解读GMP现场检查条款(liu)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,解读GMP现场检查条款,安监处 刘树春,2008年1月11日,1,药品生产质量管理规范（1998年修订）,药品生产质量管理规范（GMP）,定义：是药品生产和质量管理的基本准则。,适用于药品制剂生产的全过程、原料药（API）生产中影响成品质量的关键程序。,2,新版药品生产质量管理规范通则,第三节 药品生产质量管理规范(GMP),药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，GMP)：,它是质量保证的一部分，它是确保药品生产持续稳定符合法定标准的一系列活动。,GMP的基本要求如下：,3,（一）明确规定所有的药品生产工艺，系统回顾历史情况，证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量标准和预定用途的药品；,（二）关键生产工艺及其重大变更均经过验证；,（三）已配备GMP必需的所有资源，包括；,具有适当资质并经培训的人员；,足够的厂房和场所；,适当的设备和维修保障；,正确的原辅料、包装材料和标签；,经批准的规程和工艺规程；,适当的贮运条件；,4,（四）使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和规程；,（五）操作人员经过培训，能按规程正确操作；,（六）生产全过程有手工或记录仪的记录，规程和生产工艺规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；,5,（七）药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批药品的全过程；,（八）药品发放的质量风险降至最低限度；,（九）具有可召回任何一批已发放销售药品的系统；,（十）审查上市药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。,6,药品GMP认证检查评定标准,一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。,二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。,7,三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。,四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。,五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。,8,六、结果评定,（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，,方可通过药品GMP认证。,（二）严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。,9,机构与人员,检查核心：药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；,适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；,人员的职责必须以文件形式明确规定；,培训是实施药品GMP的重要环节。,10,*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。,1.检查企业组织机构图。,2.组织机构图中能否体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别设置。,3.质量管理部门是否受企业负责人的直接领导。,4.是否明确各部门的名称及部门负责人。,11,5.是否制定各级领导岗位的岗位职责。,6.质量管理部门是否有独立的权限，能够对生产部门执行药品生产质量管理规范进行监督和制约。,7.是否制定各岗位的岗位职责。,8.岗位责任的制定是否体现GMP的所有规定、权利，责任明确，无交叉，无空白。,12,0302企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。,1检查,生产管理人员,及,技术人员,一览表。,2企业是否配备了与生产范围相适应的管理人员和技术人员。,3是否配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的能够履行其职责的管理和技术人员。,4 以上人员均应为全职人员，不能兼职或挂名。,13,*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。,1主管药品生产和质量的企业负责人应具有条款规定的教育和实践经验。,所接受的教育通常包括下列学科：化学(分析化学或有机化学)或生物化学；化学工程；药学；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科。,14,2条款中要求的相应资历，从企业人员一览表的相关资料中确认。,3主管生产和质量管理的企业负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。,15,*,0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人,应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。,16,*,0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。,检查中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的企业负责人，除药学专业外，其他相关专业者还需经中药专业知识的培训和学习，如：药用植物学、中药鉴定学、中草药植物化学、中药制剂学、中药炮制学等。,17,*,0501生产管理和质量管理的部门负责人,应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。,18,1负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有大专以上的教育和实践经验。,2生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。,3通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量管理实践经验；是否能对生产过程中遇到的实际问题，做出科学的判断。,19,*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。,检查生产和质量管理部门负责人的任命书。,检查实际运行情况是否与组织机构图相符。,20,0601企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。,1企业培训管理规程：规定企业负责培训工作的职能部门，制订年度培训计划，落实培训内容(包括：药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等)、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。