先天性代谢病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,先天性代谢病,内容提示,先天代谢病的类型,几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。,氨基酸代谢病：,白化病,PKU,糖代谢病：,半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：,自毁容貌综合征,2,1908年,，,Garrod,A,在皇家伦敦医学院发表了题为“,先天性代谢缺陷,”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：,尿黑酸尿症,戊糖尿症,胱氨酸尿症,白化病,Garrod,对,尿黑酸尿症,的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,一、“先天代谢缺陷”概念提出,3,尿黑酸尿症,临床特征,：黑尿、大关节、脊柱椎间盘,退行性关节炎褐黄病。,上腭出现兰色或黑色的色素斑，,眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀,（,内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致,）,4,临床症状,新生儿和儿童期：,尿黑酸尿是唯一的特点；,成人期：,除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（,ochronosis,），,如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（,ochronotic,arthritis）。,5,推测病因,代谢 转化,正常人：,苯丙,Aa、,色,Aa,尿黑酸 另一代谢产物,不蓄积,尿黑酸患者,：,苯丙,Aa、,色,Aa,尿黑酸/另一代谢产物,大量贮积，尿中排出,6,实验分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出,高蛋白饮食（含苯丙,Aa、,色,Aa）,内源性尿黑酸,受试者,正常人 服食尿黑酸不排出,高蛋白饮食（含苯,Aa、,色,Aa）,无尿黑酸检出,7,证实病因,尿黑酸氧化酶 缺乏,假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。,苯丙,Aa,苯丙,Aa,羟化酶,酪,Aa,酪,Aa,氨基转移酶,p-,羟基苯丙酮酸,p-,羟基苯丙酮酸氧化酶,尿黑酸,尿黑酸氧化酶,延胡索酸+乙酰乙酸,8,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症呈现,家族分布,：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件,是第一种被确认的,常染色体隐性遗传病。,9,先天代谢缺陷产生机制,1、,酶活性异常的遗传基础,1）,结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。,2）,调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低，,3）,翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。,10,先天代谢缺陷代表疾病,氨基酸代谢病,：,PKU,白化病,糖代谢病,：,半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：,自毁容貌综合征,受体蛋白病,：,家族性高胆固醇血症,11,先天性代谢缺陷的共同规律,酶缺陷与酶活性,底物堆积和产物缺乏,底物分子的大小与性质,临床表型与酶缺陷,12,先天性代谢缺陷疾病的类型,糖代谢遗传病,氨基酸代谢遗传病,核酸代谢遗传病,脂类代谢遗传病,维生素代谢遗传病,金属代谢遗传病,药物代谢遗传病,13,半乳糖血症,（,Galactosemia,）,#发病环节：酶缺乏导致,代谢中间产物堆积和排出,#遗传方式：,AR,#临床表现：,婴儿哺乳后呕吐、腹泻、,对乳类不耐受，继而出现肝硬化、,白内障、智力低下等症状,糖代谢障碍,14,半乳糖血症（,Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：,半乳糖激酶,E2：,半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,15,半乳糖血症分类,分型,缺陷酶,基因定位,临床表现,型,（经典型）,半乳糖,-1-,磷酸尿苷酰转移酶,9q13,低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。,型,半乳糖激酶,17q21-q22,主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。,型,半乳糖尿苷,-2-,磷酸,-4-,异构酶,1p36-p35,可无临床症状或类似经典型,16,1.,喂乳后,几天出现,呕吐,、拒食、腹泻、失重。2.,一周后，肝脏损害症状：,黄疸、肝肿大、腹水,。,3.,几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，,白内障,。,17,发病机制,半乳糖和,1-,磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。,1-,磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,18,临床表现,主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,19,半乳糖血症,20,21,诊断,实验室检查,测定酶活性,血和尿中半乳糖浓度,红细胞中半乳糖,-1-,磷酸的含量,22,预防及治疗,确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。,新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,23,糖原贮积症（,glycogen storage disease,，,GSD,）,遗传学,糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为,型，多数为常染色体隐性遗传，以,型为最常见。,24,糖原贮积症的几种类型,病 名,OMIM,缺陷的酶,基因定位,症 状,GSD 0,240600,肝糖原合酶,AR,12p12.2,GSD,a,232200,葡萄糖,-6-,磷酸酶,AR, 17q21,低血糖血症,GSD,b,232220,微体葡萄糖,-6-,磷酸转运,AR, 11q23,巨舌，肌张力减退,GSD,c,232240,微体磷酸吡咯转运,AR, 11q23,GSD,232300,-1,，,4-,葡糖苷酶,AR, 17q25.2,GSD,b,300257,-1,，,4-,葡糖苷酶,XR, Xq24,GSD,232400,淀粉,-1,，,6-,葡糖苷酶,AR, 1p21,与,I,型相似,GSD,232500,淀粉,-(1,4;1,6),转葡糖苷酶,AR, 3p12,肝脾肿大，肝硬化,GSD,232600,肌磷酸化酶,AR, 11q13,肌无力，肌痉挛,GSD,232700,肝磷酸化酶,AR, 14q21,低血糖症生长迟缓,GSD,232800,肌磷酸果糖激酶,AR, 12q13.3,肌痉挛肌无力肌痛,GSD,306000,磷酸化酶激酶,XR, Xp22.2,轻型低血糖症白内障,GSD,c,604549,AR,25,型糖原贮积症,：,发病机制,葡萄糖,-6-,磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。