医学免疫学第六版11 抗原提呈细胞与抗原加工及提呈

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,医学免疫学第六版11 抗原提呈细胞与抗原加工及提呈,能,组成性表达MHC-II类分子,和,T细胞活化的共刺激分子,，抗原递呈能力,强,，包括巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendritic cell,DC)和B细胞等。,专职性,APC,(professional APC,),非专职性,APC,(non-professional APC,),诱导性表达MHC-II类分子,，抗原递呈能力,弱,，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,根据APC细胞表面膜分子表达情况和功能的差异：,MHC I 类靶细胞一类特殊的非专职APC,主要专职性APC的分布及主要特性,实体器官及非淋巴组织上皮,+,FDC,滤泡树突状细胞,+,+,伯贝克颗粒（,Birbeck granule,），,朗格汉斯细胞,吞噬外来抗原时胞膜内陷形成，是一种消化细胞外物质的吞噬体或抗原贮存形式。,郎格汉斯细胞,超微结构模式图,左图示,郎格汉斯细胞,，右图示不同形状的,伯,贝克颗粒,的切面。,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,美,.Steinman1973,发现，形态呈树突样,；,最大特点是能够显著,刺激初始,T,细胞增殖,，而,M,、,B,只能激活已活化或记忆性,T,细胞,，因此,DC,是抗原提呈能力最强的,APC,细胞,是,机体适应性,T,细胞免疫应答的始动者,。,能敏感的识别入侵微生物，释放大量细胞因子,适应性免疫与固有免疫的“桥梁”细胞,来源骨髓,CD34+,细胞,一、树突状细胞,（,dendritic cells，DC,）,第一节 抗原提呈细胞的种类,DC,的表面标志,DC,的分类,DC,的生物学功能,主要内容,（一）DC的分类,淋巴系DC,：指浆细胞样DC。活化后快速释放,INFI,，参与抗病毒免疫。在某些情况下，参与自身免疫疾病发生。与T、NK细胞有共同的前体细胞。生长依赖IL-7，IL-13。,某些单个核细胞在,GM-CSF和IL-4,作用下可转变为DC。,根据来源分类,髓系DC,：“经典”DC。主要参与免疫应答的诱导和启动。生长依赖于,GM-CSF,。,根据组织分布分类,淋巴样组织中的DC,：,并指状DC,（位于T细胞区，由LC移行而来，发挥免疫激活作用）、边缘区DC、,滤泡样DC,（高表达FCR和C3bR）和胸腺DC,非淋巴样组织DC,：,朗格汉斯细胞 和,间质性DC,等,体液中DC,（循环的DC）：,输入淋巴液中的DC和血液DC,分类,分布：,广泛分布于全身各脏器（除脑以外）,Scanning electron micrograph of follicular dendritic cells showing long , beaded dendrites . The beads are coated with antigen-antibody complexes .,上皮组织中的LC（上）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（下）。,细胞因子,是调节,DC,成熟过程的重要因素：,GM-CSF,、,TNF-,促进,DC,分化；,IL-1,、,IL-6,和,IL-12,辅助,DC,成熟。,DC,的成熟也受其自身表达的黏附分子调控,根据分化成熟状态分类,（髓系）,参与,DC,分化与发育的因素,非成熟DC,成熟DC,骨髓DC前体,血流,非淋巴组织,分化,非成熟DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿,道管、气道以及实质脏器的间质,具有,很强,的,摄取、处理和加工,抗原的能力，但,提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结（迁移期）,摄取、处理和加工抗原,的能力变,弱,，但,提呈抗原能力,逐渐,增强,（成熟期）,髓系,DC,分化发育过程,DC1-IL-12,DC2-IL-4,DC3-IL-10,Dendritic Cell Maturation,非成熟DC,成熟DC,共刺激分子的表达,抗原递呈能力,炎症组织,外周淋巴组织,抗原摄取、加工和处理的能力,Fc受体的表达,甘露糖受体的表达,MHCII类分子的表达,迁移的倾向性,细胞膜表面数目,摄取、加工和处理抗原,半衰期,主要功能,提呈抗原,约10小时,大于100小时,+,+,+,+,+,-/+,-/+,-/+,-/+,-/+,10,6,7x10,6,非成熟DC与成熟DC的特点比较,特异性结合病原,微生物的受体,及,FcR,树突状伪足,组合性表面标志,能激活初始T,CD1a、CD11c、CD83,MHCII,协同刺激分子CD80、CD86,黏附分子,CD40、CD54,分泌细胞因子,（二）DC的表面标志,树突状细胞及其表达和分泌的各种免疫分子,LIR：白细胞Ig样受体；Fascin：骨架蛋白。