几种药食两用中药材标准及安全性研究分解

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,几种药食两用中药材标准及安全性研究分解,2,保健食品原料分类,中药原料,普通食品原料,菌藻类原料,营养物质原料,新原料,其他功能性原料,3,保健食品,营养素补充剂,功能类保健食品,中药类,非中药类,功能类中,75%,4,中药,特指,卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知,（卫法监发,200251,号）文件规定允许使用的中药原料。共计,201,种。,其中：,附件,1,：既是食品又是药品的物品（,87,种）,附件,2,：可用于保健食品的物品（,114,种）,5,中药类保健食品,具有食品的特性即可食性和营养性；,具有中医药特点即具有一定的性味和调理功能；,符合保健食品的各项要求。,定义：,在中医药理论指导下研制的具有特定保健功能，适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品。,6,保健食品原料数据库的建立,查询示例,7,使用频次,附件,1,原料,附件,2,原料,200,枸杞子、茯苓等,2,个,西洋参、黄芪、人参等,3,个,100,山药、葛根、山楂、决明子、酸枣仁、黄精、蜂蜜、大枣等,8,个,当归、蜂胶、银杏叶、淫羊藿等,4,个,99-50,荷叶、阿胶、橘皮、桑葚、菊花、金银花、桑叶,等,7,个,五味子、珍珠、芦荟、三七、丹参、红景天、刺五加、马鹿茸、熟地黄、绞股蓝、制何首乌、红花、生何首乌、泽泻、麦门冬、党参,等,16,个,49-20,龙眼肉,(,桂圆,),、沙棘、薏苡仁、肉桂、甘草、麦芽、玉竹、栀子、白芷、莱菔子、牡蛎、火麻仁、蒲公英、胖大海、覆盆子、鸡内金、乌梅等,16,个,白芍、女贞子、白术、山茱萸、杜仲、石斛、川芎、大黄（熟大黄和制大黄）、天麻、菟丝子、生地黄、远志、巴戟天、枳实,等,14,个,2003-2005,年注册保健食品中药原料使用频次,8,使用频次,附件,1,原料,附件,2,原料,19-10,百合、薄荷、罗汉果、桃仁、桔梗、木瓜、益智仁、鱼腥草、莲子、青果、佛手、姜、砂仁、枳椇子、紫苏籽、白扁豆、丁香、黑芝麻、杏仁、乌梢蛇、余甘子,玄参、知母、柏子仁、番泻叶、罗布麻、牡丹皮、首乌藤、越橘、补骨脂、龟甲、太子参、香附,9-5,郁李仁、芡实、淡竹叶、代代花、槐花、鲜白茅根、香橼,川贝母、玫瑰花、野菊花、五加皮、赤芍、蒺藜、姜黄、马鹿胎、益母草、杜仲叶、蛤蚧、人参叶、桑白皮、天门冬、北沙参、苍术、苦丁茶、人参果、沙苑子,4-1,白果、昆布、八角茴香、赤小豆、蝮蛇、藿香、马齿苋、淡豆豉、槐米、橘红、鲜芦根、黄芥子、菊苣、肉豆蔻、香薷、小蓟、紫苏,鳖甲、骨碎补、怀牛膝、木香、刺玫果、厚朴、积雪草、墨旱莲、牛蒡根、佩兰、青皮、土茯苓、浙贝母、枳壳、侧柏叶、车前子、川牛膝、地骨皮、诃子、胡芦巴、槐实、韭菜子、马鹿骨、牛蒡子、白豆蔻、白及、车前草、玫瑰茄、平贝母、蒲黄、,茜草,、升麻、吴茱萸、竹茹,0,白扁豆花、刀豆、榧子、高良姜、黑胡椒、花椒、小茴香、薤白,荜茇、大蓟、厚朴花、湖北贝母、金荞麦、金樱子、木贼、桑枝、石决明、酸角、泽兰,9,两个不同历史时期产品保健功能百分比折线图,10,中药原料使用范围比较,1996-1999,年产品：远远超出了当时批准的,77,种药食两用原料范围，也超出了卫法监发,200251,号文件附件,1,、附件,2,名单规定的,201,种中药范围。,动物类原料：,全蝎、眼镜蛇、银环蛇、蕲蛇、全龟、全鳖、鹿鞭、鹿筋、鹿血、鹿尾、牛鞭、羊鞭、紫河车、玄驹、熊胆、地龙、海龙、海狗鞭、牛腮腺、麝香、蛇胆、海胆等,珍稀类药材 ：,雪莲花、冬虫夏草等,其它：,甜叶菊、溪黄草、神曲、人参花、猪苓、鸡血藤、石菖蒲、白花蛇舌草、黄柏、夏枯草、半支莲等,11,常用中药原料使用频次比较,小结,保健功能分布趋于多元化,中药原料的范围与种类趋于安全化,1996-1999,年产品常用原料（频率,100,次）,2003-2005,年产品常用原料,（频率,100,次）,枸杞子、山楂、红枣、茯苓、西洋参、,甘草,、蜂蜜、灵芝、人参、黄芪、山药、龙眼肉、,冬虫夏草,、菊花等,枸杞子、西洋参、黄芪、人参、茯苓、,当归,、山药、蜂胶、葛根、山楂、决明子、,酸枣仁,、,黄精,、,银杏叶,、蜂蜜、,淫羊藿,、红枣等,12,按保健功能分类示例,序号,保健,功能,中药名称（按出现频次高低顺序排序）,1,增强免疫力,枸杞子、西洋参、黄芪、人参、蜂胶、茯苓、山药、当归、蜂蜜、大枣、黄精、五味子、淫羊藿、石斛、阿胶、熟地黄、马鹿茸、酸枣仁、党参、葛根、刺五加、桑葚、制何首乌、珍珠、银杏叶、女贞子、三七、红景天、山楂、肉桂、丹参、山茱萸、麦门冬、橘皮、生何首乌、薏苡仁、金银花、红花、绞股蓝、白术、沙棘、龙眼肉、牡蛎、白芍、鱼腥草、天麻、菊花、桂圆、益智仁、甘草、杜仲、莲子、生地黄、玉竹、芦荟、蛤蚧、姜、木瓜、罗汉果、覆盆子、川芎、龟甲、黑芝麻、丁香、乌梢蛇、砂仁、菟丝子、远志、泽泻、川贝母、杏仁、桔梗、鸡内金、百合、麦芽、大黄、桑叶、荷叶、决明子、马鹿骨、蝮蛇、鳖甲、苦丁茶、人参果、人参叶、杜仲叶、芡实、淡竹叶、马鹿胎、野菊花、香附、牡丹皮、白扁豆、知母、柏子仁、薄荷、桃仁、乌梅、蒲公英、莱菔子、白芷、黄芥子、香薷、紫苏、车前草、酸枣、吴茱萸、淡豆豉、八角茴香、红参、佩兰、侧柏叶、地骨皮、马齿苋、积雪草、厚朴、牛蒡根、墨旱莲等,13,中药用量与保健功能的关系,原 料,名 称,不同功能中药用量,P,50,（,g,）,P,值,增强免疫力,缓解体力疲劳,抗氧化,辅助降血糖,改善睡眠,西洋参,1,1.2,0.001,人 参,1,1,1.02,0.001,枸杞子,1.6,1.47,0.68,0.001,黄 芪,2,1.86,1.88,0.001,山 药,1.2,1.2,1.13,0.001,茯 苓,1.35,0.86,1.33,0.001,14,原料名称,例数,中位数,g,）,极大值,(g),药典用量,(g),白果,3,0.39,1,4.5,9,杏仁（甜，苦）,11,1.6,10,4.5,9,栀子,32,1.8,5.4,6,9,决明子,118,1.99,10.5,9,15,五味子,92,1.23,10,1.5,6,芦荟,76,0.47,4,2,5,泽泻,55,1.8,7.2,9,15,生,何首乌,55,2,18,6,12,制何首乌,61,1.8,18,6,12,部分可能存在安全问题的中药使用情况,15,品种的遴选原则,品种确定,中药材安全性评价学说,不良反应 文献报道,现有研究基础,16,品种的确定,山楂,茜草,栀子,番泻叶,致癌,肝毒性,17,茜草,茜草科植物茜草（,Rubia ordifolia L.,）的干燥根及根茎。,性寒，味苦，归肝经。有凉血、止血、祛瘀、通经等功效。,临床上被广泛应用于：吐血、崩漏、外伤出血、经闭瘀阻、关节痹痛、跌仆损伤。,保健食品中：用作对化学肝损伤具有保健功能项,18,欧茜草,(R.tinctorumL.),为茜草,同属植物,欧茜草中含有,芦西定,（,lucidin,）,芦西定,（,lucidin,）是一种有较强,致基因突变,、,细胞转化,以及,DNA,结合作用,的化合物,美国,FDA,已明确将,欧茜草,列为,禁用,药物,19,我国茜草（，中国药典规定品种）在该方面研究很少，有报道未发现茜草中含有,lucidin,化合物。,Lucidin,及其苷结构式如下 ：,Lucidin-3-primeveroside,lucidin,20,茜草正品生药、市售药材以及提取物中有毒成分,Lucidin,及其苷的测定,选择药材：, 本所标本馆正品茜草,(,延安,),正品茜草,(,河南产,),北京市售茜草药材,21,检测结果,药材,称样量,（,mg,）,芦西定,（,%,）,芦西定苷,（,%,）,本所标本馆正品茜草,(,延安,),526.8,-,0.0488,正品茜草,(,河南产,),554.5,-,0.0111,北京市售茜草药材,533.3,0.0087,0.0159,提取物（河南）,212.5,-,0.1203,以上三种药材及提取物中均能够检测到,lucidin,苷，但只有北京市售茜草（通货）及其提取物中能够检测到,lucidin,22,茜草提取物中（,lucidin,）芦西定及其苷的药代动力学初步探讨,茜草提取物小鼠口服灌胃给药（,16g,提取物,/kg,体重）。