,临床表现,患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。,26,型糖原贮积症,：,发病机制,基因定位于，溶酶体内,-,葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。,临床表现,一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。,27,型糖原贮积症引起心脏扩大,28,粘多糖贮积症（,mucopolysaccharidosis,，,MPS,）,发病机制,粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,29,粘多糖贮积症的几种类型,综合症名,缺 陷 的 酶,基因,遗传,主要症状,MPS,-,艾杜糖醛酸酶,4p16.3,AR,MPS,磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶,Xq28,XR,智力低下，肝脾肿大，骨骼异常,MSPA,硫酸乙酰肝素硫酸酯酶,17q25.3,AR,神经紊乱肝脾肿大,MSPB,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,17q21,AR,MSPC,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,14,AR,MSPD,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,12q14,AR,MPSA,硫酸软骨素硫酸酯酶,16q24.3,AR,发育迟缓,骨骼异常,MPSB,硫酸软骨素硫酸酯酶,AR,MPS,-,半乳糖苷酶,3p21.33,AR,与,Hurler,相似,MPS,软骨素,-4-,硫酸酯酶,5q11,AR,与,Huarler,相似但症状,MPS,-,葡糖苷酸酶,7q21-11,AR,与,Sanfilippl,类似,遗传学,30,临床表现,患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,31,32,氨基酸代谢障碍,苯丙酮尿症（,Phenylketonuria,，,PKU,）,遗传学,一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于。,国外发病率约,1/4500,1/100000,，我国发病率约为,1/16500,。,33,发病机制,PKU,患者,PAH,基因突变使患者肝脏内,PAH,缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,34,临床表现,临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,35,PKU,患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,36,诊断,临床表现,新生儿筛查,尿三氯化铁试验,血氨基酸分析,酶学分析,DNA,分析,37,治疗,目前临床上常在婴儿出生后立即进行,PKU,的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,38,右,1,为,PKU,患者；左,1,为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,39,白化病（,albinism,）,遗传学,酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为,AR,；致病基因定位于,11q14-q21,。,发病机制,患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,40,酪氨酸酶,41,临床表现,全身白化；视网膜,无色素，畏光。,白化病患者,视网膜无色素,42,核酸代谢障碍,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症,（,Lesch-Nyhan sydrome,）,遗传学,本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（,HGPRT,）缺陷,所致的疾病，,XR,，基因定位于。,43,发病机制,HGPRT,是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使,黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,44,45,临床表现,患者一般为男性，出生,3-4,个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约,1,岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约,2-3,岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于,65,；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,46,47,诊断,红细胞、皮肤成纤维细胞测定,HGPRT,酶活性,测晨尿的尿酸,/,肌酐比值可作筛选手段,利用羊水细胞检查可行产前诊断,48,治疗,现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂,别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。,饮食尽量无嘌呤摄入。,49,着色性干皮病（,xeroderma pigmentosum,XP,）,遗传学,着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（,XPA-XPG,）,7,型，目前已克隆出,XPA,、,XPB,、,XPC,、,XPD,的基因，其中,XPA,定位于，,XPB,定位于,2q21,。,50,发病机制,核酸内切酶缺乏,不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，,T-T,）。,51,临床表现,患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,52,着色性干皮病,53,抗胰蛋白酶缺乏症 （,1-antitrypsin,）,遗传学,1,抗胰蛋白酶为,糖蛋白，,基因定位于,14q32.1,本病遗传方式为,AR,。,54,发病机制,1,抗胰蛋白酶,存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。,1-,抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中,1-AT,水平下降。,55,56,【,复习思考题,】,1,、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及,地中海贫血、,地中海贫血发生的机制。,2,、苯丙酮尿症，半乳糖血症的发病机理分别是什么？,57,【,下次课预习要点,】,58,谢 谢,59,The End,60,谢谢大家！,结 语,