,21,2年度培训计划，培训教材、培训内容、培训考核(考卷)。,3培训小结。,4上岗证的颁发(除电工、锅炉工等国家规定的特殊工种外，企业有权自己通过培训和考核，决定发放本企业员工的上岗证，应查是否有适当的培训及考核材料)。,22,5检查中应结合对有关人员的考核、询问，对企业培训效果做出客观、实际的评价。,6从事药品生产操作和药品质量检验人员的专业技术、实际操作培训等。,23,*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训,。,检查接受培训的内容和记录。,以企业内部培训为主。,培训记录中有无法律法规培训内容。,是否参加每年一次的安监工作会议。,24,0603从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。,培训内容：药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等；,培训记录：培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结；,25,0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。,1.与原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发硣操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等；,2.应由有资质的人员定期进行培训,内容至少包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP知识；,3.培训纪录应归档，培训效果应定期评估。,26,0605中药材、中药饮片验收人员应通过相关知识的培训后上岗，具有识别药材真伪、优劣的技能。,1.检查中药材、中药饮片仓库负责验收人员上岗前是否通过相关知识的培训后上岗。,相关知识是指：中药鉴定学、中药炮制学中与本企业生产有关的中药材、中药饮片外观鉴别的内容培训；,2.如是中医药专业技术人员，则视为通过相关知识的培训。,27,*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。,通过有资质的机构进行培训。,经过药学相关中专专业学历学习可认定。,考核实际工作能力。,28,0607从事高生物活性人员,高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。,29,0608,从事生物制品制造的全体人员,（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作要求进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。,30,0609,进入洁净区的工作人员,（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核（从卫生转来条款）,31,0701应按本规范（GMP）要求对各级员工进行定期培训和考核。(效果),1企业负责培训工作的职能部门，制订年度培训计划，落实培训内容(包括：药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等)。,32,2检查中应结合对有关人员的考核、询问，对企业培训效果做出客观、实际的评价。,3考核从事药品生产操作和药品质量检验人员的专业技术、实际操作能力等。,33,厂房与设施,检查核心：药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。,34,0801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。,1厂房周边环境。,2生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。,3相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房等是否符合规定。,4 危险品库、实验动物房的位置。,35,5污染源如：锅炉房的位置，煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。,6环境是否整洁。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。,7GMP并不包括生产人员安全、环境保护等国家其他法规规定的内容，GMP认证检查要突出药品生产与质量的安全。一般人员安全、环境保护问题可由政府其他部门去检查。,36,0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。,1厂房工艺布局：按生产剂型、品种、工艺、设备的要求，各生产工序衔接合理。,2厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。,37,0902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。,1厂区总体布局图。,2厂房工艺布局图。,3生产工艺流程图。,4同一厂房设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合理。,5洁净室(区)与非洁净室(区)之间，是否设有相应的缓冲设施，人、物流走向是否合理。,6相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设置。,38,1001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。,1生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。,2有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。,39,1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。,现场观察，特别是送风口、回风口、灯具的连接部位；,检查洁净区墙壁的光滑程度和是否有颗粒物脱落。,40,1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,1厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录。,2查厂房维护、保养文件，应有记录。,3墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。,4检查洁净室(区)的气密性，包括窗户、天棚及进人室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。,41,1103中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹。,检查洁净区地面、墙壁的光滑程度和是否有颗粒物脱落。,现场观察是否易于清洁，无霉迹。,42,1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。,厂房和设施应有足够空间，以便生产操作及设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。,中转站面积、库房大小与生产规模是否相适应。