,（三）DC的生物学功能,*,强的吞饮作用,*,受体介导的,内吞,(FcR/CR /,甘露糖受体）,*,吞噬作用,*,激活初始T细胞，,启动免疫应答,摄取、加工处理并提呈抗原,调节免疫应答,*,分泌细胞因子，调 节免疫应答的类型,*,分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞,*,非成熟DC诱导外周免疫耐受,免疫耐受的维持与诱导,*,胸腺DC诱导,中枢免疫耐受,阴性选择,免疫记忆的维持,*,IDC-T细胞记忆,*,FDC-B细胞记忆,病原体抗原体外致敏DC-过继回输,肿瘤抗原致敏DC-过继回输,预先去除移植物中的DC-降低移植排斥反应,（四）DC在临床的应用,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞,结缔组织：组织细胞,肺：肺泡巨噬细胞,肝：枯否细胞,脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞,浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞,神经组织：小胶质细胞,骨：破骨细胞,关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,二、单核-巨噬细胞,清道夫受体,粘附分子,（LFA-1,ICAM-1),共刺激分子（B7、CD40）,细胞因子受体,（CD25）,FcR,补体受体（CR1/3/4）,MHC-I/II,分子,甘露糖受体,Toll样受体,表面标志,分泌,细胞因子,酶,其它因子,杀伤,肿瘤细胞,抗原,呈递作用,适应性免疫应答,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,IL-8,GM-CSF,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,伤口修复,吞噬并杀伤,病原微生物,固有免疫应答,生物学功能,Antigen processing and presentation by macrophages,三、B细胞,B,细胞能持续表达,MHC-II,类分子，能有效提呈抗原给,CD4,+,TH,细胞，也表达,B7-1,分子，对活化的,TH,细胞有协调刺激作用。,B,细胞是,再次免疫应答,过程中的最重要的,APC,，,主要通过,BCR,途径和非特异性胞饮摄取抗原,(,低浓度可溶性抗原,),。,Antigen processing and presentation by,B lymphocytes,特性,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,抗原摄取方式,巨胞饮,吞噬,受体介导,吞噬，胞饮,受体介导,抗原特异受体介导；胞饮,MHC-II类分子表达,一般组织DC低表达;淋巴组织内DC高表达,细菌和细胞因子诱导表达,活化后增加表达,协同刺激分子,成熟的非吞噬性的淋巴组织内DC表达,可诱导,-, +,可诱导,-, +,提呈抗原的种类,肽,、,病毒抗原,、,变应原,细胞内和细胞外抗原,可溶性抗原,、毒素、病毒,分布,淋巴组织,、,结缔组织,、,上皮组织,淋巴组织,、,结缔组织,、,体腔,淋巴组织,、外周血,三种APC细胞特征比较,第二节 抗原的处理和提呈,抗原的处理,：,APC,将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽,-MHC,复合物的形式，表达于,APC,细胞的表面的过程。,抗原的提呈,：,APC,在与,T,细胞接触的过程中，,抗原肽,-MHC,复合物,被,T,细胞的,TCR,识别，从而将抗原信息传递给,T,细胞，诱导,T,细胞活化的过程。,内源性抗原,(,endogenous antigen,),：,细胞内合成,的抗原称为内源性抗,原，如病毒感染细胞合成的,病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的蛋白,等,来,源,外源性抗原,(,exogenous antigen,),：,来,源于细胞外,的抗原称为外源性,抗原：如吞噬细胞吞噬的,细菌、,细胞、蛋白质,等,根据参与的MHC分子不同，将抗原在细胞内加工处理分为：,一、抗原的加工处理,MHCI类途径,MHCII类途径,（一）MHC-I类分子途径,内源性抗原,蛋白酶体,（低分子量多肽，LMP）降解成多肽 在,抗原相关转运体,帮助下（TAP，对8-13分子肽具最高亲和力）在,内质网,（ER）与新组装MHCI类分子结合 细胞膜,TAP(transporter associated with antigen processing),Degradation in the proteasome,（蛋白酶体）,ENDOPLASMIC RETICULUM,CYTOSOL,Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class I,Newly synthesised,MHC class I molecules,Peptides need,access to the ER in,order to be loaded onto MHC class I molecules,ER membrane,Lumen of ER,Cytosol,抗原加工相关转运物,Transporters associated with,antigen processing (,TAP1 & 2,),Transporter has preference for 8 amino acid peptides,with hydrophobic C termini.,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,ER membrane,Lumen of ER,Cytosol,TAP-1,TAP-2,Peptide,ATP-binding cassette,(ABC) domain,Hydrophobic,transmembrane,domain,Peptide antigens,from proteasome,Endoplasmic reticulum,Calnexin,（,钙联接蛋白）,binds,to