分别于给药后,0,、,5,、,15,、,30,、,45,、,60,、,120min,等,7,个时间点采用股动脉取血（每个时间点设置小鼠,10,只），并分离得到血浆样品,23,不同时间点所用动物数及得到的血浆量,组别,动物数,(,只,),血浆量,(ml),空白,(,给药,0min),8,2.0,给药,5min,10,2.2,给药,15min,10,2.3,给药,30min,10,2.3,给药,45min,10,3.0,给药,60min,10,3.0,给药,120min,10,3.2,24,动物血浆样品测定结果,给药时间,min,芦西丁,lucidin(ug/ml),Lucidin,苷,(ug/ml),0,0,-,5,0.5712,-,15,0.666,-,30,0.6214,-,45,0.4076,-,60,0.156,-,120,0.0593,-,25,茜草提取物在小鼠体内药时曲线,26,药代动力学试验结果,虽然在国家药典规定品种茜草及其乙醇提取物中不含具有遗传毒性的成分,lucidin,，但可能含有,lucidin,苷。然而，在茜草提取物小鼠口服灌胃给药下，,5,分钟后，,小鼠血浆中发现与保留时间一致的色谱峰，并在,30,分钟左右峰值达到最高，,120,分钟后降到最低点。分析其原因，茜草中的,lucidin,苷可能在体内分解成,lucidin,参与代谢,27,茜草提取物对动物,90,天喂养试验,用量：,药典的临床用量为,6-9g,，近年来保健食品用量均低于,6g,，故此批试验大鼠用量按临床日用量为准计算倍数，成人平均体重,60kg,计算，人日用剂量为生药,/kg,。,给药剂量：,试验取其,40.0g,生药,/kg,为临床用量的,400,倍（高剂量组），倍比稀释为和生药,/kg/d,（中、低剂量组），另设正常对照组，给予等容积的蒸馏水，每组,20,只大鼠，雌雄各半,28,试验结果显示：,1.,给药高、中、低三个剂量组大鼠血清尿素氮、低剂量组血清肌酐、高剂量组血清总胆固醇明显高于对照组，,2.,病理检查结果显示，给药高剂量组少部分肾小 球有不同程度增大，基底膜未见增厚，系膜细胞未见增多，部分曲管有网眼样变，集合管未见明显蛋白，有少量炎性反应性增生,结论,茜草提取物对大鼠肾脏功能有一定影响，对血液系统虽未见明显影响，但其具有溶血现象；具体原因还需进一步探讨,29,栀子,为茜草科植物栀子,Gardenia,jasminoides Ellis,的干燥成熟果实,9,11,月果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或置沸水中略烫，取出，干燥。,保健功能：保肝、免疫调节、调节血脂、改善睡眠、缓解体力疲劳。,提取工艺：混合水提，或醇提加水提为主,。,30,栀子提取物及京尼平苷急性肝肾毒性,方法,：栀子水提物、醇提物（相当于生药量,9g/kg,）、京尼平苷灌胃给药,3,天后，观察大鼠外观、行为及体重变化；称量肝脏重量并计算肝指数；测定大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（,ALT,）、天冬氨酸氨基转移酶（,AST,）活性及总胆红素（,TBIL,）含量；对肝脏、肾脏组织进行光镜的病理学观察。,31,图,1,正常对照组肝脏病理切片,400,倍,图,2,水提物大剂量肝脏病理切片,400,图,3,醇提物大剂量组肝脏病理切片,400,图,4,京尼平苷大剂量组肝脏病理切片,400,32,结果：,的水提物（临床用量,9g/,人的,60,倍）、的醇提物（临床用量,9g/,人的,60,倍）、的京尼平苷均能导致肝脏重量增加，,肝指数增大,，与空白比较,P,；,ALT,，,AST,活性升高，,TBIL,含量增加，,与空白比较,P,。,结 论：,栀子水提物、醇提物（相当于临床用量,9g/,人的,60,倍），京尼平苷均具有显著的肝、肾毒性；,33,栀子水提取物,30,天喂养实验,剂量设置：水提物给药剂量相当于,生药,6g/kg,（相当于临床用量,9 g/,天,/,人的,40,倍）,生药,3g/kg,（相当于临床用量,9 g/,天,/,人的,20,倍）,生药（相当于临床用量,9 g/,天,/,人的,10,倍）,34,3g/kg,组 组,空白对照组,6g/kg,组,35,36,结论,栀子水提物主要影响雄性动物大鼠体重，并且剂量增大，体重减轻出现较早；血液生化检查、病理学检查和脏器指数分析表明，栀子水提物主要影响肝脏功能。,37,提 示,应调整、修改制定进入保健食品中药材详细规则,目前国家颁布的药食两用中药材名单应,进行调整及深入研究,38,Thanks,谢谢！,