,43,1202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。,现场检查：蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，如厂房是否拥挤，是否便于生产、设备清洗与维修等操作。是否有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。,是否便于物料的进出与存放，是否避免差错与交叉污染。,44,1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。,该条款是将原1202条分解为2条。,45,1204净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。,现场检查,46,1205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。,现场检查其安装位置是否能起到作用。,47,1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。,主要考虑原料生产的特点。,48,1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。,现场检查存放物料、中间品的种类和数量。,调看生产记录。,49,1208易燃易爆、有毒有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。,有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风和降温措施。,是否有足够的消防器材，消防通道是否畅通。,消防器材是否在使用期限之内。,50,*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。,现场检查实际设施，管理文件。,毒性药材的管理方式。,51,1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。,1查洁净室(区)内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。,2验收、检查记录。,3定期检查、维修记录。,52,1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。,1有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家有关安全的规定。,2应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。,3注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护、防止对产品造成污染。,4查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测部位 (如灯检)，看是否符合规定。,53,*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。,1查厂房空气净化级区分布图，看布局的合理性。,2厂房空气净化送，回风管及风口位置示意图。,3根据所生产药品的要求，检查初、中、高效过滤器的设置。,4无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。,54,1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定,1检查定期监测的管理和操作文件。,2检查监控记录、过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。,3监测数据超过限度时(发生偏差时)的处理措施及记录。,4对定期监测结果进行分析、评估的资料。,55,1503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。,1根据空调净化系统送、回、排风图进行现场检查。如部分空气循环回到生产 操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如设工艺除尘。,2检查产尘操作间气流方向。,3多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。,56,1504洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。,检查方法同1502、1503条。,57,*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。,现场检查；,尽量不采用使用时加挡板的办法。,58,1506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录,现场检查是否有清洁维修保养记录。,59,*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。,1洁净室（区）不得设可开启式窗户。,2现场检查，注意密封性。,3检查方法同1l0l、1102条。,60,1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。,1查相应的管理文件。,2压差表的安装要根据实际需要，不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装压差表。,3压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。,61,4压差计或压差传感器装置的位置，静压差检查标准：,41 洁净室(区)与室外大气的静压差10Pa。,42 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差5Pa。,62,1603空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。,现场通过压差计确定是否为负压。,63,1604非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。,检查生产厂房是否能密闭。,是否有除湿、除尘、降温等相应设施。,64,1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。,检查生产厂房是否密闭。,检查是否有通风、除尘等设施。,65,1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18,26，相对湿度应控制在45,65%。,1查洁净室(区)温、湿度控制的管理文件。,2除有特殊要求(如口服固体制剂的干、湿度控制区、无菌药品分装时湿度的控制等)外，温度一般应控制在18 26，相对湿度在4565，应检查实际生产的温、湿度数据。,66,3温、湿度计及传感器的测试位置是否恰当，是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具代表性位置，如胶囊充填点（湿度）、回风口（温度）等。,4温、湿度记录，现场读数。,5从记录中看出现偏差时的处理措施。,67,*1801洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。