相应的制剂时，可考虑用其他剂型的制剂作为标准参比制剂。,受试制剂,受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，提供体外溶出度、稳定性、含量或效价等数据。,个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。,给药剂量确定,在生物利用度研究中给药剂量与临床常用剂量一致。,对一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法的灵敏度受限时，可适当增加剂量，但不得超过安全剂量，标准参比制剂和受试制剂最好用等剂量，不能用等量时，应说明原因，并在计算生物利用度时作剂量校正。,在超剂量应用时应严密观察以防对受试者带来不良毒副反应，还应注意饱和吸收或非线性药动学行为。,试验设计,试验方法,生物利用度和生物等效性试验所得到的血药浓度或尿药浓度数据显著的特征就是个体差异大。,为了克服个体差异对试验结果的影响，通常是让同一受试者，于不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。,对于两种制剂，即一个为受试制剂（T），另一为标准参比制剂（R），通常采用双周期的交叉试验设计，以抵消实验周期可能对实验结果的影响，即将受试者随机分成两组，一组先服用受试制剂，后服用标准参比制剂；另一组先服用标准参比制剂，后服用受试制剂（表9-4）。,两个试验周期之间为洗净期，洗净期通常为药物半衰期的710倍时间，一般间隔12周。,如对于3种制剂的试验，即两种受试制剂T1和T2，共用一个标准参比制剂R。此时宜采用3制剂、3周期的33拉丁方试验设计。,表9-5给出一种33的拉丁方试验设计类型。同样每个周期之间的洗净期通常为12周。,取样时间与取样点,取样时间与取样点的设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。,如口服给药后，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相；通常全过程的取样点应不少于10点，而且在每个时相内应有取样点；一般在吸收相及平衡相各应有3个取样点，在消除相内应有46个取样点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂，取样点应相应增加。,整个采样期时间至少应为35倍半衰期，或采样持续到血药浓度为的1/101/20以后。,C,t,
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