nascent,class I,a,chain,until,b,2-M binds,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,TAP-1,TAP-2,Peptide,2-M binds and stabilises floppy MHC,Tapasin,（甲巯蛋白）,Calreticulin,（钙网织蛋白）,TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHC,Cytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compact,Maturation and loading of MHC class I,外源性抗原 内吞 内体与,溶酶体,融合 被降解10-30分子肽；,内质网,新合成的MHCII类分子与恒定链（Ii）形成,九聚体,(Ii),3,，并在Ii帮助下 高尔基体转移到内质体腔，形成MIIC，Ii被降解成,CLIP,HLA-DM辅助在,溶酶体,及,内体,内形成抗原分子肽-MHCII复合物 细胞膜。,（二）MHC-II类分子途径,Y,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig,receptor mediated,uptake,Y,Uptake of exogenous antigens,Complement receptor,mediated phagocytosis,Y,Fc receptor mediated phagocytosis,opsonization,Proteases produce 24 amino acid long peptides from antigens,Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processing,Endosomes,Exogenous pathway,Increase,in acidity,Cell surface,Endosomes- lysosomes,Uptake,Protein antigens,In endosome,Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH,ENDOPLASMIC RETICULUM,Newly synthesised,MHC class II molecules,Invariant chain,II,类分子的组装和折叠；,II,类分子的肽结合槽,阻止,II,类分子与胞浆中内源性抗原结合,MHC-II,类分子转运至小室,Ii,（Ia相关恒定链 Iaassociated invariant chain li),的作用,Endosomes,Cell surface,Uptake,Class II associated invariant chain peptide (CLIP),(,abI,i)3 complexes,directed towards,endosomes by,invariant chain,Cathepsin L degrades Invariant chain,CLIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class II,containing vesicles,fuse with antigen,containing vesicles,Removal of CLIP,?,How can the peptide stably bind to a floppy binding site?,Competition between large number of peptides,MHCII,类腔室（MIIC）,li被降解成CLIP,HLA-DM catalyses the removal of CLIP,HLA-DM,HLA-DR,MIIC compartment,外源性抗原,加工处理,内源性抗原,加工处理,二、抗原的提呈,有交叉但非主要方式。,肽-MHCI类分子：CD8识别,肽-MHCII类分子：CD4识别,（一）抗原提呈的基本过程,（二）MHC分子对抗原的交叉提呈现象,（三）CD1分子递呈途径（脂类提呈）,MHCI类途径,MHCII类途径,抗原的主要来源,内源性抗原,外源性抗原,降解抗原的酶结构,蛋白酶体,内体、溶酶体,处理抗原的细胞,所有有核细胞,专职性抗原提呈细胞,抗原与MHC分子结合部位,内质网,溶酶体及内体,参与的MHC分子,MHCI,类分子,HCII,类分子,提呈对象,CD8,+,T细胞,（主要为Tc）,CD4,+,T细胞,（主要为Th）,MHCI类分子和MHCII类分子抗原提呈途径的比较,抗原肽-MHC I复合物,TCR,交叉提呈指DC可将某些外源性抗原肽循MHC-类分子途径提呈；而内源性抗原也能通过MHC-II类途径提呈。,CD1,分子递呈途径,1. CD1的特征,分五型：CD1A、B、C、D、E, 与,2m,组成二聚体；,与MHCI/II类分子有30%同源性，无多态性；,CD1表达于专职APC表面，还可存在于内体/溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。,2. 抗原递呈特征,主要递呈糖脂或,脂类,抗原，特别是分支杆菌的某些成分；,递呈给CD4,-,CD8,-,T、NKT细胞。,脂类抗原的CD1分子提呈途径,抗原递呈的三条途径,掌握专职性抗原提呈细胞的概念与种类；,掌握抗原的摄取和处理过程：,MHC-I,类分子、,MHC-II,类分子、内体、,Ii,链、,HLA-DM,、,TAP,的作用；,了解专职性抗原提呈细胞的主要特征性标志特点。,谢谢大家！,