,1查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。,2地漏、水池下水有无液封装置，是否耐腐蚀。,3企业地漏的常见缺陷：水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒等。,68,4现场检查，评价它们对药品生产是否有不良影响，是否采取了纠编措施。,5无菌操作的100级洁净室(区)不得设置地漏，无菌操作的万级区应避免设置水池和地漏。,69,1901不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。,查平面布置图，看设计的合理性。,现场观察有无交叉现象。,70,*1902 万级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。,1穿越较低级别区域的传输设备系指传输操作相连，但在万级及其相邻低级别区不能分段循环的传输设备。如传送设备在各级洁净区域内各自循环，不作缺陷项论处。,2应在现场检查中注意考察污染的实际风险。,71,*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向应合理。,1查厂房工艺布局图，考证人、物流走向。,2对进入不同洁净级别的洁净室(区)内的人员和物料，布局是否保证其合理。,3进入不同洁净级别的洁净室(区)内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。,72,*2001生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压。排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。,生产青霉素类等高致敏性药品的特殊要求：,1厂房为独立的建筑物。,2独立的设施、空气净化系统。,73,3产品暴露操作间相对负压(压差计)。,4排出室外的废气、废物和废水的净化处理、设施及验证。,5检查室外排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。,74,*2002生产-内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。,1与其他类药品生产区域是否严格分开。如系多楼层的建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产生交叉污染。,2独立的空气净化系统和专用设备。,3检查方法同2001条中的3、4、5项。,75,*2101避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房应分开，应装有独立的专用空气净化系统。生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。,1与其他类药品生产厂房分开。,2专用的独立空气净化系统。,3生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。,76,*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不能避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防护、清洁措施并进行必要的验证。,1检查方法同2002条。,2与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。,3无法避免时，采取了什么防护措施。,4. 查有关验证报告。,77,*2201*2202*2203*2204*2205*2206*2207*2208*2209*2210*2221*2212 *2213 *2214 *2215*2216*2217 *2218 *2219*2220 2221,生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行。,78,2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。,现场检查,79,2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。,1查空气净化送回、风管路图，是否利用了回风。,2查粉尘量大的洁净室(区)、工序的捕尘设施及效果。,3捕粉尘设施有无防止空气倒流的装置。,4产粉尘量大的洁净室(区)、：厂序，能否保持相对负压。,5压差指示装置。,6检查方法同150l-1503条。,80,2402中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施。,检查中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有除尘、排风设施，排风设施是否能防止昆虫、灰尘等进入。,81,2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。,1查这些公用设施的系统图及相应的管理和操作文件。,2凡影响产品质量的所有公用工程系统(如纯蒸汽、压缩空气、氮气等)都应通过验证，并按日常监控计划进行监控。,82,2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。,1仓储区平面布局图。,2温、湿度汁的放置位置及温、湿度调控措施。,3照明、通风设施，温、湿度控制管理文件。,4“五防” 设施及管理文件。（防尘、防蚊、防蝇、防虫、防鼠）,5特殊储存条件及管理文件。,83,6物料、成品储存管理文件。,7现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存要求。,8温、湿度定期监测及调控的记录。,9检查取样室设施位置、条件。,84,2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。,查空气洁净度级别检测数据，看是否与生产要求一致。,检查防止混淆和污染的规定。,85,*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。,1查空气洁净度级别检测数据，看是否与生产要求一致。,2有无捕尘设施，设施的效果(检查方法同1503条)。,3捕尘设施有无防止空气倒流的设施。,86,2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。,1质量检验布局图。,2现场检查实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。,3留样观察的条件与留样药品贮存条件是否一致。,87,2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。,1无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在万级背景的局部00级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一实验室。,2无菌检查室与非无菌操作间共享人流通道时，有无相应的管理措施，如避免在同一时间同时做不同性质的试验；对检品外表面进行取样，看消毒是否达到预期的效果等。,88,3微生物限度检查与污染菌鉴别和阳性对照试验应严格分室进行；,4细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。,这些试验均应有书面规程并有防止污染的措施。,89,2901有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。,1按仪器、仪表技术数据的要求安放。,2符合技术数据要求的设施。（指实验台、实验桌等）,90,3001实验动物房应与其它区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。,1实验动物房布局图。,2实验设施符合国家有关规定的证明文件。,3实验动物符合国家有关规定的证明文件。,4委托检验时被委托方的实验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。,5委托协议书、委托检验的监控管理文件。,6检验和委托检验的原始记录和检验报告。,91,*3002用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区分开。,*3003生物制品所使用动物的饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。,92,设 备,检查核心： 设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。,93,3101设备的设计、选型、安装应符合生产要求，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能防止差错和减少污染。,1检查是否有竣工图，包括工艺设备和公用系统。,2生产设备应设计合理并有足够的大小，安装位置应方便使用、清洁、消毒和日常保养。,3现场检查并查阅设备验证文件，注意以下几点：,94,31所选设备的材质。设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。,32清洗、消毒灭菌的方法和一般周期，不能移动的设备应有在线清洗的设施。,33安装应便于设备生产操作、清洗、消毒灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。,34工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。,95,*3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。,1根据灭菌柜的容量计算理论批次量和实际的生产批量，检查能否在规定的时间内完成灭菌。,2一天生产多个批号或一批需多次灭菌时，每批产品零头包装如何灭菌，如何处理。,3灭菌柜是否有自动监测和记录装置。,4自动监测记录是否纳入批生产记录。,96,3103生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应使用蒸汽灭菌,。,97,3201与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。,1检查设备说明书中材质说明，是否适用于所生产的药品。,2设备内表面情况，是否便于清洁。,3检查方法同3101条。,98,3202洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性等物质脱落。,现场检查,99,3203无菌药品生产中与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接或焊接。,检查相应的安装确认文件，确认与药液直接接触设备、容器具、管路、阀门、输送泵的材料证明。,现场检查有无多余连接。,100,*3204无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。,1禁止使用含有石棉的过滤器材。,2查滤材材质的证明书，过滤装置是否吸附药物组分、释放异物。,3查相应的管理文件和过滤系统的验证资料。,101,3205生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。,1相应的管理文件。,2必要时可使用金属探测器。,3现场检查。,102,3206原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。,103,3207与中药材、中药饮片直接接触的工具、容器表面应整洁、易清洗消毒、不易产生脱落物。,现场检查,104,3208设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。,1相应的管理文件。,2设备的机械传动、运转所需润滑剂、冷却剂等，不得直接与产品接触。,105,3301与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。,1相应的管理文件。,2现场检查，标志方法是否醒目、准确。,106,*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。,1检查纯化水系统运行监控的标准操作规程(SOP)，看是否有了艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。规程应阐明系统运行控制参数范围、清洁消毒方法、取样点位置、编号及当系统运行超过设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。,2注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。,107,3纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用具他适当的清洁、消毒方法。,4储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。,5按制水工艺流程示意图进行现场检查。,6检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。,108,*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用,1当个别使用点不得不使用软管时，软管不得积水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如软管不宜过长，不接触地面，不用时挂起来，使用时应适当放水冲洗等。,2检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。,109,*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期,1储罐和输送管道所用材质，应无毒，耐腐蚀，内壁光滑，不得对工艺用水造成污染。查安装确认资料中的材质证明文件。,2贮罐应有人工清洗口。,3使用回路不应出现死角、盲管等难于清洁的部位。注射用水总出水口不宜设除菌过滤器，如因产品工艺确实需要设置时，应靠近使用点并定期更换，更换频率根据验证结果确定。,110,4检查注射用水储罐出、回水的温度、压力、电导等控制仪表是否在规定的有效期内。,5注射用水系统宜设在线清洗、灭菌系统。,6检查系统取样点的标识与标准操作规程(SOP)小工艺流程图是否一致，查清洗、灭菌记录，查水质检查年度汇总报告。,7查系统工作日志，看出现偏差时采取什么纠偏措施。,111,3404水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。,检查制水系统的验证报告。,企业应提供原水检验报告。,112,3501用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验。,1查相关的计量技术资料和管理文件。用于保证药品质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应按照书面程序和规定的周期校验。,2建立计量检测的台账、登记、档案，关键设备校验的有效状态应有据可查。,3计量器具应有醒目的合格标识，检查是否在规定的有效期内，并核对国家技术监督部门定期检验的合格证书。,113,4检查是否按国家规定，定期进行校准、校验。企业持证人员如自行校验，应使用可追溯的符合要求的标准量具，并应保存完好的校验记录。,5不得使用不符合校验标准的仪器。当出现不符合计量标准的仪器因疏忽被使用时，要查上次校验合格后至发现偏差期间，偏差对药品质量的影响。,114,3601生产设备应有明显的状态标志。,1现场检查，标明主要设备中的内容物或清洁状态。,2车间长期闲置不用或因损坏不能使用的设备，应有附相应文字说明的醒目标示牌。,3运行、完好、维修、停用。,115,3602生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量,。,1设备编号。,2设备档案。,3查相应的管理，操作文件及记录。,4是否设专人负责，规定维护、保养、检修的周期。,116,3603不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。,现场检查,117,3604非无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。,1现场检查干燥设备进风门的过滤装置。,2出风口是否有防止室外空气倒灌的装置。,3过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合所规定的空气洁净度要求。,118,*3605生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志。,现场检查,119,3701生产、检验设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。,1查设备管理文件，看是否建立了设备台账、档案并对设备进行编号管理等。,2查使用、维修、保养记录。,3查设备管理档案(检查方法同3501条)。,120,3702生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，应设专人专柜保管。,1相应的管理文件。,2是否专人专柜保管。,121,物 料,检查核心：物料管理系统应具有可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从客户投诉可查到其与生产过程的偏差是否相关；物料有质量标准、标识(如代号、名称、批号等)，并有有效期或贮存期的规定，不使用无标准物料；遵循“先进先出”原则，不使用超过有效期的物料。,122,3801药品生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度,1供货商审计：应根据物料质量标准从经质量管理部门核准的一个或多个供货商处采购物料。,2由质量管理部门负责、物料部门参与，进行供货商审计工作，审计的重点是关键物料的供货商。审汁内容如下：,123,21供货商合法的资格审核，包括药品生产许可证或药品经营许可证，许可证的有效期、生产范围、经营范围、经营方式。生产药品的生产批件、批准文号、注册生产地址、检验报告单、营业执照等。,22供货商厂房、设施、设备的条件，质量保证体系，产品质量等。,23供货能力，企业信誉等。,124,3通过审计，建立供货商档案，由质量管理部门设专人管理。,4鼓励将供货商作为物料的质量标准的一个附加项目来处理，关键物料不得从未经审计的供货商进货，供货商改变时，需经质量管理部门认可。,5有采购、储存、发放、使用的相关管理规程。,125,6物料采购合同应有名称、规格标准、数量、包装要求等内容。,7到货验收时，应按采购部门提供的收货资料、供货商的送货单、化验报告等，对照实物，检查核对批号、到货数量和包装有否损坏等情况。,8物料部门应建立库卡，物料台账等，物料存放位置应与库卡上标明的一致。,126,9难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。,10上述购进的物料与已入库物料(如溶剂或储槽中的物料)混合前，应按规定验收、检验并放行。,11. 检查企业为确保无来自槽车所致的交叉污染，是否采用专用槽车、对每车物料抽样检验等方法。,127,12质量管理部门放行后，物料方可发放使用。,13物料的使用采用 “First-in，First-out”，即“先进先出”的方法。（近效期先出原则）,128,3802应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。,现场检查货位卡或相关记录。,电子记录应提供安全验证资料。,129,3803物料应按品种、规格、批号分别存放。,1制药企业物料的标识通常包括三个要素：品名、代号(相当于质量标准规格)和批号，实行计算机管理的还需要设条形码。,可按供货商的批号设企业内部使用的编号，一些质量要求较低的包装材料或大宗物料可按来料日期编批，而不按供货商的批来设置编号，但应体现批的概念，即在质量上有理由将编号视作批号。,130,2检查制药企业是否设有代码系统，以便于区别物料名称相同、质量标准或规格不同的物料，有利于实现GMP消除混淆和差错的基本目标。,3现场抽查，购进物料是否按规定给定批号编号，并按批号编号及物料贮存要求贮存；账、货、卡是否相符。,4实施计算机物料管理系统的企业，检查系统验证报告。,131,3804原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。,检查管理文件,132,*3901药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。,1原、辅料是否符合国家药品质量标准企业内控质量标准。,2包装材料(包括内、外包装材料)是否符合标准。,3企业可通过验证建立物料的内控标准，无任何标准的物料不得用于药品生产。,133,*3902进口原料药、中药材、中药饮片应具有进口药品注册证（或医药产品注册证）或进口药品批件，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告,1进口原料药：进口药品注册证或医药产品注册证、进口药品检验报告书或进口药品通关单和首次进口的进口药品检验报告单。,2进口药材：进口药材批件。,3注册证、批件的有效期、生产国，进口包装的标签上，应注明药品的名称、注册证号，并有中文标识。,134,4复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。,5国务院所规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要批进口药品检验 报告单。,6相关的管理文件。,135,*3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求,检查证明性文件。,企业应在认证申请材料中提供相应证明材料。,136,3904直接接触药品的包装材料应经过批准（有注册证）。,现场检查证明性文件。,企业应在认证申请材料中提供相应证明材料。,137,*3905物料应按批取样检验。,1查相应的管理文件。,2购进物料时，是否附供货商的质量检验报告书。,3抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；检查取样后，被取样物料包装的密封、标记情况；样品的登记、贮存和分发(化验室)情况，,138,4留样观察样品的登记和贮存。,5现场考察取样过程，看是否在规定的地点、用规定的方法取样，避免取样的物料受到污染或污染其他物料。,139,4001药品生产用中药材应按质量标准购入，产地应保持相对稳定,1、检查文件，是否按国家药品标准/企业内控标准购入中药材、中药饮片。,2、购入中药材、中药饮片能否保持产地相对稳定。,3、购入中药材、中药饮片能否有详细的记录，内容是否符合规定。,140,4002购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期。,1、检查文件。是否对中药材、中药饮片供货商有包装标记内容的规定。,2、检查现场，中药材、中药饮片的包装上附有明显标记。,3、内容是否符合规定。,141,4003毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志,现场检查标志。,142,4004鲜用中药材的购进、管理、使用应符合工艺要求。,检查生产工艺文件，如采用新鲜中药材有何特殊要求。,检查购货记录，是否符合要求。,143,4101物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报(补充申请）的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。,1根据质量管理部门批准的供货商清单，抽查进货货源。,2查物料管理规程，看物料入库时，是否进行了检查、验收、核对。,144,4102购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序,并按规定入库。,现场检查,145,*4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行,。,1检查相应的管理文件。,2分区管理的设施、条件和标识。,3色标管理(除绿色表示放行、黄色表示待检、红色表示不合格外，另有相应文字说明)的实施是否切实可靠。,146,4退货是否有有效隔离设施、标识，并有相应处理记录。,5不合格品的有效隔离的设施、标识、处理记录。,6有明显的状态标识(色标管理)。,7及时处理并有相应记录。,147,4301对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。,1特殊贮存条件(按国家药品质量标准规定)。,2是否按规定的贮存条件存放，是否超过规定的存放时限。,3特殊贮存条件的温、湿度监控记录。,4查相关的管理文件和记录，看不符合贮存条件的物料如何处理。,148,4302固体原料和液体原料应分开贮存；挥发性物料应避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，应与未加工、炮制的药材严格分开。,1固体、液体原料应分开储存。,2固体物料应离地储存，留有适当空间，便于清洁、取样和检查。,3挥发性物料的贮存是否专库、有排风设施，其贮存条件应能避免污染其他物料。,4大型液体贮存容器及附属管路应有标识。,149,4303中药材、中药饮片的贮存、养护应按规程进行。,检查相关文件。,150,*4401麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。,1相关管理文件。,2贮存规定(按国家有关规定，专库、双人双锁监控等)。,3有无购入批件，验收、入库、领用、发放记录。,4抽查账、物、卡相符情况。,151,*4402*4403*4404*4405*4406,菌毒种的验收、贮存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定,152,4407易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。,进行安全检查,153,4501物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。,1通过稳定性考察或根据供货商提供的技术资料确定物料有效期。,2对检验数据进行统计、分析，检查复检期及有效期制订的实验依据。,3储存过程中发生特殊情况时需复检。,4查相应的管理文件，包括对记录、归档的要求。,154,*4601药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。,1相关的管理文件，包括印刷版本的管理及对供货商的特殊要求，防止印刷过程中可能发生的混淆和差错。,2建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用边码(在印刷包装材料边上一定位置印刷一种色块，当混入其他大小相同，但内容不同的印刷包装材料时，易于检查出来)或计算机条码等。,3抽查标签标准，看标签是否按文件管理的要求管理，即有起草、复核、批准等,155,4602标签、说明书应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。,查印刷包装材料相关管理文件、设计审核表。,156,4603印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。,现场检查,157,4701标签、说明书应由专人保管、领用,1相关的管理文件。,2质量管理部门是否设专人负责标签管理。,3订货合同须附标准，验收时须质量管理部门专人按标准核对。,4仓储部应设专人负责保管、发放，车间设专人负责领用。,158,4702标签、说明书应按品种、规格专柜或专库存放，应凭批包装指令发放。,1查相关管理文件，看是否明确规定标签物料平衡的允许范围，非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。,2专人专库或专柜上锁。,3现场抽查是否按批包装指令规定的领取数量发放。,159,4703标签应计数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责计数销毁。,1相关管理文件中是否明确规定标签数额平衡的计算方法。,2查领、用、退回、销毁数量是否纳人批生产记录中。从实际批生产记录中查标签数额平衡情况。,3查是否有已打批号或包装过程中出现的废标签的处理规程。,160,4检查是否有成批或量大的不合格标签销毁方法的规程，在规程中规定销毁时应洋细记录被销毁标签的品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式、质量保证部门(QA)监控员签字等。,5按规程进行现场检查。,6包装操作中用于印刷标签的设备应加以监控，以确保所有印刷的内容与所包装操作的实际情况相符合。,7批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本，如包装过程中使用了二个不同批号的标签，则应分别各附一张样本。,161,*4704标签发放、使用、销毁应有记录。,检查记录文件。,162,谢谢！,163,